劉光明 綜述 馬洪順 審校

·綜述·

DEK蛋白和腫瘤關系的研究進展

劉光明 綜述 馬洪順 審校

DEK是多細胞生物細胞內(nèi)含量豐富的可磷酸化的核蛋白，序列高度保守且無其他亞型。DEK主要在增殖活躍的細胞和癌細胞中高表達。最早在急性髓性白血病的一個亞型中以DEK-CAN融合蛋白的形式被發(fā)現(xiàn)，近年報道表明DEK在人類腫瘤中具有重要作用。多種惡性腫瘤如肝細胞癌、膠質(zhì)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、膀胱癌、惡性黑色素瘤和宮頸癌中均有過表達。DEK是一種促進腫瘤細胞生長、浸潤的染色質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白。本綜述結合最新進展對DEK和腫瘤的關系作了全面的綜述。

DEK 腫瘤 分子診斷 靶向治療

DEK是多細胞生物細胞內(nèi)含量豐富的可磷酸化的核蛋白，是跨物種的染色質(zhì)結構組成的特殊保守序列，也是其蛋白家族的唯一成員。DEK主要在增殖活躍細胞和癌細胞中高表達，每個細胞核內(nèi)可達到4～6百萬個拷貝，平均每4～10個核小體即有1個DEK分子分布［1］。1992年DEK蛋白在急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）一個亞型中以DEKCAN/NUP214融合蛋白的形式首次被發(fā)現(xiàn)，隨后發(fā)現(xiàn)DEK在人類腫瘤、自身免疫性疾病和病毒感染中具有重要作用。多種惡性腫瘤如肝細胞癌、膀胱癌、惡性黑色素瘤和宮頸癌中DEK mRNA和蛋白均有過表達。本文就DEK和腫瘤的關系進行綜述。

1 DEK蛋白的結構和定位

人類DEK基因定位于染色體6p22.3，蛋白由375個氨基酸組成，分子量為42 kD。DEK含有2個結構和功能不同的結構域［2］。1個位于分子的中央部位，含有DNA結合保守序列SAF盒（scaffold attachment factor box，SAF-box），跨越87～187位氨基酸，由2個SAP反折組成，每一個SAP都可以獨立作用于dsDNA。第二個結構域由270～350個殘基組成，位于DEK蛋白羥基末端，和多聚體的形成有關。也是轉錄后磷酸化修飾位點。DEK這2個DNA的結合域具有不同的結合特性，對CK2磷酸化反應的能力也不相同［3］。

DEK位于染色質(zhì)中，主要存在于常染色質(zhì)區(qū)。電子顯微鏡檢查顯示體外DEK并不是沿著DNA鏈均勻分布的，而是成簇分布，其大小依賴于DEK的濃度并且常沿著DNA折疊處和環(huán)狀結構處分布。DNA這種拓撲形狀的改變可能和DEK誘導超螺旋結構的功能有關［4］。

2 DEK在正常機體中的作用及其機制

2.1作為核結構蛋白發(fā)揮作用

目前認為DEK是染色質(zhì)的結構蛋白。因為DEK

能夠影響其結合的DNA的結構并且影響其基因的活性［5］。DEK作為結構蛋白的主要功能包括：1）結合DNA并調(diào)節(jié)轉錄（正向和負向調(diào)節(jié)）；2）改變DNA的拓撲構型影響DNA的復制，染色質(zhì)重塑；3）RNA的剪接。其他功能還包括組蛋白乙酰化作用、核小體的裝配、細胞間信號傳導、DNA損傷后修復等［6］。

2.2維持基因組的穩(wěn)定

在內(nèi)源性和外源性DNA損傷危害的情況下維持基因組的穩(wěn)定是細胞時常面臨的挑戰(zhàn)。細胞具有一套完整的應答機制稱為DNA損傷應答（DDR），包括檢測DNA損傷部位、標記損傷位置和準備修復。DEK調(diào)節(jié)DNA損傷應答通路，不是直接定位于DNA損傷位點，而是通過和染色質(zhì)相互作用來實現(xiàn)。很多情況下，DNA的修復需要染色質(zhì)在修復前先行解離，修復后再恢復空間構型［4］。作為組蛋白的伴侶分子，DEK通過結構DNA與組蛋白結合發(fā)揮作用。研究表明，DEK可以通過促進復制叉前進來促進細胞增殖、修復損傷、保護基因免于將受損的DNA向子代的傳遞［1］。此外，DEK還通過直接和異染色質(zhì)蛋白1α（HP1a）作用顯著增強其和trimethylated H3K9（H3K9me3）的結合能力，而H3K9me3對于異染色質(zhì)的完整性起到關鍵作用［7］。

2.3DEK對下游轉錄因子的調(diào)節(jié)功能

DEK可以與正向和負向轉錄因子互相作用，提示DEK和啟動子和增強子區(qū)域轉錄復合體形成有關。DEK沉默能夠改變很多轉錄調(diào)節(jié)因子（如多梳復合成分（polycomb complex component）、組蛋白修飾因子、DNA甲基轉移酶）和轉錄因子（特別是同源框和螺旋-環(huán)狀-螺旋型）的表達水平［8］。目前DEK在轉錄水平抑制作用的確切機制仍未明確。但DEK至少部分是通過作為轉錄共抑制蛋白發(fā)揮作用。

2.4DEK的分泌功能。

DEK是一種能夠移位到細胞質(zhì)進而分泌到細胞外的核蛋白，特別是在將要死亡的細胞這種移位現(xiàn)象更為明顯［9］。磷酸化和ADP-核糖基聚合化作用都可以使DEK蛋白從凋亡細胞核中釋放進入細胞外而成為自身抗原。凋亡過程中釋放的DEK蛋白可作為趨化因子發(fā)揮作用，吸引中性粒細胞，CD8+T細胞和NK細胞。一些細胞（如巨噬細胞）以游離體或多孔結構的分泌小泡的形式將DEK分泌出細胞外而影響其他臨近細胞（如作為特定成熟血細胞的趨化物）［10］。

此外，雙向凝膠電泳為基礎的蛋白組學方法研究表明，原癌基因DEK蛋白的生理和病理功能涉及了多種細胞生物過程［11］。DEK敲除前后總蛋白組變化涉及多種分子，其中包括凋亡調(diào)節(jié)、電子傳遞、碳水化合物代謝和分解代謝等［11］，其對人體的生理功能還需要進一步研究明確。

3 DEK在不同腫瘤細胞中的表達及其作用

DEK過表達后細胞出現(xiàn)原癌基因2種主要的特征：抑制衰老和抑制凋亡［12］。在多種腫瘤類型中，含有DEK位點的染色體6p22.3區(qū)域出現(xiàn)擴增和重組［13］。很多腫瘤出現(xiàn)高水平的DEK表達，包括乳腺癌［14］、膀胱癌［15］、肝細胞癌［16］、胃癌［17］、腦星形細胞瘤［18］、黑色素瘤［12］、視網(wǎng)膜母細胞瘤［13］、口腔鱗癌［19］、結腸癌、肺癌［20］。而在前列腺癌及一種卵巢癌亞型和成人骨髓相關腫瘤中DEK表達下調(diào)［4］。研究顯示DEK在很多腫瘤成瘤的各個階段都具有原癌基因活性［7］，很多腫瘤細胞都需要維持高水平的DEK表達［14］。目前認為DEK在腫瘤早期階段可能起到促瘤作用［14］。

3.1DEK與乳腺癌

乳腺癌組織和細胞系中DEK都為高表達狀態(tài)［21］。DEK免疫組化研究表明，與正常的乳腺癌組織比較，原位癌組織和浸潤性導管癌具有很高的陽性率［22］。DEK蛋白在高分期和高分級的乳腺癌中表達明顯高于低分期和低分級的腫瘤，并且無瘤生存期少于3年的患者腫瘤表達率也明顯升高［22］。此外，DEK與Ki-67的過表達顯著相關。在癌細胞鄰近的淋巴組織中DEK也為陽性信號。未發(fā)現(xiàn)DEK的表達與淋巴結轉移、ER和PR表達的關系。DEK過表達可以作為乳腺癌早期診斷的標志物［22］。DEK表達刺激乳腺癌細胞的生長、干細胞特征和運動能力［23］。

3.2DEK與黑色素瘤

普通痣等良性痣中DEK的表達很低，而在深部和轉移性黑素瘤中DEK表達升高［12］。DEK表達的升高可能和預后不良的特征如深層皮膚浸潤和轉移有關。深部黑色素瘤DEK表達陽性至少與一種預后不良的因素有關［12］，包括潰瘍形成、血管淋巴管侵襲（angiolymphatic invasion）、神經(jīng)侵犯和相關轉移（微衛(wèi)星轉移，皮內(nèi)轉移，遠處轉移或者淋巴結轉移）。

3.3DEK與肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌

DEK的過表達在高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（HGNEC）中與預后不良有關［8］。DEK表達增高的腫瘤（35/79，44.3%）與低表達DEK腫瘤比較，患者生存率較低，復發(fā)時間明顯縮短。通過短發(fā)夾RNA使DEK表達下調(diào)能夠明顯減少癌細胞體外擴增、化療藥物抵抗性，并和肺癌干細胞標志物（Ascl1、Pou5fl、Sox2、Foxo15和Klf4）丟失有關［8］。提示DEK活性在這些癌細胞系中具有明顯促生長作用。DEK敲除后細胞體外增殖活力為中度降低，種植到免疫缺陷鼠后很少成瘤。DEK沉默極大地增加了依托泊苷的藥物敏感性，故DEK過表達可以作為HGNEC的預后標志物。

3.4 DEK與宮頸癌

DEK在宮頸癌中存在過表達，包括鱗癌、腺癌、腺鱗癌。在所有的非腫瘤的宮頸上皮中表達陰性［24］。部分非腫瘤宮頸細胞僅有基底或基底旁的2～3層細胞染色陽性，而且染色程度也低于腫瘤［24］。DEK的表達與宮頸癌的分期無關，但與腺癌的分化有關。與高分化癌比較，DEK在分化差或者中度分化腫瘤中表達率很高。其陽性信號在鄰近的淋巴細胞中也可觀察到［22］。DEK蛋白在上皮內(nèi)瘤中有表達表明DEK可能參與了宮頸癌發(fā)生的早期階段。在宮頸癌和卵巢癌中DEK蛋白的表達與增殖標志的Ki-67表達相似［22］。

3.5DEK與膀胱癌

2001年之前較多研究通過細胞核分裂中期的比較基因組雜交研究證實55%的膀胱癌存在6p22拷貝數(shù)增加或者高水平擴增［25］，腎盂癌也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象。2003年采用cDNA微陣列方法研究確認了DEK在表淺膀胱癌中存在過表達。2004年Evans等［25］采用多重PCR的方法精確定位染色體6p22位點存在基因擴增的焦點區(qū)域，發(fā)現(xiàn)8個膀胱癌細胞系中6種存在6p22擴增現(xiàn)象。人類基因圖譜數(shù)據(jù)分析表明DEK正位于這個狹窄區(qū)域。這是首次在膀胱癌中發(fā)現(xiàn)DEK的DNA拷貝數(shù)量增加。提示DEK在膀胱癌的癌變過程中起到重要的作用。

一項研究采用Western雜交發(fā)現(xiàn)DEK在低惡性潛能腫瘤中100%表達，低級別為92%，高級別為71%，周圍正常的膀胱組織卻無表達。同樣Western雜交顯示DEK在所有的膀胱癌細胞系及正常膀胱上皮細胞系UroTSA中均有表達，包括RT-4、T-24、5637和TCCPSUP。此外84%的膀胱癌患者尿液中可檢測到DEK蛋白［15］。DEK蛋白可能是尿液檢測篩查的適宜分子標記物，可用于非侵襲性的診斷手段［15］。

4 DEK的致癌機制

DEK與多種腫瘤相關信號通路關系密切，同時具有抑制細胞衰老、凋亡和分化的功能。

4.1DEK和腫瘤相關信號通路

4.1.1DEK-CAN原癌基因AML亞型細胞中，除了C端的26個氨基酸殘基外，整個DEK蛋白和CAN蛋白C端的2/3發(fā)生t（6；9）染色體易位融合。CAN是一種核蛋白，通常位于核被膜上，參與分子轉運進出胞漿。盡管從分子組成各部分大小來看，DEK-CAN大多數(shù)都來源于CAN，但DEK-CAN重組蛋白位于核漿而不在核膜上。融合蛋白的作用功能還不清楚，但目前推測融合原癌基因對正?；蜣D錄的破壞伴隨著激酶通路持續(xù)激活介導的生長失控。

4.1.2DEK與p53基因通路p53基因是人類腫瘤中最常見的腫瘤抑制基因，在細胞內(nèi)外的應激下（如DNA損傷、原癌基因異常表達、端粒酶受損、轉錄因子丟失），p53蛋白能夠通過蛋白表達上調(diào)或者轉錄后修飾來激活。p53激活后一個重要的細胞反應就是細胞進入凋亡狀態(tài)或細胞程序性死亡，其他包括細胞周期停滯、衰老與分化。敲除DEK導致HelLa細胞和原始角細胞凋亡，這一反應伴隨著p53蛋白穩(wěn)定性和轉錄活性的增加［26］，同時出現(xiàn)p53靶基因如P21CIP和Bax的表達上調(diào)。而Bcl-x過表達能夠抑制DEK SiRNA誘導的細胞死亡。p53陰性的SAOS-2細胞DEK敲除后誘導凋亡的結果并不明顯。以上這些證據(jù)均支持p53是DEK的靶基因。

4.1.3DEK與p16-pRB-E2F通路視網(wǎng)膜母細胞瘤腫瘤基因（Rb）抑制通路失調(diào)和E2F轉錄因子活性異常是人類腫瘤中的常見現(xiàn)象。基因通路p16-pRBE2F在哺乳動物細胞G1期到S期中具有重要的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)p16-pRB-E2F通路存在很多新的靶基因，DEK是其中之一。E2F可以反式激活DEK啟動子，若E2F發(fā)生突變這種效應則會消失［27］。此外，高風險HPV E7也可通過依賴于Rb途徑激活DEK。

4.1.4DEK與NF-κB通路核因子KappaB（NF-κB）是一種原癌基因蛋白，細胞靜息期位于胞質(zhì)，由P50和P65亞基組成失活異二聚體，與抑制IκB家族的成員相互作用。在活化信號如TNF-α、生長因子、氧應激、病毒和細菌感染的刺激下，NF-κB蛋白發(fā)生磷酸化，觸發(fā)泛素依賴的降解，導致NF-κB移位到細胞核，激活結合靶基因的轉錄［28］，促進腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲和轉移。NF-κB通路的激活與肝癌、腦膠質(zhì)瘤、膀胱癌、HPV誘導的人類宮頸癌發(fā)生有關。DEK作為轉錄共抑制蛋白以濃度依賴型方式負性調(diào)節(jié)NF-κB依賴的基因表達［28］。在DEK表達減少后，NF-κB的p65亞基被激活轉移到核內(nèi)。此外隨著DEK的抑制，NF-κB的P65亞基的DNA結合活性顯著增加。有研究顯示宮頸上皮內(nèi)腫瘤和宮頸癌中存在DEK上調(diào)及NF-κB通路的激活［28］。顯然存在某種未知的拮抗DEK抑制功能的NF-κB信號補償機制。

4.1.5DEK與β-catenin信號通路乳腺癌的研究表明DEK可作為β-catenin信號的調(diào)節(jié)因子［21］。多個物種中正常的成纖維細胞和癌細胞都觀察到DEK對于β-catenin活性的調(diào)節(jié)，表明這是一個演化過程中高度保守的功能機制［21］。DEK表達刺激乳腺癌細胞的生長、干細胞特征和運動能力的增強。DEK過表達癌細胞浸潤能力提高，至少部分是通過β-catenin激活來實現(xiàn)的［21］。DEK表達激活β-catenin核易位和活性，而敲除DEK抑制β-catenin核易位和活性。DEK和β-catenin信號關系最直接的證據(jù)是β-catenin的持

續(xù)激活表達可使DEK敲除缺陷細胞重新獲得浸潤的能力。

4.2DEK與凋亡的關系

DEK敲除前后總蛋白組變化的研究發(fā)現(xiàn)DEK的靶蛋白數(shù)量較多，表達量迥異，共發(fā)現(xiàn)58種蛋白發(fā)生變化（41種上調(diào)，17種下調(diào)），其中16%的蛋白與凋亡有關［11］。與DEK有關的凋亡相關蛋白包括膜聯(lián)蛋白質(zhì)（Annexins）、烯醇酶-1（Enolase-1）、核纖層蛋白A型（Lamin A）、谷胱甘肽轉移酶Ω1等［11］。這些研究也證實DEK在凋亡通路中是一個關鍵的功能分子［11］。HeILa細胞和原始人類角蛋白細胞DEK敲除導致凋亡增加，也表明DEK潛在的抗凋亡功能。原癌基因主要的2種特征是抑制衰老與凋亡。作為原癌基因的DEK抗凋亡的功能除了與p53有關外［26］，還與抗凋亡蛋白MCL-1有關［29］。MCL-1的上調(diào)是浸潤性腫瘤的普遍特征。MCL-1自身半衰期很短，但在黑色素瘤細胞中可持續(xù)表達。研究發(fā)現(xiàn)黑色素瘤中p53、E2F1或者E2F2抑制可影響MCL-1的轉錄，而DEK在轉錄水平可激活MCL-1［29］，可能起到拮抗p53等MCL-1負向調(diào)劑信號的作用。

4.3DEK與細胞衰老

避免衰老是腫瘤細胞特征之一。DEK可以促進細胞的惡性轉化，至少部分通過抑制細胞分化和成熟來實現(xiàn)的［13］。DEK的激活可能代表了一種新的“腫瘤看門人”的作用。HPV陽性的宮頸癌細胞系出現(xiàn)衰老類似的細胞周期停滯，或者原發(fā)角蛋白細胞和成纖維細胞在培養(yǎng)過程中保持穩(wěn)定地持續(xù)多次傳代后（即消耗端粒酶的過程），DEK的mRNA表達明顯被抑制［13］。而這兩種情況下引入DEK過表達則顯著延長細胞壽命，支持DEK是一種細胞衰老的抑制因子［13，30］。p53和p16是兩種能夠誘導衰老程序的腫瘤抑制因子，而很多黑色素瘤中p53或者p16并無突變或者表達缺失，因此一定存在這兩種腫瘤抑制因子的拮抗機制。DEK被認為在黑色素瘤中具有對抗p53和P16的作用。此外，DEK有可能通過與調(diào)控黑色素瘤衰老過程的c-MYC基因協(xié)同作用來抑制細胞衰老。

4.4DEK與細胞增殖

細胞癌變和增殖失控的關系已經(jīng)得到確認。與靜息期細胞比較，未成熟細胞、轉錄活躍的細胞和增殖的細胞中DEK的mRNA水平很高，在一些惡變的細胞和癌細胞中mRNA水平也升高。當外周血來源正常的淋巴細胞被有絲分裂原刺激增生后，DEK表達被強烈上調(diào)。這些現(xiàn)象都提示DEK表達與增殖的聯(lián)系［31］。黑色素瘤中DEK的表達與增殖相關指標Ki-67之間存在明顯的關聯(lián)。DEK的下調(diào)導致了體外細胞增殖減少和遷移活性的降低［8］。

4.5DEK與細胞分化

DEK和細胞增殖狀態(tài)的關系也影響細胞分化過程。人類前髓細胞系HL-60或者人包皮角蛋白細胞分化逐漸成熟會導致DEK表達下調(diào)［13］。原始細胞人類膀胱上皮祖細胞系（HBEP）分化后DEK蛋白出現(xiàn)丟失現(xiàn)象［15］。外周血成熟的細胞DEK含量較非成熟的CD-34陽性細胞低10倍左右。若DEK過表達，則分化過程就會受阻，從而利于腫瘤的惡性轉化［13］。

5 DEK臨床應用

5.1腫瘤診斷標記物

由于越來越多的腫瘤中發(fā)現(xiàn)DEK蛋白存在高表達，通過商品化的抗體進行抗原測定的過程也趨于簡化，從而使DEK可作為臨床診治的腫瘤標志物。通過Western雜交、免疫組織化學等方法檢測乳腺癌組織［22］、黑色素瘤組織［12］、膀胱癌組織［15］及尿樣中DEK表達也證實了DEK作為腫瘤標志物的可行性，如DEK的表達可以鑒別良性痣和惡性黑色素瘤［12］。但目前相關文獻研究中普遍缺乏大樣本的檢測數(shù)據(jù)，具體的臨床應用尚有許多問題有待解決，如DEK檢測正常值范圍與疾病診斷值差別的界定等。

5.2DEK和腫瘤藥物靶向研究

由于多種人類腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了DEK表達上調(diào)，且DEK具有抑制細胞死亡的特性，有望成為人類腫瘤特異性治療靶向。DEK缺陷的荷瘤小鼠可以存活而腫瘤細胞會發(fā)生衰老或者凋亡，提示DEK作用傾向于“腫瘤成癮性”［13］。DEK缺陷鼠與野生型同胞仔比較，前者對誘發(fā)皮膚乳頭狀瘤的7，12二甲基苯恩DMBA-TPA兩步法致瘤抵抗性明顯增強。這些結果支持DEK可能作為腫瘤的潛在治療靶向［26］。

總之，DEK原癌基因在廣泛的癌組織中存在過表達情況，在腫瘤的發(fā)生、進展和藥物反應中具有重要作用，這種蛋白的調(diào)節(jié)和功能仍存在很多的未解之謎［13］。對DEK分子通路的進一步研究有助于更好地理解DEK的功能，從而有希望將DEK以分子診斷標記物或藥物設計靶向的方式應用于臨床。

［1］Martinez-Useros J，Rodriguez-Remirez M，Borrero-Palacios A，et al.DEK is a potential marker for aggressive phenotype and irinotecan-based therapy response in metastatic colorectal cancer［J］.BMC Cancer，2014，14:965.

［2］Privette VLM，Kappes F，Nassar N，et al.Stacking the DEK: from chromatin topology to cancer stem cells［J］.Cell Cycle，2013，12（1）:51-66.

［3］Adams AK，Hallenbeck GE，Casper KA，et al.DEK promotes HPV-positive and-negative head and neck cancer cell proliferation［J］.Oncogene，2015，34（7）:868-877.

［4］Lin L，Piao J，Gao W，et al.DEK over expression as an independent biomarker for poor prognosis in colorectal cancer［J］.BMC Cancer，2013，13:366.

［5］Hu HG，Scholten I，Gruss C，et al.The distribution of the DEK protein in mammalian chromatin［J］.Biochem Biophys Res Commun，2007，358（4）:1008-1014.

［6］Sanden C，Nilsson HJ，Gullberg U.The DEK oncoprotein is upregulated by multiple leukemia-associated fusion genes［J］.Blood Cells Mol Dis，2015，54（3）:284-285.

［7］Ivanauskiene K，Delbarre E，McGhie JD，et al.The PML-associated protein DEK regulates the balance of H3.3 loading on chromatin and is important for telomere integrity［J］.Genome Res，2014，24（10）:1584-1594.

［8］Shibata T，Kokubu A，Miyamoto M，et al.DEK oncoprotein regulates transcriptional modifiers and sustains tumor initiation activity in high-grade neuroendocrine carcinoma of the lung［J］.Oncogene，2010，29（33）:4671-4681.

［9］Shiba N，Ichikawa H，Taki T，et al.NUP98-NSD1 gene fusion and its related gene expression signature are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia［J］. Genes Chromosomes Cancer，2013，52（7）:683-693.

［10］Logan GE，Mor-Vaknin N，Braunschweig T，et al.DEK oncogene expression during normal hematopoiesis and in Acute Myeloid Leukemia（AML）［J］.Blood Cells Mol Dis，2015，54（1）:123-131.

［11］Kim DW，Chae JI，Kim JY，et al.Proteomic analysis of apoptosis related proteins regulated by proto-oncogene protein DEK［J］.J Cell Biochem，2009，106（6）:1048-1059.

［12］Kappes F，Khodadoust MS，Yu L，et al.DEK expression in melanocytic lesions［J］.Hum Pathol，2011，42（7）:932-938.

［13］Riveiro-Falkenbach E，Soengas MS.Control of tumorigenesis and chemoresistance by the DEK oncogene［J］.Clin Cancer Res，2010，16（11）:2932-2938.

［14］Wise-Draper TM，Mintz-Cole RA，Morris TA，et al.Overexpression of the cellular DEK protein promotes epithelial transformation in vitro and in vivo［J］.Cancer Res，2009，69（5）:1792-1799.

［15］Datta A，Adelson ME，Mogilevkin Y，et al.Oncoprotein DEK as a tissue and urinary biomarker for bladder cancer［J］.BMC Cancer，2011，11:234.

［16］Lin LJ，Chen LT.The role of DEK protein in hepatocellular carcinoma for progression and prognosis［J］.Pak J Med Sci，2013，29（3）:778-782.

［17］Qiao W，Ju J，Zhang YH，et al.Expression of DEK in gastric cancer and its clinical significance［J］.Chinese Clinical Oncology，2012（2）:131-134.［喬煒，琚堅，張永歡，等.DEK在胃癌組織中的表達及意義［J］.臨床腫瘤學雜志，2012（2）:131-134.］

［18］Feng TD，Liu YH，Li Z.Expression and the clinical significance of DEK oncogene in astrocytic tumors［J］.Guangdong Medical Journal，2014（10）:1584-1586.［馮天達，劉云會，李振.DEK原癌基因在星形細胞腫瘤中的表達及意義［J］.廣東醫(yī)學，2014（10）: 1584-1586.］

［19］Wang X，Huang SH，Yu LQ，et al.Relationship between DEK oncogene expression and oral squamous cell carcinoma［J］.Shanghai Journal of Stomatology，2014，23（1）:75-79.［王璇，黃紹輝，於麗喬，等.DEK原癌基因與口腔鱗狀細胞癌的關系［J］.上?？谇会t(yī)學，2014，23（1）:75-79.］

［20］Saha AK，Kappes F，Mundade A，et al.Intercellular trafficking of the nuclear oncoprotein DEK［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2013，110（17）:6847-6852.

［21］Privette VLM，McClaine R，Wagh PK，et al.The human DEK oncogene stimulates beta-catenin signaling，invasion and mammosphere formation in breast cancer［J］.Oncogene，2011，30（24）: 2741-2752.

［22］Liu S，Wang X，Sun F，et al.DEK overexpression is correlated with the clinical features of breast cancer［J］.Pathol Int，2012，62（3）:176-181.

［23］Privette VLM，Benight NM，Wagh PK，et al.The DEK oncogene promotes cellular proliferation through paracrine Wnt signaling in Ron receptor-positive breast cancers.［J］.Oncogene，2014.doi: 10.1038/onc.2014.173.［Epub ahead of print］

［24］Wu Q，Li Z，Lin H，et al.DEK overexpression in uterine cervical cancers［J］.Pathol Int，2008，58（6）:378-382.

［25］Evans AJ，Gallie BL，Jewett MA，et al.Defining a 0.5-mb region of genomic gain on chromosome 6p22 in bladder cancer by quantitative-multiplex polymerase chain reaction［J］.Am J Pathol，2004，164（1）:285-293.

［26］Kavanaugh GM，Wise-Draper TM，Morreale RJ，et al.The human DEK oncogene regulates DNA damage response signaling and repair［J］.Nucleic Acids Res，2011，39（17）:7465-7476.

［27］Carro MS，Spiga FM，Quarto M，et al.DEK Expression is controlled by E2F and deregulated in diverse tumor types［J］.Cell Cycle，2006，5（11）:1202-1207.

［28］Liu K，F(xiàn)eng T，Liu J，et al.Silencing of the DEK gene induces apoptosis and senescence in CaSki cervical carcinoma cells via the up-regulation of NF-kappaB p65［J］.Biosci Rep，2012，32（3）: 323-332.

［29］Khodadoust MS，Verhaegen M，Kappes F，et al.Melanoma proliferation and chemoresistance controlled by the DEK oncogene［J］. Cancer Res，2009，69（16）:6405-6413.

［30］Wise-Draper TM，Allen HV，Thobe MN，et al.The human DEK proto-oncogene is a senescence inhibitor and an upregulated target of high-risk human papillomavirus E7［J］.J Virol，2005，79（22）:14309-14317.

［31］Lin L，Piao J，Ma Y，et al.Mechanisms underlying cancer growth and apoptosis by DEK overexpression in colorectal cancer［J］. PLoS One，2014，9（10）:e111260.

（2015-03-17收稿）

（2015-04-28修回）

（編輯：鄭莉）

Research advances in the correlation between DEK protein and oncogenesis

Guangming LIU，Hongshun MA

Hongshun MA；E-mail:tjmahongshun@126.com

DEK protein is an abundant chromatin protein in metazoans with highly conserved nuclear factor.This protein is a unique member of its family and is preferentially expressed in actively proliferating and malignant cells.Recently，much attention has been paid to the role of DEK protein in the development of various cancers，which was originally discovered in a subset of acute myelogenous leukemia.Oncogene DEK is overexpressed in several malignancies including hepatocellular carcinoma，glioblastoma，retinoblastoma，bladder cancer，malignant melanoma，and cervical cancer.Oncogene DEK is a chromatin remodeling protein that supports cancer cell proliferation and invasion.In this review，we summarized research advancements in the correlation between DEK protein and oncogenesis.

DEK，tumor，molecular diagnosis，targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20150276

天津市第一中心醫(yī)院泌尿外科（天津市300192）

馬洪順tjmahongshun@126.com

Urinary Surgery Department of Tianjin First Central Hospital，Tianjin 300192，China.

劉光明專業(yè)方向為泌尿系統(tǒng)腫瘤基礎與臨床研究。

E-mail：brightlgm@126.com