孫紅軍 綜述 荔志云 審校

·綜述·

組蛋白密碼與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

孫紅軍 綜述 荔志云 審校

組蛋白密碼由組蛋白中被修飾氨基酸的種類(lèi)、位置和修飾類(lèi)型構(gòu)成。目前研究發(fā)現(xiàn)組蛋白密碼與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）密切相關(guān)。GBM細(xì)胞中各種效應(yīng)蛋白與組蛋白修飾后相應(yīng)靶位點(diǎn)的結(jié)合效應(yīng)控制著染色質(zhì)的狀態(tài)，進(jìn)一步影響GBM細(xì)胞DNA復(fù)制及基因表達(dá)調(diào)控等表觀遺傳現(xiàn)象。GBM組蛋白密碼信息存在于包括組蛋白乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化等翻譯修飾過(guò)程中。組蛋白密碼與GBM關(guān)系的研究為GBM的發(fā)生發(fā)展、臨床診斷和治療研究提供了更多分子靶點(diǎn)。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 組蛋白密碼 組蛋白修飾 表觀遺傳學(xué)

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）是人類(lèi)最常見(jiàn)的惡性腦腫瘤，約占原發(fā)性腦腫瘤的16%［1］，其中位生存期為9～12個(gè)月［2］?；颊呓?jīng)標(biāo)準(zhǔn)的GBM治療包括最大程度手術(shù)切除聯(lián)合放療和烷化劑輔助化療，然而其5年生存率仍低于10%［3］，總體中位生存期為14.6個(gè)月［4］。有研究通過(guò)全基因組的序列分析發(fā)現(xiàn)，GBM復(fù)發(fā)、耐藥與其表觀遺傳機(jī)制和途徑密切相關(guān)［5］。組蛋白密碼是一種重要的染色體和基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)節(jié)機(jī)制［6］。因此組蛋白密碼的變換在GBM的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵性作用；其相關(guān)分子標(biāo)志物可為GBM的診斷提供重要信息；另外，組蛋白密碼變換的可逆性使得對(duì)應(yīng)的靶向治療成為可能。本研究對(duì)組蛋白密碼與GBM關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 組蛋白及組蛋白密碼

1.1組蛋白

組蛋白是核小體的重要組成結(jié)構(gòu)，核小體是構(gòu)成染色質(zhì)的基本單位。每個(gè)核小體由147 bp的DNA纏繞八聚體核心組蛋白1.65圈形成，其中核心組蛋白包括H2A、H2B、H3和H4各兩個(gè)分子［7］。核小體之間由H1及DNA連接。每個(gè)組蛋白約有20個(gè)氨基酸N-端末尾伸出核小體之外，由于其性質(zhì)不穩(wěn)定，可發(fā)生各種翻譯后修飾，使其成為許多信號(hào)傳導(dǎo)通路的靶位點(diǎn)。

1.2組蛋白密碼

組蛋白非結(jié)構(gòu)化的N-末端尾巴通過(guò)各種不同翻譯后靶向修飾，如乙?；?、甲基化、磷酸化或ADP核糖基化等，這些修飾結(jié)構(gòu)具有類(lèi)似DNA遺傳密碼的功能，故又稱作“組蛋白密碼”［8］。組蛋白修飾狀態(tài)改變后，使其與DNA結(jié)合區(qū)由緊變松，靶基因暴露并與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物相互作用，從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)程及染色體相關(guān)聯(lián)事件［9］。組蛋白密碼的變換影響整個(gè)基因組的結(jié)構(gòu)和完整性，進(jìn)而改變細(xì)胞核基因表達(dá)的微環(huán)境，參與腫瘤發(fā)生的過(guò)程［10］。

2 組蛋白密碼與GBM

特定的組蛋白修飾標(biāo)記使GBM組蛋白密碼發(fā)生變換，反應(yīng)GBM相應(yīng)的生物學(xué)過(guò)程。汪炎等［11］通過(guò)研究53例不同級(jí)別膠質(zhì)瘤組織樣本，發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾水平與WHO級(jí)別呈正相關(guān)，結(jié)合WHO病理診斷

可對(duì)膠質(zhì)瘤惡性程度進(jìn)行更準(zhǔn)確分級(jí)，對(duì)腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后判斷具有重要的意義；另外，可對(duì)膠質(zhì)瘤化療患者的化療敏感性進(jìn)行評(píng)估，為個(gè)體化治療方案的選擇提供依據(jù)。

2.1組蛋白乙酰化與GBM

組蛋白乙?；且粋€(gè)可逆的動(dòng)態(tài)過(guò)程，穩(wěn)定平衡此修飾作用的酶包括組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase，HAT）和組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）。三羧酸循環(huán)中間代謝物乙酰輔酶A的動(dòng)態(tài)平衡連接著轉(zhuǎn)錄調(diào)控的表觀遺傳機(jī)制，組蛋白乙?；揎椌_地調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄活性，發(fā)揮重要生物學(xué)功能［12］。HAT將乙酰輔酶A的乙?；糠洲D(zhuǎn)移至核心組蛋白氨基末端上特定賴氨酸殘基的氨基基團(tuán)，這些賴氨酸的乙?；瘜?dǎo)致電荷的中和及DNA與組蛋白的分離，使核小體DNA易于接近轉(zhuǎn)錄因子，在此種情況下，其他因子可結(jié)合于DNA上［13］。HDAC則移去組蛋白賴氨酸殘基上的乙酰基，恢復(fù)組蛋白的正電性，帶正電荷的賴氨酸殘基與DNA之間的相互作用可限制核小體在DNA上的移動(dòng)，使啟動(dòng)子不易接近轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件，抑制轉(zhuǎn)錄［13］。組蛋白乙酰化程度與轉(zhuǎn)錄活性密切相關(guān)，一般是轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)的核小體組蛋白呈高度乙?；换钴S區(qū)則呈低乙?；癄顟B(tài)。各種腫瘤的發(fā)生過(guò)程常伴隨著乙?；蓙y，干預(yù)組蛋白乙?；捎绊懩[瘤進(jìn)程。有研究發(fā)現(xiàn)GBM的異質(zhì)性和多條信號(hào)通路紊亂是組蛋白乙?；д{(diào)所致，HDAC抑制劑可誘導(dǎo)GBM細(xì)胞凋亡和促進(jìn)GBM細(xì)胞死亡［14］。金絲桃素誘導(dǎo)GBM細(xì)胞HDAC低表達(dá)導(dǎo)致核心組蛋白尤其H3和H4乙酰化升高，從而使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)松弛和有利于細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)與轉(zhuǎn)錄，最終促進(jìn)GBM細(xì)胞分化，穩(wěn)定患者病情［15］。Kitange等［16］研究發(fā)現(xiàn)組蛋白H3賴氨酸9乙?；℉3K9-AC）升高和二甲基化（H3K9-ME2）降低是GBM對(duì)替莫唑胺（TMZ）產(chǎn)生耐藥的重要機(jī)制，并且TMZ聯(lián)合HDAC抑制劑可逆轉(zhuǎn)這種表觀遺傳學(xué)驅(qū)動(dòng)性的耐藥機(jī)制，因此表觀遺傳學(xué)靶向治療是GBM潛在的新療法。

2.2組蛋白甲基化與GBM

組蛋白甲基化是由組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)催化H3和H4組蛋白N末端精氨酸或賴氨酸殘基上發(fā)生的甲基化［10］：組蛋白H3賴氨酸甲基化位點(diǎn)主要在K4、K9、K27、K36、K79，組蛋白H4甲基化位點(diǎn)在K20，組蛋白H1甲基化位點(diǎn)在K26，賴氨酸殘基可以是單、二或三甲基化的組合；組蛋白H3和H4的尾部精氨酸側(cè)鏈甲基化位點(diǎn)包括R2、R8、R17以及組蛋白H3的R26和組蛋白H4的R3，精氨酸側(cè)鏈可以單甲基或二甲基化。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶主要包括精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族和賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶。精氨酸甲基化激活基因表達(dá)，而不同位點(diǎn)賴氨酸甲基化發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活或抑制功能。小兒GBM已經(jīng)確定了兩種編碼組蛋白H3（H3F3A的H3.3和HIST1H3B為H3.1）的突變（K27M和G34R/v）；H3.3K27M突變體可降低內(nèi)源性H3K27me2和H3K27me3的表達(dá)；H3K4、H3K9、H3K79、H4K20位點(diǎn)的甲基化抑制轉(zhuǎn)錄［17］。GBM常發(fā)生H3K4R或K9R突變，其中以賴氨酸突變?yōu)榫彼釣橹?，且腫瘤特異性丙酮酸激酶M2（PKM2）調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄依賴于EGFR激活組蛋白H3K9的乙?；?8］。最近研究已經(jīng)確定了等位基因H3F3A賴氨酸27至蛋氨酸（K27M）突變，其中一個(gè)基因編碼組蛋白H3變體H3.3，出現(xiàn)在小兒60%的高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者中［19］。H3K27me3和EZH2（H3K27甲基的催化亞基）可顯著增加H3.3K27M細(xì)胞在染色質(zhì)中的基因位點(diǎn)，而且基因啟動(dòng)子區(qū)H3K27me3和EZH2的增加可改變各種癌癥相關(guān)聯(lián)基因表達(dá)途徑［19］。小兒腦膠質(zhì)瘤組蛋白H3.3K27M突變重新編程H3K27甲基化和基因表達(dá)，與驅(qū)動(dòng)GBM發(fā)生密切相關(guān)［19］。H3.3G34R突變常見(jiàn)于GBM，而且在GBM中G34R突變似乎與K27M互相排斥［20］。

2.3組蛋白磷酸化與GBM

組蛋白磷酸化主要發(fā)生于H3、H4、H2A、H2B及H1的N端尾部絲氨酸和蘇氨酸殘基，一般與基因活化相關(guān)。組蛋白絲氨酸和蘇氨酸不同位點(diǎn)磷酸化表現(xiàn)出不同的生物學(xué)過(guò)程［21］：H3 S10和T11主要控制基因表達(dá)，H3 S10和S28與有絲分裂有關(guān)，H2B S10主要與細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)，H4 S1和H2A.X S139主要與減數(shù)分裂和DNA損傷修復(fù)相關(guān)；另外發(fā)現(xiàn)H3 Y41位點(diǎn)酪氨酸磷酸化與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。有研究表明PKM2相關(guān)的組蛋白H3修飾有助于EGF誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白D1和c-Myc基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腦腫瘤的發(fā)生，且PKM2依賴性H3-T11的磷酸化有助于EGFR-促進(jìn)GBM的發(fā)展［22］；此外，EGFRvⅢ酪氨酸激酶受體磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑的活化在GBM進(jìn)展中起重要作用［23-25］。Anderson等［26］研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白H2AX磷酸化與DNA損傷修復(fù)及維持基因組穩(wěn)定密切相關(guān)，并且通過(guò)抑制H2AX上游激酶阻止H2AX被磷酸化，可以延長(zhǎng)電離輻射后γ-H2AX的持續(xù)時(shí)間，增加DNA損傷數(shù)量，從而促進(jìn)GBM放療的敏感性，因此組蛋白H2AX可以作為腫瘤放療潛在的分子靶點(diǎn)。

2.4組蛋白泛素化與GBM

組蛋白泛素化是指組蛋白N末端賴氨酸殘基位點(diǎn)與泛素分子羧基末端的結(jié)合，其中泛素是真核細(xì)胞中高度保守的76個(gè)氨基酸，分子量約8.5 kDa的蛋

白質(zhì)。組蛋白泛素化主要啟動(dòng)基因表達(dá)。目前發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物組蛋白泛素化位點(diǎn)主要發(fā)生于H2A氨基末端賴氨酸殘基和H2B羧基末端賴氨酸殘基。組蛋白H2B泛素化定向干擾染色質(zhì)的完整性，H2A K119、H2B K120泛素化促使H3 K4、H3 K79甲基化，且H3 K4和H3K79甲基化阻止蛋白質(zhì)與常染色質(zhì)活躍的區(qū)域結(jié)合，從而限制蛋白質(zhì)對(duì)染色質(zhì)作用來(lái)維持基因沉默［27］。H2A的K120位點(diǎn)單泛素化后可促進(jìn)GBM細(xì)胞增殖，白藜蘆醇通過(guò)靶向破壞RNF20而抑制H2A單泛素化并誘導(dǎo)GBM細(xì)胞衰老［28］。神經(jīng)系統(tǒng)中，多梳蛋白NSPc1與BMI1屬同源多梳蛋白；GBM中，多梳蛋白NSPc1介導(dǎo)H2A泛素化和DNA甲基化，共同控制靶基因HOXA沉默，NSPc1敲除導(dǎo)致H2A泛素化顯著減少和DNA去甲基化，以及DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶在HOXA7上離解［29-30］。

2.5組蛋白的其他修飾

目前研究發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾方式還包括SUMO化、ADP核糖基化、羰基化等。SUMO是一類(lèi)廣泛存在于真核生物的高度保守的泛素樣分子，其與靶蛋白結(jié)合后，使靶蛋白更穩(wěn)定，參與靶蛋白的定位和功能調(diào)節(jié)過(guò)程。此外，SUMO結(jié)合蛋白可穩(wěn)定基因組，新合成的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制，蛋白質(zhì)和DNA損傷修復(fù)的蛋白酶體降解等。GBM中高度活化SUMO偶聯(lián)通路通過(guò)使DNA-PK依賴的H2AX磷酸化，從而修復(fù)DNA損傷，并且在GBM中通過(guò)阻斷SUMO1-3偶聯(lián)，沉默其表達(dá)，可抑制DNA合成、細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞克?。?1］。組蛋白的ADP糖基化、羰基化等主要與腫瘤細(xì)胞增殖以及遷移密切相關(guān)，現(xiàn)階段相關(guān)研究較少。組蛋白的乙?；?、甲基化、磷酸化及泛素化等修飾之間既存在協(xié)同和級(jí)聯(lián)效應(yīng)，又互相拮抗，形成了一個(gè)復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于多層面調(diào)控基因表達(dá)具有重要意義［32-33］。

3 問(wèn)題及展望

現(xiàn)階段針對(duì)腫瘤組蛋白密碼的治療，仍集中于以組蛋白修飾相關(guān)酶學(xué)為靶標(biāo)的研究，對(duì)于如何逆轉(zhuǎn)已被修飾的組蛋白的研究相對(duì)較少。GBM是一個(gè)涉及基因、轉(zhuǎn)錄、蛋白代謝等水平異常的復(fù)雜病理過(guò)程。目前已有大量臨床研究證實(shí)對(duì)膠質(zhì)瘤的分子病理分型更有益于臨床個(gè)體化治療，因此針對(duì)GBM特異性組蛋白密碼的研究具有廣闊的發(fā)展空間。目前，組學(xué)技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用更是為GBM組蛋白密碼的研究注入了新生命。然而，GBM組蛋白密碼研究的發(fā)展也面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)：首先，組學(xué)技術(shù)的高敏感性和高信息量對(duì)樣本預(yù)處理和數(shù)據(jù)分析方法提出了更嚴(yán)格的要求，要求我們不斷完善現(xiàn)有組學(xué)技術(shù)和數(shù)據(jù)分析工具［34］，以獲取更多GBM相關(guān)組蛋白密碼特異性分子相關(guān)信息；其次，組蛋白修飾還存在協(xié)同和級(jí)聯(lián)效應(yīng)，甚至互相拮抗作用，形成了一個(gè)復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，如何從大量信息中篩選出GBM特異性的分子標(biāo)志物仍是未來(lái)研究的關(guān)鍵所在。

研究GBM組蛋白密碼對(duì)研發(fā)GBM靶標(biāo)性治療藥物具有戰(zhàn)略意義，多種組蛋白修飾酶已成為相關(guān)腫瘤治療的靶標(biāo)，如臨床上已應(yīng)用組蛋白去乙酰酶（HDACs）抑制劑治療多種腫瘤［35-37］，深入探討表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與不同GBM生物學(xué)表型之間的關(guān)系，進(jìn)一步深入理解GBM細(xì)胞染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、調(diào)控序列以及調(diào)控蛋白之間交互作用的內(nèi)在機(jī)制?？傊?，隨著越來(lái)越多組蛋白核心結(jié)構(gòu)區(qū)域和修飾方式的確定，組蛋白密碼在GBM基因調(diào)控過(guò)程中的作用會(huì)越來(lái)越明確。隨著對(duì)GBM組蛋白密碼的深入研究，GBM組蛋白密碼的監(jiān)測(cè)可為其易感或高危人群的篩選、臨床診斷、分子分期、預(yù)后評(píng)估、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)判斷、療效評(píng)價(jià)等提供更加有力的證據(jù)，尤其可為GBM預(yù)防策略的制定和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)體系的建立提供新思路。

1Sturm D，Bender S，Jones DT，et al.Paediatric and adult glioblastoma：multiform（epi）genomic culprits emerge［J］.Nat Rev Cancer，2014，14（2）：92-107.

2Maher EA，F(xiàn)urnari FB，Bachoo RM，et al.Malignant glioma：genetics and biology of a grave matter［J］.Genes Dev，2001，15（11）：1311-1333.

3Clarke J，Penas C，Pastori C，et al.Epigenetic pathways and glioblastoma treatment［J］.Epigenetics，2013，8（8）：785-795.

4Stupp R，Mason WP，van den Bent MJ，et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma［J］.N Engl J Med，2005，352（10）：987-996.

5Brennan CW，Verhaak RG，McKenna A，et al.The Somatic Genomic Landscape of Glioblastoma［J］.Cell，2013，155（2）：462-477.

6Teng L，Tan K.Finding combinatorial histone code by semi-supervised biclustering［J］.BMC Genomics，2012，13（3）：301.

7Das C，Tyler JK.Histone exchange and histone modifications during transcription and aging［J］.Biochim Biophys Acta，2013，1819（3-4）：332-342.

8Winter S，Simboeck E，F(xiàn)ischle W，et al.14-3-3 proteins recognize a histone code at histone H3 and are required for transcriptionalactivation［J］.EMBO J，2008，27（1）：88-99.

9Rothbart SB，Krajewski K，Strahl BD，et al.Peptide microarrays to interrogate the"histone code"［J］.Methods Enzymol，2012，512：107-135.

10 Kampranis SC，Tsichlis PN.Histone Demethylases and Cancer［J］. Adv Cancer Res，2009，102：103-169.

11 Wang Y，Niu CS，Li ZY，et al.Analysis and significance of Nanog promoter histone modifications in gliomas［J］.Chin J Minim Invasive Neurosurg，2014，19（4）：172-175.［汪炎，牛朝詩(shī)，李仲穎，等.膠質(zhì)瘤中Nanog啟動(dòng)子區(qū)組蛋白修飾的檢測(cè)及意義［J］.中國(guó)微侵襲神經(jīng)外科雜志，2014，19（4）：172-175.］

12 Galdieri L，Vancura A.Acetyl-CoA carboxylase regulates global

histone acetylation［J］.J Biol Chem，2012，287（28）：23865-23876.

13 Burgess R，Jenkins R，Zhang ZG.Epigenetic changes in gliomas［J］. Cancer Biol Ther，2008，7（9）：1326-1334.

14 Singh MM，Manton CA，Bhat KP，et al.Inhibition of LSD1 sensitizes glioblastoma cells to histone deacetylase inhibitors［J］.Neuro Oncol，2011，13（8）：894-903.

15 Dror N，Mandel M，Lavie G.Unique anti-glioblastoma activities of hypericin are at the crossroad of biochemical and epigenetic events and culminate in tumor cell differentiation［J］.PLoS One. 2013，8（9）：e73625.

16 Kitange GJ，Mladek AC，Carlson BL，et al.Inhibition of histone deacetylation potentiates the evolution of acquired temozolomideresistance linked to MGMT upregulation in glioblastoma xenografts［J］.Clin Cancer Res，2012，18（15）：4070-4079.

17 Chan KM，Han J，F(xiàn)ang D，et al.A lesson learned from the H3.3K27M mutation found in pediatric glioma：a new approach to the study of the function of histone modifications in vivo［J］？Cell Cycle，2013，12（16）：2546-2552.

18 Yang W，Xia Y，Ji H，et al.Nuclear PKM2 regulates beta-catenin transactivation upon EGFR activation［J］.Nature，2011，480（7375）：118-122.

19 Chan KM，F(xiàn)ang D，Gan H，et al.The histone H3.3K27M mutation in pediatric glioma reprograms H3K27 methylation and geneexpression［J］.Genes Dev，2013，27（9）：985-990.

20 Sturm D，Witt H，Hovestadt V，et al.Hotspot mutations in H3F3A and IDH1 define distinct epigenetic and biological subgroups of glioblastoma［J］.Cancer Cell，2012，22（4）：425-437.

21 Singh RK，Gunjan A.Histone tyrosine phosphorylation comes of age［J］.Epigenetics，2011，6（2）：153-160.

22 Yang W，XiaY，Hawke D，et al.PKM2 phosphorylates histone H3 and promotes gene transcription and tumorigenesis［J］.Cell，2012，150（4）：685-696.

23 Stommel JM，Kimmelman AC，Ying H，et al.Coactivation of receptor tyrosine kinases affects the response of tumor cells to targeted therapies［J］.Science，2007，318（5848）：287-290.

24 Du J，Bernasconi P，Clauser KR，et al.Bead-based profiling of tyrosine kinase phosphorylation identifies SRC as a potential target for glioblastoma therapy［J］.Nat Biotechnol，2009，27（1）：77-83.

25 Huang PH，Mukasa A，Bonavia R，et al.Quantitative analysis of EGFRvIII cellular signaling networks reveals a combinatorial therapeutic strategy for glioblastoma［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2007，104（1）：12867-12872.

26 Anderson JA，Harper JV，Cucinotta FA，et al.Participation of DNA-PKcs in DSB repair after exposure to high-and low-LET radiation［J］.Radiat Res，2010，174（2）：195-205.

27 Ma MK，Heath C，Hair A，et al.Histone crosstalk directed by H2B ubiquitination is required for chromatin boundary integrity［J］. PLoS Genet，2011，7（7）：e1002175.

28 Gao Z，Xu MS，Barnett TL，et al.Resveratrol induces cellular senescence with attenuated mono-ubiquitination of histone H2B inglioma cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2011，407（2）：271-276.

29 Wu X，Gong Y，Yue J，et al.Cooperation between EZH2，NSPc1-mediated histone H2A ubiquitination and Dnmt1 in HOX gene silencing［J］.Nucleic Acids Res，2008，36（11）：3590-3599.

30 Nagarajan RP，Costello JF.Molecular epigenetics and genetics in neuro-oncology［J］.Neurotherapeutics，2009，6（3）：436-446.

31 Yang W，Wang L，Roehn G，et al.Small ubiquitin-like modifier 1-3 1-3 is activated in human astrocytic brain tumors and is required for glioblastoma cell survival［J］.Cancer Sci，2013，104（1）：70-77.

32 Tessarz P，Kouzarides T.Histone core modifications regulating nucleosome structure and dynamics［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2014，15（11）：703-708.

33 Sawicka A，Seiser C.Sensing core histone phosphorylation-a matter of perfect timing［J］.Biochim Biophys Acta，2014，1839（8）：711-718.

34 Sun HJ，Li ZY，Xie SB，et al.Research progress of molecular markers of glioma method based on omics［J］.Journal of International Neurology and Neurosurger，2014，41（5）：443-447.［孫紅軍，荔志云，謝守嬪，等.膠質(zhì)瘤基于組學(xué)方法的分子標(biāo)記物的研究進(jìn)展［J］.國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2014，41（5）：443-447.］

35 Hamed HA，Yacoub A，Park MA，et al.Histone deacetylase inhibitors interact with melanoma differentiation associated-7/interleukin-24 to kill primary human glioblastoma cells［J］.Mol Pharmacol，2013，84（2）：171-181.

36 Zhang HL，Lv HJ，Wang HQ.Mechanisms of histone deacetylase inhibitor in treating T-cell lymphoma and related clinical trials［J］. Chin J Clin Oncol，2014，41（19）：1213-1216.［張會(huì)來(lái)，呂慧娟，王華慶.組蛋白去乙?；敢种苿┲委烼細(xì)胞淋巴瘤的作用機(jī)制及臨床研究展［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2014，41（19）：1213-1216.］

37 Wang Z，Wu WG，Yan HL，et al.SAHA inhibition of the human ovarian cancer cell line SKOV3 in vitro［J］.Chin J Clin Oncol，2013，40（12）：698-701.［王箏，吳維光，閆洪亮，等.組蛋白去乙?；敢种苿㏒AHA體外抑制人卵巢癌SKOV3細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2013，40（12）：698-701.］

（2015-01-12收稿）

（2015-02-25修回）

（編輯：邢穎）

Research progress on relationship between histone code and glioblastoma

Hongjun SUN,Zhiyun LI

Zhiyun LI;E-mail:lizhiyun456@163.com

Histone codes are characterized by the type,location,and modification of amino acids in proteins.Recent research has shown that histone codes are closely related to glioblastoma(GBM).In GBM cells,the combined effects of various effector proteins and histone-modified target sites control the state of chromatins,which further affects the epigenetic phenomena,including GBM cell DNA replication and gene expression and regulation.GBM histone code information exists in histone acetylation,methylation,phosphorylation,ubiquitination,and other post-translational modification processes.Briefly,this study on the relationship between histone code and GBM provides further molecular targets to develop the clinical diagnosis and treatment of GBM.

glioblastoma,histone code,histone modification,Epigenetics

10.3969/j.issn.1000-8179.20142143

蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院神經(jīng)外科（蘭州市730050）

荔志云lizhiyun456@163.com

Department of Neurosurgery,Lanzhou General Hospital of the PLALanzhou MilitaryArea Command,Lanzhou 730050,China

孫紅軍專業(yè)方向?yàn)轱B內(nèi)腫瘤與顱腦損傷的基礎(chǔ)與臨床研究。

E-mail：tcmsunhj@163.com