許金秀 王光亞 付冬霞 蘇 娜 高 芳 王霖霞

河北省滄州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌二科，河北滄州 061001

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與妊娠期糖尿病患者胰島素抵抗的相關(guān)性

許金秀 王光亞 付冬霞 蘇 娜 高 芳 王霖霞

河北省滄州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌二科，河北滄州 061001

目的分析妊娠期糖尿?。℅DM）患者中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）與胰島素抵抗的關(guān)系。方法 2011年12月～2012年12月在河北省滄州市中心醫(yī)院產(chǎn)科門診對孕前無糖尿病和糖耐量異常的妊娠24～28周的孕婦142例進行篩查并分組：選擇診斷為GDM的72例孕婦作為GDM組，無糖尿病的正常孕婦70例作為NGT組，同期健康體檢的孕齡女性65例作為對照組。檢測各組全血細(xì)胞計數(shù)、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FIns）水平，計算NLR、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和分泌指數(shù)（HOMA-β）。分析比較不同變量與胰島素抵抗的相關(guān)性。結(jié)果GDM組HOMA-IR、FBG、FIns、NLR均顯著高于NGT組及對照組 （均P＜0.01），NGT組HOMA-IR、FIns及NLR高于對照組 （P＜0.05或P＜0.01）。GDM組HOMA-β低于NGT組和對照組 （P＜0.01），NGT組HOMA-β低于對照組（P＜0.01）。Pearson相關(guān)分析顯示，F(xiàn)BG、FIns、NLR及孕期體重增加值與HOMA-IR呈正相關(guān)（r=0.308、0.439、0.867、0.257，均P＜0.05）；多元線性逐步回歸分析顯示，F(xiàn)BG、FIns、NLR均是HOMA-IR的危險因素。結(jié)論GDM患者NLR水平顯著升高，提示炎癥可能通過多種機制加重胰島素抵抗。

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；妊娠期糖尿?。灰葝u素抵抗

胰島素抵抗是妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的重要特征，但其發(fā)生機制目前尚未完全明了。越來越多的證據(jù)顯示，炎癥在GDM的發(fā)生機制中起到了重要的作用，多項研究表明，白細(xì)胞介素-6、超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、血漿纖溶酶原激活物抑制物與GDM患者胰島素抵抗有關(guān)[1-2]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值 （neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）作為一種新的炎癥指標(biāo)，在冠心病、腫瘤、內(nèi)異癥[3-7]等疾病診療中的價值已引起關(guān)注，Yilmaz等[8]發(fā)現(xiàn)NLR與GDM顯著相關(guān)。但目前關(guān)于NLR與GDM胰島素抵抗之間關(guān)系的研究仍較少，本研究旨在探討NLR與GDM患者胰島素抵抗的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2011年12月～2012年12月在河北省滄州市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）進行產(chǎn)前檢查的孕婦142例，GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2011年12月開始實施的GDM新標(biāo)準(zhǔn)[9]，孕24～28周口服葡萄糖50 g，糖篩時糖負(fù)荷后1 h＜7.8 mmol/L為正常，納入糖耐量正常（NGT）孕婦組（NGT組）；若血糖≥7.8 mmol/L，需在1周內(nèi)完成75 g口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT），口服75 g葡萄糖，空腹及服糖后1、2、3 h的4次血漿葡萄糖分別有2次達到或超過5.6 mmol/L（100 mg/dL）、10.5 mmol/L（187 mg/dL）、9.2 mmol/L（164 mmol/L）、8.1 mmol/L（145 mg/dL）或2次空腹血糖血糖≥5.8 mmol/L（103 mg/dL）或任何時候血糖≥11.1 mmol/L（198 mg/dL）者，即診斷為 GDM，納入GDM組。另選同期我院行健康體檢的孕齡女性作為對照組。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾被診斷為糖尿??；②酮癥、糖尿病非酮癥性高滲性昏迷、急性心腦血管病等應(yīng)激狀態(tài)；③血液性疾?。òㄘ氀?；④存在其他可能影響白細(xì)胞計數(shù)的因素（皮質(zhì)類固醇、阿司匹林、吸煙、肝腎功能損傷、外傷、活動性感染、腹膜炎、胰腺炎、盆腔炎癥性疾病、腫瘤、發(fā)熱）；⑤存在慢性炎癥如炎癥性腸病等[6]。最終納入GDM組72例，NGT組70例，對照組65例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

于孕24～28周行OGTT時詳細(xì)詢問并記錄受試者年齡、孕齡、孕前體重等情況，并由專人測量身高及OGTT時的體重，計算OGTT時孕期體重增加值、孕前體重指數(shù)及OGTT時體重指數(shù)（孕期體重指數(shù)）。禁食禁飲12～14 h后，次日空腹取肘中靜脈血，檢測空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)Ins）等指標(biāo)。應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型評估法（homeos tasis model assessment，HOMA）評價胰島素抵抗性和β細(xì)胞功能。穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù) （HOMA-IR）= FBG×FIns/22.5；胰島素β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）= 20×FIns/FBG-3.5。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；Pearson相關(guān)分析和多元線性逐步回歸分析比較不同變量間的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料分析

NGT組及GDM組受試者的年齡、孕齡、孕前體重指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與對照組及NGT組比較，GDM組患者FBG、及NLR明顯增高，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01），GDM組孕期體重增加值及孕期體重指數(shù)亦高于NGT組 （P＜0.05），NGT組NLR亦高于對照組（P＜0.05），而NGT組FBG與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 胰島素抵抗和胰島素細(xì)胞分泌功能比較

GDM組HOMA-β低于NGT組和對照組（P＜0.01），NGT組HOMA-β低于對照組（P＜0.01）。與對照組比較，GDM組及NGT組FIns、HOMA-IR顯著升高 （均P ＜ 0.01），且GDM組FIns、HOMA-IR明顯高于NGT組（P＜0.01）。

表1 3組受試者一般資料及臨床指標(biāo)比較（）

表1 3組受試者一般資料及臨床指標(biāo)比較（）

注：與NGT組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；“-”表示無數(shù)據(jù)；GDM：妊娠期糖尿?。籒GT：糖耐量正常；NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；FBG：空腹血糖；FIns：空腹胰島素；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)；HOMA-β：胰島素β細(xì)胞功能指數(shù)

組別 例數(shù) 年齡（歲）孕齡（周）孕前體重指數(shù)（kg/m2）孕期體重增加值（kg）孕期體重指數(shù)（kg/m2） NLR FBG（mmol/L）FIns（mU/L）HOMA-IR HOMA-β GDM組NGT組對照組72 70 65 26.6±4.9 27.0±3.1 26.7±3.6 26.1±1.4 26.5±1.2 -24.1±1.1 23.9±1.6 23.5±1.2 8.5±0.9*7.1±1.1 -28.1±1.0*25.7±1.4 -3.03±0.85**▲▲2.26±0.68▲1.98±0.57 6.1±0.3**▲▲4.8±0.3 5.0±0.5 14.9±8.1**▲▲8.0±3.8▲▲4.3±1.9 3.3±1.5**▲▲1.5±0.7▲▲0.9±0.3 1.8±1.6**▲▲4.2±3.3▲▲7.6±4.9

2.3 NLR相關(guān)因素分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果提示，F(xiàn)BG、FIns、NLR及孕期體重增加值與HOMA-IR呈正相關(guān)（r=0.308、0.439、0.867、0.257，均P＜0.05），以年齡、孕前體重指數(shù)、孕期體重指數(shù)、孕期體重增加值、FBG、FIns為自變量，以HOMA-IR為因變量進行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示，NLR、FIns、FBG是GDM患者發(fā)生胰島素抵抗的危險因素。見表2。

3 討論

胰島素抵抗是胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，是2型糖尿病及多種代謝性疾病的病生理學(xué)基礎(chǔ)，可以引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)的代謝紊亂，是心腦血管疾病的獨立危險因素，嚴(yán)重危害著人類健康[10-12]。胰島素抵抗還是一種慢性低度炎癥，目前的研究顯示炎癥在IR中發(fā)揮著重要的作用，多種炎癥因子如超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、補體C3等在胰島素抵抗時都顯著升高[13-17]。NLR是指血常規(guī)檢查中中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計數(shù)的比值，是近年來新發(fā)現(xiàn)的炎癥指標(biāo)，它是兩種不同卻互補的免疫途徑的比值。中性粒細(xì)胞主要是非特異性炎性反應(yīng)，可以分泌多種炎癥介質(zhì)；淋巴細(xì)胞則代表了免疫系統(tǒng)調(diào)控途徑[18]。葉翎等[19]發(fā)現(xiàn)慢性低度炎癥可以加重糖尿病患者的胰島素抵抗的程度，促進相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。Shoelson等[20]研究也發(fā)現(xiàn)，慢性亞臨床炎癥可以加重2型糖尿病患者的胰島素抵抗。目前推測炎性反應(yīng)主要通過以下機制誘發(fā)胰島素抵抗的發(fā)生：炎癥細(xì)胞因子干擾胰島素信號傳導(dǎo)通路；炎癥細(xì)胞因子損害內(nèi)皮功能；致炎因子介導(dǎo)脂肪分解，直接促進肝臟合成脂肪酸等[21]。

表2 妊娠期糖尿病患者胰島素抵抗多元線性逐步回歸分析

本研究結(jié)果顯示，GDM患者NLR水平顯著高于糖耐量試驗正常及糖耐量異常的孕婦，表明炎癥在GDM的發(fā)病中具有重要作用，與以往研究結(jié)果一致[1]。與NGT組比較，GDM組中NLR水平明顯增高，提示隨著NLR水平的升高，GDM患者胰島素抵抗程度逐漸增加，提示NLR可以作為一種胰島素抵抗的預(yù)測指標(biāo)，可能參與GDM的發(fā)生、發(fā)展。

本研究尚存在一定的局限：本研究為橫斷面研究，不能推斷NLR與GDM患者發(fā)生胰島素抵抗之間的因果關(guān)系。研究中未進一步探討其他炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6，尚需其他研究比較NLR與其他炎癥標(biāo)志物在GDM患者IR的相關(guān)性。然而，鑒于本研究樣本量較小，且國內(nèi)外對NLR與2型糖尿病的相關(guān)性研究較少。因此，還有待于進一步研究，通過更大標(biāo)本的患者臨床資料進行更完善的討論，進一步明確NLR在GDM患者發(fā)生胰島素抵抗中的指導(dǎo)作用。

綜上所述，本研究結(jié)果進一步提示了炎癥在GDM患者發(fā)生胰島素抵抗中的重要作用，炎性反應(yīng)加重了胰島素抵抗，參與了GDM的發(fā)生、發(fā)展。NLR的檢測簡單、快捷、可重復(fù)性好，具有良好的應(yīng)用前景。對NLR值的重視有助于臨床醫(yī)師對病變的早期發(fā)現(xiàn)，并能及早進行篩查。

[1]Festa A，D'Agostino R，Howard G，et al.Chronic subclinic inflammation as part of the insulin resistance syndrome[J]. Circulation，2000，102（1）：42-47.

[2]Figaro MK，Kritchevsky SB，Resnick HE，et al.Diabetes，inflammation，and functional decline in older adults：finding from the Health，Aging and Body Composition（ABC）study[J].Diabetes Care，2006，29（9）：2039-2045.

[3]Verdoia M，Barbieri L，Giovine GD，et al.Neutrophil to lymphocyte ratio predicts SYNTAX score in patients with non-ST segment elevation myocardial infarction[J].Int Heart J，2015，56（1）：18-21.

[4]Tamhane UU，Aneja S，Montgomery D，et al.Association betweenadmissionneutrophiltolymphocyteratio andoutcomes in patients with acute coronary syndrome[J].Am J Cardiol，2008，102（6）：653-657.

[5]Chua W，Charles KA，Baracos VE，et al.Neutrophil/lymphocyte ratio predicts chemotherapy outcomes in patients with advanced colorectal cancer[J].Br J Cancer，2011，104（8）：1288-1295.

[6]張利芹，曹麗萍.血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值檢測在子宮內(nèi)膜異位癥子宮腺肌病和子宮肌瘤的臨床意義[J].河北醫(yī)學(xué)，2014，11（20）：1764-1767.

[7]Cho S，Cho H，Nam A，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio as an adjunct to CA125 for the diagnosis of endometriosis[J].Fertil Steril，2008，90（6）：2073-2079.

[8]Yilmaz H，Celik HT，Namuslu M，et al.Benefits of the neutrophil-to-lymphocyte ratio for the prediction of gestational diabetes mellitus in pregnant women[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2014，122（1）：39-43.

[9]張宣東，張華，蔣麗.血糖控制對妊娠期糖尿病患者妊娠結(jié)局的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2015，12（12）：88-92.

[10]王倩倩，彭暉，王成，等.非糖尿病腎臟病患者胰島素抵抗和頸動脈內(nèi)膜增厚的關(guān)系[J].中華腎臟病雜志，2014，11（30）：825-832.

[11]丁亞楠，韓文杰，劉恒亮.胰島素抵抗增加高血壓前期的危險分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2015，18（7）：40-41.

[12]駱煜，高鑫.胰島素抵抗與微循環(huán)系統(tǒng)關(guān)系的研究進展[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2015，1（22）：108-110.

[13]陳春蓮，易玉芳，王志成.2型糖尿病患者血清chemerin和C反應(yīng)蛋白水平及胰島素抵抗與大血管病變的相關(guān)性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16（7）：2438-2440.[14]王慧琴，丁慧青.超敏C反應(yīng)蛋白和可溶性細(xì)胞間黏附分子-1與慢性妊娠糖尿病患者胰島素抵抗的關(guān)系[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2014，2（22）：230-231.

[15]金世祿，屈冬冬.非酒精性脂肪肝患者血清TNF-α、IL-6水平變化及其與胰島素抵抗的相關(guān)性[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2015，5（19）：48-50.

[16]閆立青.妊娠期糖尿病患者CRP、IL-6、TNF-α、脂聯(lián)素與胰島素抵抗的相關(guān)性研究[J].中國實用醫(yī)刊，2013，3（40）：27-28.

[17]Barbu A，Hamad OA，Lind L，et al.The role of complement factor C3 in lipid metabolism[J].Mol Immunol，2015，67（1）：101-107.

[18]張曉會，趙偉，鄭曉，等.中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與2型糖尿病微血管病變的相關(guān)性研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30（9）：752-754.

[19]葉翎，孫國燕，孫玉瑤，等.慢性低度炎癥與糖尿病關(guān)系的研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，21（20）：16-18.

[20]Shoelson SE，Lee J，Goldfine AB.Inflamation and insulin resistance[J].J Clin Invest，2006，116（4）：1793-1801.

[21]李影，閆鵬，董平栓.胰島素抵抗的分子學(xué)機制[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（17）：3122-3124.

Association of neutrophil-to-lymphocyte ratio with insulin resistance in gestational diabetes mellitus

XU Jinχiu WANG Guangya FU Dongχia SU Na GAO Fang WANG Linχia
The Second Department of Endocrinology,Central Hospital of Cangzhou City,Hebei Province,Cangzhou 061001, China

Objective To investigate the relationship between neutrophil-to-lymphocyte ratio(NLR)and insulin resistance in gestational diabetes mellitus(GDM).Methods 142 pregnant women without diabetes pre-pregnant and abnormal glucose tolerance(based on 75 g oral glucose tolerance at weeks 24-28)admitted to Obstetrics Clinic of Central Hospital of Cangzhou City from December 2011 to December 2012 were collected.Among those women,72 cases were GDM patients(GDM group),70 cases were normal glucose tolerance(NGT group),65 healthy women of child-bearing age(control group)were included in this study.The complete blood count,FBG,FIns were recorded in each groups;the NLR, HOMA-IR,HOMA-β were calculated;and the correlation between chemical parameters and insulin resistance was analyzed.Results Compared with NGT group and control group,the mean levels of HOMA-IR,FBG,FIns,NLR in GDM group were significantly increased(all P＜0.01),the levels of HOMA-IR,FIns and NLR in NGT group were higher than those of the control group (P＜0.05 or P＜0.01).HOMA-β of GDM group was lower than those of the NGT group and control group(P＜0.01),HOMA-β of the NGT group was lower than that of the control group(P＜0.01).Pearson correlation analysis showed that,FBG,FIns,NLR and gestational weight growing had positive correlation with HOMAIR (r=0.308,0.439,0.867,0.257,all P＜0.05).Logistic regression analysis showed that,elevated FBG,FIns and NLR were the independent variable for predicting HOMA-IR.Conclusion NLR is elevated in women with GDM,which inflammation may aggravate the insulin resistance of GDM through various mechanisms.

Neutrophil-to-lymphocyte ratio;Gestational diabetes mellitus;Insulin resistance

R587.2

A

1673-7210（2015）11（c）-0095-04

2015-05-27本文編輯：任 念）