劉光照，張婕，殷潤(rùn)婷

（南通大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南通 226000）

抗腫瘤多肽的研究新進(jìn)展

劉光照，張婕，殷潤(rùn)婷*

（南通大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南通 226000）

抗腫瘤多肽具有分子質(zhì)量小、特異性高、免疫原性低、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，且易于合成和改造，其在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用研究近年來(lái)受到廣泛關(guān)注。目前，已有多種抗腫瘤多肽及其衍生物上市或進(jìn)入臨床研究，對(duì)于腫瘤的臨床治療具有重要價(jià)值。綜述抗腫瘤多肽在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移以及用作疫苗和藥物載體等方面的研究新進(jìn)展。

抗腫瘤多肽；細(xì)胞凋亡；血管生成；疫苗；藥物載體

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，具有6種生物學(xué)特性，即持續(xù)的增殖信號(hào)、抗生長(zhǎng)抑制、抗細(xì)胞凋亡、抗細(xì)胞衰老、誘導(dǎo)血管生成及侵襲和轉(zhuǎn)移活性［1］。腫瘤的這6大特征在其多步驟發(fā)展過(guò)程中是必需的，反映出腫瘤疾病的復(fù)雜性，對(duì)其的深入研究將有利于我們有針對(duì)性地開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物。目前臨床上應(yīng)用的抗腫瘤藥物主要是細(xì)胞毒類化療藥物，但該類藥物選擇性低、毒副作用大，且腫瘤細(xì)胞在治療過(guò)程中容易對(duì)其產(chǎn)生耐藥性。而抗體等蛋白類藥物雖然特異性高、毒副作用小，但是由于其分子質(zhì)量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、容易引起免疫反應(yīng)，且其制備工藝復(fù)雜以至于價(jià)格高昂，難以為普通腫瘤患者所承受。鑒于此，研發(fā)靶向明確、副作用小的抗腫瘤藥物迫在眉睫。多肽類藥物即具有低毒性、靶向特異性明確和分子質(zhì)量小的優(yōu)點(diǎn)，已成為近年來(lái)抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)［2］。抗腫瘤多肽藥物的研發(fā)主要選擇低于50個(gè)氨基酸的活性多肽分子，合成工藝簡(jiǎn)單。此外，基于多肽的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，多肽疫苗和載體在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用研究近年來(lái)也備受關(guān)注。

1 多肽藥物

1.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

腫瘤細(xì)胞凋亡是多基因調(diào)控的過(guò)程，具有多種機(jī)制［3-4］。與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞中凋亡信號(hào)出現(xiàn)異常，致使其能夠逃避凋亡。抗腫瘤多肽則可通過(guò)阻滯細(xì)胞周期來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，且具有副作用小等優(yōu)點(diǎn)，因此其在腫瘤治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

Li等［5］在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，玉米肽（CPs）具有抗腫瘤作用：在體外，CPs通過(guò)阻滯細(xì)胞周期S期，誘導(dǎo)肝癌HepG2細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制是，促使 Bax/ Bcl-2比值增加，激活cleaved-caspase-3和p53，從而引起HepG2細(xì)胞凋亡；在體內(nèi)，CPs可以增加白介素-2（IL-2）、干擾素α（IFN-α）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)。提示，CPs 是HepG2細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，可有效抑制肝癌細(xì)胞，有望成為一種安全有效的抗腫瘤藥物。李瀟瀟等［6］研究發(fā)現(xiàn)縊蟶多肽可誘導(dǎo)前列腺癌DU-145和PC-3細(xì)胞的早期凋亡，但對(duì)引起前列腺癌細(xì)胞凋亡的具體機(jī)制尚未明確。Zhang等［7］報(bào)道稱，來(lái)源于家蠅蛹的一種抗腫瘤多肽（MATP）可通過(guò)促進(jìn)caspase-3表達(dá)上調(diào)以及JNK和Akt介導(dǎo)的NF-κ B途徑，誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡。Gu等［8］的研究報(bào)道顯示，一種抗腫瘤鎮(zhèn)痛肽（rAGAP）可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)也抑制人結(jié)腸癌SW480細(xì)胞的增殖。其作用機(jī)制是，通過(guò)上調(diào)p27在SW480細(xì)胞中的表達(dá)，并引起細(xì)胞周期在G1期阻滯，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；此外，rAGAP 能顯著促進(jìn)Bax和PTEN蛋白的表達(dá)上調(diào)，抑制Bcl-2蛋白活化。表明，rAGAP有望成為一種新的抗腫瘤藥物。另有研究者經(jīng)過(guò)Western blot和流式細(xì)胞儀實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CIGB-552肽對(duì)結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌H460細(xì)胞均有促凋亡作用。CIGB-552肽對(duì)HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞的作用機(jī)制雖然尚不清楚，但已顯現(xiàn)出對(duì)HT-29細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用［9-10］。

抗菌肽是廣泛存在于生物體內(nèi)的具有抗菌活性的小分子多肽，具有廣譜抗菌作用。而且，一些抗菌肽對(duì)腫瘤細(xì)胞具有特異性抑制作用，但對(duì)正常細(xì)胞無(wú)抑制作用。目前的研究認(rèn)為，抗菌肽通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜的完整性，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮其抑癌作用。Hsu等［11］報(bào)道稱，從紅海鯉魚(yú)中發(fā)現(xiàn)了一種抗菌肽chrysophsin-1，其對(duì)人纖維肉瘤HT-1080細(xì)胞、組織細(xì)胞淋巴瘤U937細(xì)胞和上皮癌HeLa細(xì)胞均具有抑制作用，其中HeLa細(xì)胞經(jīng)chrysophsin-1處理8 h后，其細(xì)胞膜完整性遭破壞，從而導(dǎo)致其凋亡。據(jù)此推測(cè)，chrysophsin-1對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用機(jī)制是破壞細(xì)胞膜的完整性，它代表了一類極具前景的全新特異性抗腫瘤藥物。此外，Chang等［12］研究發(fā)現(xiàn)，羅非魚(yú)抗菌肽TH1-5具有抑制腫瘤細(xì)胞作用。Ru等［13］則在研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞穿透肽對(duì)腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，從而能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，其中一種穿透肽類融合蛋白 （Arg）（9）-LDP-AE有望成為治療實(shí)體腫瘤的候選藥物，尤其用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤。這為抗腫瘤多肽的研發(fā)指明了一個(gè)方向。

1.2 抑制腫瘤新生血管生成

惡性腫瘤易轉(zhuǎn)移、難治愈，而其生長(zhǎng)、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均離不開(kāi)血管生成所給予的營(yíng)養(yǎng)支持，且新生血管同時(shí)提供腫瘤細(xì)胞離開(kāi)原位和發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的脈管途徑。所以，抑制腫瘤血管生長(zhǎng)，成為控制腫瘤發(fā)展的一個(gè)重要途徑，而對(duì)腫瘤新生血管生成具有抑制作用的多肽藥物，也成為一類有前景的腫瘤治療藥物。目前在研的多肽藥物超過(guò)300個(gè)，其中已有20多個(gè)獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)［14］。

目前發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性血管抑制多肽主要來(lái)源于細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、生長(zhǎng)因子及其受體蛋白、凝血級(jí)聯(lián)蛋白（coagulation cascade proteins）、趨化因子、包含Ⅰ型血小板反應(yīng)素結(jié)構(gòu)域的蛋白、絲氨酸蛋白酶抑制劑以及其他種類蛋白等。研究人員通過(guò)對(duì)這些蛋白的片段進(jìn)行分析及計(jì)算機(jī)結(jié)構(gòu)模擬，開(kāi)發(fā)出具有血管抑制活性的多肽分子。

Bae等［15］報(bào)道了一種凋亡誘導(dǎo)肽LHT7-ApoPep-1，在內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，其表現(xiàn)出抑制腫瘤血管生長(zhǎng)的活性，并具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，但其對(duì)正常細(xì)胞的毒性較??；在小鼠異種移植乳腺癌模型實(shí)驗(yàn)中，LHT7-ApoPep-1顯示出抑制血管生成作用，同時(shí)可抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

內(nèi)皮抑素（ endostatin）是由184個(gè)氨基酸組成的多肽，為一種內(nèi)源性血管生成抑制劑，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都有抑制作用。鑒于內(nèi)皮抑素的成功開(kāi)發(fā)，并在中國(guó)順利獲得上市，研究人員基于內(nèi)皮抑素序列設(shè)計(jì)出相關(guān)系列多肽，再經(jīng)比較其不同片段的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個(gè)包含內(nèi)皮抑制素部分序列的27肽與內(nèi)皮抑素的功能相近，該多肽有望應(yīng)用于腫瘤的治療［16］。此外，Wickstrom等［17］合成了含11～13個(gè)氨基酸的內(nèi)皮抑素衍生多肽，并發(fā)現(xiàn)其中IVRRADRAAVP多肽在體外具有顯著的抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成的活性。 Xu等［18］在此基礎(chǔ)上對(duì)這個(gè)多肽片段作進(jìn)一步改造，增添了靶向整合素的配體RGD，提高了片段的體內(nèi)抗腫瘤活性。

1.3 抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤生長(zhǎng)較快，并可發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，其轉(zhuǎn)移途徑主要有淋巴道轉(zhuǎn)移、血道轉(zhuǎn)移及種植性轉(zhuǎn)移。抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，是腫瘤治療學(xué)研究的重點(diǎn)。

目前，已發(fā)現(xiàn)一些多肽分子具有高度的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的活性，并引起廣泛關(guān)注。Dai等［19］報(bào)道稱，酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合肽（ aFGF-binding peptide） AP8經(jīng)與增殖關(guān)聯(lián)蛋白2G4（PA2G4）結(jié)合，可使細(xì)胞生長(zhǎng)周期停滯在G0/G1期，從而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，并認(rèn)為AP8肽的作用相當(dāng)于aFGF拮抗劑，有望成為乳腺癌治療藥物。 Massaoka等［20］和Wang［21］則分別研究發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤肽WT1-pTj可抑制黑色素瘤細(xì)胞的體外增殖和基于p53N15的融合多肽具有抑制肺癌H1299細(xì)胞的作用。另有研究顯示，兩親性肽A9k具有抗腫瘤活性，其抑制HeLa細(xì)胞生長(zhǎng)的途徑有兩種，即破壞腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜和線粒體依賴性地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這兩種途徑涉及細(xì)胞骨架的變化和bcl-2/c-myc基因表達(dá)下調(diào)；A9k對(duì)哺乳動(dòng)物正常宿主細(xì)胞沒(méi)有親和力，但對(duì)腫瘤細(xì)胞卻有很強(qiáng)的親和力，這種對(duì)腫瘤細(xì)胞的高度選擇性以及在血清中的穩(wěn)定性，對(duì)于其在未來(lái)開(kāi)發(fā)為抗腫瘤肽，至關(guān)重要［22］。Zhao等［23］在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，一種鎮(zhèn)痛抗腫瘤活性多肽rAGAP 可以抑制人腦惡性膠質(zhì)瘤SHG-44細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，其作用機(jī)制是，阻滯G1期細(xì)胞周期，阻斷AKT、ERK、p38、c-JunMAPK、NF-κ B和Bcl-2等信號(hào)通路。因此，作為一種活性多肽的蝎毒素，rAGAP有望成為一個(gè)新的治療腦惡性膠質(zhì)瘤的藥物。

Sugahara等［24-25］研究證實(shí)，iRGD作為一種特異性腫瘤穿透肽，與抗癌藥物同時(shí)使用，能夠增強(qiáng)抗癌藥物療效，并減少藥物不良反應(yīng)。Lao等［26］報(bào)道稱，將 iRGD與胸腺五肽（TP5）的C末端結(jié)合所產(chǎn)生的TP5eiRGD在體內(nèi)外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究中，表現(xiàn)出更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性。Ryu等［27］則研究發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤活性肽P21-ELP與吉西他濱（gemcitabine）聯(lián)用，在動(dòng)物模型中可增強(qiáng)抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，在體外可提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。提示，P21-ELP肽與吉西他濱聯(lián)用，可以提高胰腺癌治療的療效。

2 多肽疫苗

近年來(lái)，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，腫瘤多肽疫苗的制備技術(shù)日臻完善。腫瘤多肽疫苗因毒副作用小、靶向性明確等優(yōu)點(diǎn)，已成為腫瘤新療法，在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景廣闊。

Guo等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠肉瘤模型中，熱休克蛋白多肽疫苗與環(huán)磷酰胺和IL-12聯(lián)用，可產(chǎn)生較強(qiáng)的抗癌活性。Thoman等［29］針對(duì)ErbB2表達(dá)陽(yáng)性的小鼠腫瘤模型，構(gòu)建了一系列脂質(zhì)ErbB2 / HER2表位肽疫苗，并對(duì)其抗腫瘤活性進(jìn)行考察研究，為腫瘤疫苗的研發(fā)開(kāi)辟了一個(gè)新方向。Granadillo等［30］將一種細(xì)胞穿透/免疫刺激肽與人類乳頭狀瘤病毒（HPV）16型E7抗原結(jié)合，構(gòu)建了一種新型融合蛋白疫苗，并在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其能產(chǎn)生強(qiáng)效免疫和抗腫瘤反應(yīng)，由此認(rèn)為這種融合蛋白疫苗具有安全性好、臨床開(kāi)發(fā)成本低、使用方便等優(yōu)勢(shì)。Mansourian等［31］則將P5 HER-2/neu衍生肽包封于融合DOTAP陽(yáng)離子脂質(zhì)體中，構(gòu)建抗腫瘤疫苗，并在小鼠模型中將其與CpGODN聯(lián)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可有效誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。Suzuki等［32］將復(fù)合新型腫瘤-睪丸抗原與抗血管生成肽偶聯(lián)，獲得4種治療性多肽疫苗，并用于治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，受試病人的生存期超過(guò)398 d，1年及2年的生存率分別達(dá)到58.3%及32.8%；且發(fā)現(xiàn)，其安全性好，能夠有效刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

3 多肽載體

多肽用作抗腫瘤藥物的納米載體，在實(shí)現(xiàn)靶向性給藥、藥物緩釋、降低給藥劑量、減少藥物不良反應(yīng)等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)［33-34］。

Liu等［35］將原位自組裝多肽水凝膠用作紫杉醇載體，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其具有控釋作用，且對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高度靶向性。有研究者證實(shí)，使用多肽納米纖維，包載疏水性抗癌藥物喜樹(shù)堿成膠囊，可保持其生物活性內(nèi)酯形式；并提出，其他藥物或許也可采用這種載體進(jìn)行包封而成膠囊，且可提高包封效率［36-37］。這些具有生物降解活性的多肽納米載體，一旦進(jìn)入腫瘤細(xì)胞間質(zhì)，會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞吸收所包載的藥物。而且，將化療藥物封裝在多肽納米載體中，能提高藥物的使用安全性，如使用選擇性腫瘤引導(dǎo)肽，可提高所載藥物的靶向性，降低藥物的全身毒性［38］。此外，有研究者制備了一種兩親性肽VVVVVVKKGRGDS，其有效地利用腫瘤靶向序列RGD，能靶向性地介導(dǎo)阿霉素進(jìn)入HeLa細(xì)胞。提示，具有自組裝行為的兩親性肽，可作為一種有效的抗腫瘤藥物智能載體，用于癌癥治療［39］。

4 結(jié)語(yǔ)

在腫瘤治療研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤多肽具有毒性低、靶向特異性明確、分子質(zhì)量小和生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。隨著生物技術(shù)的進(jìn)步以及藥物研發(fā)工作者的努力，相信會(huì)有更多的抗腫瘤多肽應(yīng)用到腫瘤治療中，為腫瘤患者的治療帶來(lái)新的希望，未來(lái)抗腫瘤多肽的發(fā)展前景會(huì)更廣闊。

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［專家介紹］ 殷潤(rùn)婷：副教授，國(guó)家青年科學(xué)基金和江蘇省青年科學(xué)基金獲得者。2005年9月被中國(guó)藥科大學(xué)免試推薦為碩博連讀分子藥理學(xué)專業(yè)研究生，2010年6月畢業(yè)于中國(guó)藥科大學(xué)腫瘤分子藥理學(xué)專業(yè)，獲理學(xué)博士學(xué)位；2010年7月至2012年3月于東南大學(xué)從事博士后研究工作?，F(xiàn)工作于南通大學(xué)藥學(xué)院，為中國(guó)藥理學(xué)會(huì)會(huì)員、江蘇省藥理學(xué)會(huì)會(huì)員。主要從事腫瘤分子藥理學(xué)研究，近五年主持國(guó)家和省部級(jí)研究課題2項(xiàng)，省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放基金1項(xiàng)，主要參加國(guó)家及省市廳級(jí)研究課題11項(xiàng)。以第一作者發(fā)表SCI論文6篇。

LIU Guangzhao， ZHANG Jie， YIN Runting
（School of Pharmacy， Nantong University， Nantong 226000， China）

In recent years， the researches on application of antitumor peptides， which have small molecular weight， high specificity， low immunogenicity， high bioavailability and are easy to be synthesized and modifed， in the feld of cancer treatment have received extensive attention. At present， a number of antitumor peptides and their derivatives have been launched or entered into clinical research， which are important for clinical treatment of tumor. The recent advances in research of antitumor peptides for inducing tumor cell apoptosis， inhibiting tumor angiogenesis， inhibiting tumor cell growth and metastasis and as vaccines and drug carriers were reviewed.

antitumor peptide； cell apoptosis； angiogenesis； vaccine； drug carrier

Recent Progress in Research on Antitumor Peptides

Q516； R979.1

A

1001-5094（2015）09-0671-05

接受日期：2015-06-26

項(xiàng)目資助：國(guó)家自然科學(xué)基金（8140101073）；江蘇省自然科學(xué)基金（BK20130395）

*通訊作者：殷潤(rùn)婷，副教授；

研究方向：腫瘤藥理；

E-mail：yinrunting@126.com