賈鳳南 湯浩 史家波 劉楚 盧青 姚志劍

雙相障礙患者廣泛皮層區(qū)域異常激活，且異常神經(jīng)細(xì)胞電活動(dòng)與疾病發(fā)作的情感相位相關(guān)[1]。神經(jīng)生理學(xué)研究表明右側(cè)額葉α波較左側(cè)額葉活動(dòng)增強(qiáng)，從情緒的效價(jià)和動(dòng)機(jī)維度上共同反映回避行為與負(fù)性情緒偏向[2]。研究認(rèn)為雙相障礙患者局部皮層活動(dòng)異常與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[3]，但雙相抑郁癥狀群皮層電活動(dòng)機(jī)制及其與臨床癥狀的相關(guān)性尚不明確，有進(jìn)一步研究的必要。個(gè)體化頻譜分析技術(shù)相較于常規(guī)頻譜分析方法，對(duì)控制個(gè)體功率譜差異效果更好，弱化了個(gè)體性差異。本研究擬用腦磁圖（magnetoencephalography，MEG）個(gè)體化頻譜分析技術(shù)計(jì)算頻譜能量和額葉α波偏側(cè)化指數(shù)，以探討雙相抑郁患者特定臨床癥狀的電生理機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 患者組來(lái)自南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院2009年5月至2015年6月期間住院的雙相障礙抑郁發(fā)作患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（Diagnostic and Sta?tistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth Edition，DSM-Ⅳ）雙相障礙抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)（Hamilton depression rating scale17，HAMD17）總分＞17分，貝克拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsen mania rating scale，BRMS）評(píng)分＜5分；③已停用原抗抑郁藥及苯二氮?類(lèi)藥物至少2周；④年齡20～45歲，右利手；⑤漢族；⑥智力正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往或現(xiàn)患有其他精神疾病，酒精依賴(lài)或其他精神活性物質(zhì)使用者；②患腦器質(zhì)性精神病或其他疾病所致的繼發(fā)性抑郁發(fā)作者；③患神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、腦外傷或腦血管病等腦器質(zhì)性病變者；④患心、肝、腎功能不全或其他嚴(yán)重的急性期軀體疾病，及有腦磁圖掃描禁忌者；⑤妊娠期或哺乳期，及計(jì)劃妊娠的婦女。共掃描15例患者，因不能完成掃描、頭動(dòng)或數(shù)據(jù)異常不符合標(biāo)準(zhǔn)而排除3例，最終納入12例患者。其中男性4例，女性8例；年齡20～45歲，平均（34.3±7.8）歲；受教育年限10～16年，平均（13.8±2.2）年；病程2～36月，平均（11.3±9.5）月?；颊逪AMD17總分18～32分，平均（25.5±4.4）分，各因子分：焦慮/軀體化因子平均（5.8±2.5）分；體重因子平均（0.7±0.7）分；阻滯因子平均（9.1±2.0）分；睡眠障礙因子平均（4.6±1.4）分；認(rèn)知障礙因子平均（4.3±1.6）分。

招募年齡、受教育程度與患者組相近的健康志愿者為對(duì)照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)精神疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②無(wú)精神疾病家族史；③HAMD17總分＜7分；④年齡20～45歲，右利手；⑤漢族，且受教育程度、居住地與患者組相同或相近；⑥智力正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①酒精依賴(lài)或其他精神活性物質(zhì)使用者；②患心、肝、腎功能不全或其他嚴(yán)重的急性期軀體疾病，及有腦磁圖掃描禁忌者；③妊娠期或哺乳期，及計(jì)劃妊娠的婦女。共納入24名對(duì)照，男性13名，女性11名；年齡21～43歲，平均（30.0±7.5）歲；受教育年限12～18年，平均（14.8±1.5）年；HAMD17總分0～4分，平均（2.6±0.5）分。

兩組性別（Fisher確切概率P=0.302）、年齡（t=1.594，P=0.120）、受教育年限（t=-1.524，P=0.137）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究得到南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集 患者組和對(duì)照組受試者在入組當(dāng)日由1名精神科副主任醫(yī)師進(jìn)行臨床評(píng)估，在磁共振掃描排除腦器質(zhì)性疾病后，由腦磁圖掃描專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行腦磁圖檢查。臨床評(píng)估與腦磁圖掃描在同一天完成。采用CTF 275導(dǎo)全頭型腦磁圖系統(tǒng)（加拿大VSM醫(yī)療技術(shù)公司）采集腦磁圖信號(hào)，取樣率300 Hz，監(jiān)控垂直及水平眼電圖，并自動(dòng)除去超過(guò)150 μV的信號(hào)。掃描時(shí)受試者清醒、閉眼、平靜臥于檢查床，數(shù)據(jù)采集時(shí)平靜呼吸，盡量不做任何思維活動(dòng)，掃描時(shí)間持續(xù)4 min。采集數(shù)據(jù)前后均進(jìn)行頭定位，排除頭部移動(dòng)造成誤差。

1.2.2 數(shù)據(jù)處理 采用SPM 8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm8）對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換，以2 s為一個(gè)時(shí)程，去除50 Hz的工頻干擾，然后0.5～100 Hz濾波，再去除幅值超過(guò)3 pT的時(shí)程平均化，找出單個(gè)被試275信道5～14 Hz范圍能量峰值對(duì)應(yīng)的頻率，將其平均值定義為該受試者的個(gè)體化α峰頻（indi?vidual alpha frequency，IAF），并根據(jù)IAF作為調(diào)定點(diǎn)劃分感興趣頻段范圍：δ頻段=（IAF×0.2-IAF×0.4），θ頻段=（IAF×0.4-IAF×0.6），α1頻段=（IAF×0.6-IAF×0.8），α2頻段=（IAF×0.8-IAF），α3頻段=（IAF-IAF×1.2），β頻段=（IAF×1.2-30 Hz）。頻段調(diào)整后，取雙側(cè)中央、額葉、顳葉、頂葉、枕葉為感興趣區(qū)，通過(guò)傅里葉轉(zhuǎn)換、能量歸一化計(jì)算各頻段感興趣腦區(qū)的相對(duì)能量均值。計(jì)算左側(cè)和右側(cè)額葉α波能量的自然對(duì)數(shù)值（ln左和ln右），然后計(jì)算偏側(cè)化指數(shù)=（ln右-ln左）/（ln右+ln左）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Matlab進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?？紤]到本研究樣本量較小，且能量值不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（QL，QU）]描述能量值分布，采用置換檢驗(yàn)（permutation test）比較患者組和對(duì)照組各頻段感興趣腦區(qū)能量值及額葉α波偏側(cè)化指數(shù)的差異，置換次數(shù)為2000次，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，未進(jìn)行多重比較校正。將患者中與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)能量值分別與HAMD17總分及各因子分進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者組與對(duì)照組個(gè)體化頻譜能量分布比較與對(duì)照組相比，患者組在δ、θ和β頻段皮層區(qū)域能量增加：左中央?yún)^(qū)（P=0.036）、左枕葉（P=0.009）δ頻段激活增強(qiáng)；左枕區(qū)θ波能量增加（P=0.044）；左中央（P=0.013）、右側(cè)額區(qū)（P=0.018）及左（P=0.030）、右（P=0.035）頂葉β頻段活動(dòng)增強(qiáng)?；颊呓M雙側(cè)顳區(qū)α2（左P=0.032，右P=0.046）、α3頻段（左P=0.037，右P=0.036）能量減弱。見(jiàn)圖1與表1。

2.2 患者組與對(duì)照組額葉α1、α2及α3頻段偏側(cè)化指數(shù)比較 與對(duì)照組相比，患者組額葉α1，α2及α3波段偏側(cè)化指數(shù)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 患者組差異腦區(qū)能量值與HAMD17的相關(guān)性患者組右顳區(qū)α3頻譜能量值與HAMD17認(rèn)知因子分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.648，P=0.026），其余腦區(qū)能量值與HAMD17總分及因子分的相關(guān)關(guān)系均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

雙相抑郁患者發(fā)作持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，緩解困難，預(yù)后差，且自殺的風(fēng)險(xiǎn)較高[4]。功能磁共振研究表明患者在執(zhí)行任務(wù)時(shí)及不受外界任何刺激的狀態(tài)下均存在腦區(qū)異?；顒?dòng)，但功能磁共振時(shí)間分辨率有限，難以實(shí)時(shí)反映腦功能變化特征[5]。而具有高時(shí)間分辨率的腦磁圖信號(hào)，更適于檢測(cè)大尺度皮層功能活動(dòng)的特征。本研究采用腦磁圖掃描，發(fā)現(xiàn)雙相抑郁患者枕葉慢波及頂葉快波活動(dòng)增強(qiáng)，雙側(cè)顳區(qū)α波活動(dòng)減弱，快α頻段能量與認(rèn)知因子分呈負(fù)相關(guān)。

來(lái)源于丘腦的α波活動(dòng)與選擇性注意的關(guān)系密切，通過(guò)對(duì)傳入感覺(jué)信息的注意偏向，參與非相關(guān)信息的分離，直接影響工作記憶等認(rèn)知控制過(guò)程[6]。既往研究認(rèn)為與正常對(duì)照相比，雙相障礙患者α波振蕩水平在執(zhí)行任務(wù)時(shí)增強(qiáng)，但在靜息狀態(tài)下功能活動(dòng)減弱[7]；且在阿爾茨海默病及慢性認(rèn)知損害患者的研究中亦發(fā)現(xiàn)減弱的α波活動(dòng)[8]。臨床研究證實(shí)，無(wú)論是發(fā)作期還是緩解期，雙相抑郁患者的注意、工作記憶及執(zhí)行控制等早期信息處理功能均存在持續(xù)性損害[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下顳葉α波活動(dòng)減弱，且與認(rèn)知因子分呈負(fù)相關(guān)，結(jié)合既往研究結(jié)果，推測(cè)雙相抑郁患者α波活動(dòng)減弱與患者認(rèn)知功能損害關(guān)系密切。但也有研究認(rèn)為青少年雙相障礙患者廣泛皮層區(qū)域α波振蕩活動(dòng)增強(qiáng)[11]，鑒于雙相障礙患者多于青少年期起病，推測(cè)其與疾病早期腦功能的代償機(jī)制有關(guān)。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)雙相抑郁患者枕葉θ波活動(dòng)增加。而異常增加的θ波活動(dòng)與注意功能缺陷密切相關(guān)[12]，同時(shí)有效的抗抑郁治療能夠顯著增強(qiáng)抑郁癥患者θ波的活動(dòng)[4]，結(jié)合本研究結(jié)果提示雙相抑郁患者頭后部活動(dòng)增強(qiáng)的θ波活動(dòng)可能參與患者注意功能損害。

圖1 患者組與對(duì)照組腦磁頻譜能量比較圖譜 圖中標(biāo)度表示各頻段患者組與對(duì)照組腦磁頻譜能量均值之比

表1 患者組與對(duì)照組靜息腦磁個(gè)體化頻譜能量分布[M（QL，QU），單位：fT2×10-30]

雙相抑郁患者β波活動(dòng)較對(duì)照組增加。就腦磁圖信號(hào)β波網(wǎng)絡(luò)特性而言，其振蕩水平與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)有關(guān)[13]。前默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)涉及自醒、情緒加工過(guò)程，在健康人中默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)水平與抑郁及焦慮分?jǐn)?shù)相關(guān)[14]。既往研究證實(shí)雙相障礙患者在靜息狀態(tài)下較正常對(duì)照也表現(xiàn)出高頻波活動(dòng)增加，同時(shí)β1頻段半球內(nèi)功能連接增強(qiáng)[15]。本研究結(jié)果支持患者β波功能活動(dòng)增強(qiáng)，但并未發(fā)現(xiàn)β波振蕩水平與焦慮因子分具有相關(guān)性。就β波功能而言，其在對(duì)新穎刺激作出反應(yīng)時(shí)，功能活動(dòng)明顯增強(qiáng)[5]，結(jié)合本研究結(jié)果推測(cè)雙相抑郁患者頭前部異常增加的β波功能連接與對(duì)外部新穎刺激的反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。既往在抑郁癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，右側(cè)額葉α波活動(dòng)明顯增強(qiáng)，且與抑郁癥狀及抗抑郁療效具有相關(guān)性[16]，但在雙相障礙患者的研究中結(jié)論并不一致。本研究亦未發(fā)現(xiàn)雙相抑郁患者α波左右額葉功能活動(dòng)不對(duì)稱(chēng)，推測(cè)單、雙相抑郁患者雖有相同的臨床表現(xiàn)，但發(fā)病的病理機(jī)制不同。

綜上所述，本研究利用個(gè)體化頻譜分析方法，發(fā)現(xiàn)處于抑郁發(fā)作期的雙相障礙患者顳—頂—枕廣泛皮層區(qū)域功能活動(dòng)亢進(jìn)，且認(rèn)知損害的嚴(yán)重程度與靜息狀態(tài)下α3頻段局部皮層區(qū)域神經(jīng)元異常電活動(dòng)有關(guān)，反映雙相抑郁患者認(rèn)知功能損害的電生理學(xué)機(jī)制。但本研究樣本量不大，統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果未經(jīng)過(guò)多重比較校正，故結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。未來(lái)研究仍需進(jìn)一步增加樣本量，深入探討局部皮層區(qū)域腦電活動(dòng)的功能連接模式，以期了解雙相抑郁患者臨床癥狀群相關(guān)性的局部腦區(qū)神經(jīng)元電活動(dòng)。

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