張辰 張旭東 綜述 張明智 審校

·綜述·

microRNA與急性淋巴細胞性白血病關(guān)系的研究進展

張辰 張旭東 綜述 張明智 審校

microRNA是一類長度為19～25個核苷酸的內(nèi)源性非編碼小分子RNA，通過抑制靶基因的表達參與包括細胞增殖、分化、凋亡、炎癥調(diào)節(jié)、干細胞發(fā)育等幾乎所有重要的生物學過程，許多microRNA在腫瘤細胞中異常表達，提示可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。急性淋巴細胞性白血病（ALL）是最常見的兒童腫瘤，臨床表現(xiàn)、形態(tài)學、免疫表型及遺傳學特征極具異質(zhì)性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)若干microRNA在ALL中異常表達，且與其生物學特性以及臨床特征、預后和治療相關(guān)。對microRNA的了解有助于幫助人們更深入地認識ALL的發(fā)病機理，有助于在尋找合適的診斷、判定預后的分子標志物以及潛在的治療靶點方面取得新突破。

microRNA 急性淋巴細胞性白血病 靶基因

microRNA是一類長度為19～25個核苷酸的內(nèi)源性非編碼調(diào)控RNA［1］。1993年，Lee等［2］在線蟲中發(fā)現(xiàn)了第一個microRNA，lin-4。繼之，在植物、果蠅、哺乳動物中的大量microRNA也相繼被人們所認識。據(jù)推測人類基因組可以編碼上千種microRNA。microRNA參與細胞生物學功能調(diào)節(jié)，包括細胞發(fā)育和分化、代謝、細胞周期和凋亡等［3］及重要炎癥調(diào)節(jié)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，microRNA在腫瘤細胞、腫瘤組織和外周血中異常表達，提示在淋巴造血系統(tǒng)腫瘤發(fā)生中具有重要作用。急性淋巴細胞性白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是最常見的兒童腫瘤類型，其發(fā)病機制也一直未被闡明。近期，不斷有研究發(fā)現(xiàn)，microRNA與急性淋巴細胞性白血病的惡性增殖、診斷、預后和治療密切相關(guān)，針對microRNA的治療有望開辟新型的治療途徑。本文對microRNA與ALL的關(guān)系作一綜述。

通常認為microRNA首先在RNA聚合酶Ⅱ的參與下被轉(zhuǎn)錄為初級產(chǎn)物pri-microRNA，在細胞核內(nèi)pri-microRNA進一步在核糖核酸酶Ⅲ家族中的Drosha酶和輔助因子DGCR8的作用下形成具有60～70個核苷酸的莖環(huán)結(jié)構(gòu)的pre-microRNA［4］。pre-microRNA在轉(zhuǎn)運蛋白5（exportin 5）的作用下從細胞核進入細胞質(zhì)［5］。在細胞核外，pre-microRNA在Dicer、TAR RNA-binding protein（TRBP）和protein activator of PKR（PACT）的切割下去掉環(huán)形序列結(jié)構(gòu)，形成雙鏈非對稱的microRNA［6］。然后microRNA進入到RNA結(jié)合蛋白形成RNA誘導的沉默復合物（RNA-induced silencing complex，RISC）［1］。microRNA其中一條鏈降解，另一條鏈就是有活性的成熟microRNA［7］。RNA誘導的沉默復合物在microRNA的引導下與靶基因mRNA的3'端非編碼區(qū)互補配對，從而對基因表達進行調(diào)控。如果microRNA與靶基因mRNA完全互補配對，那么microRNA通過降解靶基因mRNA的方式抑制mRNA的表達；如果microRNA

與靶基因mRNA不完全互補配對，那么可以通過抑制mRNA轉(zhuǎn)錄后翻譯來抑制mRNA的表達［8］。約有10%～30%的人類基因組中的基因受microRNA調(diào)控［9］。單個microRNA可以靶向上百個基因，同時一個靶基因可以與多個microRNA相結(jié)合，由此形成復雜的基因調(diào)控網(wǎng)絡。

ALL是一種大量原幼淋巴細胞在骨髓中惡性增殖、蓄積、浸潤的淋巴系統(tǒng)血液腫瘤。主要發(fā)生在2～5歲的兒童，成人中相對少見。遺傳學上是一種異質(zhì)性疾病，存在多種基因異常［10］。免疫學上，約85%的ALL為B細胞來源的ALL（B-ALL），約15%為T細胞來源的ALL（T-ALL）［11］。根據(jù)細胞遺傳學，分子生物學的特征又可分為不同亞型，每個亞型的治療方案、預后各有不同。

1 ALL與microRNA

ALL的發(fā)病機制仍未完全研究清楚。現(xiàn)今人們對于ALL發(fā)生的認識來源于對染色體異常和基因突變的研究，隨著新技術(shù)的應用，人們對于ALL有了更全面的認識，但是對于細胞是如何啟動惡性轉(zhuǎn)化程序、多步驟基因突變后轉(zhuǎn)變成腫瘤細胞最終發(fā)生腫瘤仍缺乏深入的認識。在臨床治療上，兒童ALL的預后近年來有了很大的改善，但是仍然有20%兒童復發(fā)，預后極差［12］。越來越多的證據(jù)顯示microRNA在基因網(wǎng)絡調(diào)控中有重要地位，且與細胞分化、疾病的發(fā)生、診斷、預后和治療關(guān)系密切。

1.1microRNA與ALL發(fā)病機制的關(guān)聯(lián)

1.1.1miR-17-92基因簇人miR-17-92基因簇位于13q31.3的Cl3orf25的第三個內(nèi)含子區(qū)域。而多種血液腫瘤包括彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤均存在13q31-32位點的擴增［13］。有研究［14］已經(jīng)證實了miR-17-92基因簇在B細胞淋巴瘤中具有癌基因作用。Mavrakis等［15］通過測試miR-17-92基因簇及其旁系同源體編碼的miR-17、miR-18a、miR-19b-1（miR-19）、miR-20a、miR-106a、miR-106b和miR-25發(fā)現(xiàn)，miR-19與其他幾個microRNA比，在體外實驗中可明顯提高淋巴細胞生存率。同時在成人T-ALL中，miR-19表達量高于正常細胞。在淋巴瘤鼠模型和notch1介導的T-ALL中，miR-19具有癌基因作用。miR-19通過靶向抑制多個基因翻譯，作用于Phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase（PI3K）通路相關(guān)的信號，促使T淋巴細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。這些靶基因有Bim、Pten、protein kinase AMP-activated，alpha 1 catalytic subunit（Prkaa1）和protein phosphatase 2，regulatory subunit B'，epsilon（Ppp2r5e）。敲除一些靶基因后顯示，Bim和Pten可促進T淋巴細胞惡性轉(zhuǎn)化，而Pp2r5e自身不能驅(qū)動T淋巴細胞惡性轉(zhuǎn)化。另外在T-ALL中，同時存在兩個染色體易位位點。兩個重排分別影響notch1基因和miR-17-92基因簇位點。Notch1基因編碼的轉(zhuǎn)膜蛋白在細胞命運決定中起關(guān)鍵作用，并且在T細胞發(fā)育的各個階段起重要作用［16］。Notch1基因的突變會異常激活Notch1信號通路。值得注意的是，這種突變發(fā)生在超過50%的T-ALL中［17］。兩個重排位點同時存在提示T-ALL發(fā)病存在notch1和miR-17-92基因簇協(xié)同調(diào)控的機制。miR-19高表達也可以是由c-Myc和notch1引起的轉(zhuǎn)錄活化。此外miR-17-92聚簇中的miR-17、miR-18a、miR-20a和miR-92a也有促進notch1介導的T-ALL發(fā)生作用［15］。Ye等［18］證實了miR-19還可以調(diào)控cylindromatosis（CYLD）表達以及miR-19-CYLD-NF-κB前饋環(huán)路。

1.1.2miR-196miR-196家族基因位于9號染色體的homeobox（hox）基因簇（cluster）上［19］。homeobox A9（Hoxa9）是T-ALL中的促白血病蛋白［20］。Schotte等［21］研究了兒童急性淋巴母細胞白血病組織中microRNA的表達譜，其中包括表達上調(diào)及下調(diào)的microRNA。他發(fā)現(xiàn)57例有TEL-AML1、BCR-ABL、E2A-PBX1或hyperdiploid突變或常見基因異常的B淋巴細胞白血病樣本中miR-708表達比20例混合型白血?。╩ixed-lineage leukemia，MLL）樣本和15例T-ALL組織中高250～6 500倍。在混合型白血病重排的ALL和非混合型白血病前體B-ALL亞型中，miR-196b表達差異可達500倍。與B-ALL相比，混合型白血病重排的ALL中表達較之高500倍，而在15例T-ALL中的5例中microRNA表達較之高800倍。同時發(fā)現(xiàn)這些表達與白血病細胞的成熟程度無關(guān)，而是與特定的亞型相關(guān)聯(lián)。但是microRNA表達異常與腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系還需要實驗進一步確定。進一步研究表明［22］，高表達的miR-196b不僅存在于有MLL重排的患者中還出現(xiàn)在CALM-AF10、SET-NUP214突變和7號染色體倒位的T-ALL患者中，這些患者的hoxa基因均異常活化。啟動子5'端CpG島去甲基化可能是高表達的原因之一。miR-196b與hoxa簇密切相關(guān)提示其可能在hoxa活化的ALL發(fā)病中起重要作用。有研究證明miR-196b在MLL重排的白血病中起致癌作用［23］。

然而Bhatia等［24］證實miR-196b通過靶向c-myc在B-ALL中起抑癌作用。修復EB-3細胞的miR-196b顯著下調(diào)了c-myc及其效應基因人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT），B-cell lymphoma/leukemia-2（Bcl-2）和拮抗凋亡轉(zhuǎn)錄因子（apoptosis antagonizing transcription factor，AATF）。miR-196b在T-ALL和B-ALL中所起的

作用似乎不同。在T-ALL患者和MOLT-4細胞中，miR-196b表達低下。而在T-ALL細胞模型中，由于c-myc基因的3'-UTR的突變，導致miR-196b功能喪失。另一個研究小組［25］用定量PCR研究了T-ALL細胞中miR-92a、miR-100、miR-125a-5p、miR-128a、miR-181b、miR-196b和let-7e中的表達譜發(fā)現(xiàn)，miR-196b高表達與T-ALL密切相關(guān)。Coskun等［26］發(fā)現(xiàn)miR-196a和miR-196b可以調(diào)控癌基因ETS的轉(zhuǎn)錄因子ERG。已證實ERG在造血細胞發(fā)育中有致癌作用［27］。另外他們與T-ALL中的一個未成熟的免疫亞型（CD3陽性）相關(guān)［26］。但是miR-196b在T-ALL的癌癥發(fā)生中所起的作用仍未闡明。

1.1.3miR-451Li等［28］通過微陣列芯片檢測了小鼠正常CD4+CD8+胸腺細胞、良性多克隆CD4+CD8+ICN1過表達細胞和惡性單克隆T淋巴母細胞（CD4+CD8+thymocytes；benign，polyclonal，CD4+CD8+ICN1-overexpressing cells，and malignant，monoclonal T-ALL cells）較之早期良性多克隆細胞，晚期惡性單克隆細胞中miRNA表達下調(diào)作用更為明顯，并證實miR-451和miR-709為腫瘤抑制因子。Li等［28］利用反轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)染miR-451和miR-709至T-ALL細胞中，從翻譯和轉(zhuǎn)錄水平抑制了Myc。當這兩個microRNAs同時在T-ALL細胞中表達時，協(xié)同抑制Myc表達。如果僅重組miR-709則Akt和RAS-GRF1的表達受到抑制。通過分析靶基因的3'-UTR端的結(jié)合位點進一步驗證了Myc是miR-451和miR-709的靶基因，Akt和Ras-GRF1是miR-709的靶基因。Li等［28］將再表達microRNAs的ICN1介導的T-ALC細胞注入裸鼠，延緩了腫瘤細胞生長。同時生成的腫瘤細胞中大部分不表達GFP，而對照組均無GFP的缺失，說明miR-451和miR-709表達上調(diào)的腫瘤細胞惡性增殖較低?？傊琺iR-451和miR-709起到抑制腫瘤生成的作用。對照組正常LIN陰性小鼠骨髓細胞經(jīng)轉(zhuǎn)染反轉(zhuǎn)錄病毒表達ICN1-DsRed和GFP，在肝、脾、骨髓和多個淋巴結(jié)中形成腫瘤；然而表達miR-451和miR-709的實驗組，這些組織無腫瘤形成。在實驗組小鼠骨髓中未檢測出腫瘤細胞，胸腺發(fā)育正常，骨髓移植3周后外周組織出現(xiàn)了大量非惡性的GFP+Ds Red+細胞。這些證據(jù)表明在ICN1介導的T-ALL惡性轉(zhuǎn)變中，miR-451和miR-709的表達必須下調(diào)。E2a在轉(zhuǎn)錄水平對miR-451和miR-709的調(diào)控被認為是其低表達的原因。有notch1突變的T-ALL患者的樣本中和表達ICN1蛋白的T-ALL細胞系中miR-451的表達量較缺少notch1突變的樣本或正常的胸腺細胞的低。通過分析細胞表面分子表達發(fā)現(xiàn)，miR-451表達與細胞分化狀態(tài)是沒有相關(guān)性的。

1.1.4miR-142-3pmiR-142-3p位于t（8；17）易位斷裂點的結(jié)合處［29］。miR-142-3p起初被發(fā)現(xiàn)在HTLV-1中異常表達［30］。Lv等［31］研究了miR-142-3p在人急性白血病細胞系即Jurkat、MOLT-3、MOLT-4和CCRF/CEM中的表達。miR-142-3p在所有這四個細胞系中表達均較高，但是在人肝癌細胞系HepG2，宮頸癌細胞系HeLa或者人胚腎細胞株293T中未檢測到表達。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，10例健康志愿者T細胞標本均表達miR-142-3p，但是T-ALL患者的樣本中表達水平更高。轉(zhuǎn)染了miR-142-3p抑制劑的白血病細胞增殖顯著減緩，抗CD3/CD28抗體或者佛波酯（PMA）/離子霉素（Ionomycin）對白血病增殖的刺激作用也受到影響。進一步研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染miR-142-3p抑制劑顯著增加了細胞內(nèi)的cyclic adenosine monophosphate（cAMP）水平和溶質(zhì)中PKA活性。轉(zhuǎn)染miR-142-3p則會抑制cAMP水平和溶質(zhì)的PKA活性。添加PKA激活物、8-Bromo-cAMP或者dibutyryl cAMP遏制了miR-142-3p的促T淋巴細胞增殖作用。添加PKA抑制劑Rp-cAMP會減弱miR-142-3p抑制劑對T淋巴細胞增殖的抑制作用。這些結(jié)果提示miR-142-3p通過抑制cAMP/PKA通路發(fā)揮致癌作用。

1.1.5其他相關(guān)microRNAmiR-223最初被發(fā)現(xiàn)在髓系細胞的發(fā)展中起重要作用。隨后研究發(fā)現(xiàn)，在T-ALL中有一些亞型有著髓系細胞特征，這些樣本中的miR-223高表達，但是與急性髓系白血病的表達量相當，并且這類亞型的患者似乎預后較差，提示miR-223與細胞生物行為密切相關(guān)［32］。miR-26a在不同腫瘤中作用不同，在急性髓系白血病（AML）中是抑瘤因子［33］，但是在小鼠ALL模型中［34］，它通過抑制抑癌基因PTEN促進ALL發(fā)生。miR-26a在AML中高表達［35］。在另一種小鼠淋巴瘤模型中［36］，miR-26a被證實受c-Myc調(diào)控，下調(diào)的miR-26a引起enhancer of zeste homolog 2（EZH2）癌基因上調(diào)。miR-100被證實與診斷出白細胞計數(shù)低下的病例及有t（12；21）突變的病例相關(guān)。這提示此miR-100可能作用于兒童淋巴母細胞白血病，但具體的機制還不清楚［25］。除了單個特定microRNA在ALL中起作用外，Mi等［34］還在小鼠模型中證實了miR-19b、miR-20a、miR-26a、miR-92和miR-223多個microRNA協(xié)同作用于ALL相關(guān)的腫瘤抑制基因，并能在腫瘤發(fā)生中產(chǎn)生類似的效應。

2 microRNA與ALL分類、診斷的關(guān)聯(lián)

microRNA被證實在循環(huán)血液中穩(wěn)定存在之后，利用外周血中microRNA的表達量與組分進行腫瘤診斷變得可行。de Oliveira等［25］采用微陣列芯片法檢驗白血病患者外周血標本發(fā)現(xiàn)，miR-638在人血漿中穩(wěn)

定存在，而在急性白血病患者的血漿中顯著低表達。血漿中miR-92a和miR-638比例能夠較好區(qū)分白血病與正常對照。有趣的是，在AML/ALL的外周血和組織中miR-92a表達水平并不相同，在白血病細胞中，miR-92a高表達［37］。Lu等［38］證明了microRNA可以用于鑒別白血病細胞的起源。Mi等［35］僅利用四個microRNA（miR-128a，miR-128b，miR-223和let-7b）準確區(qū)分出AML和ALL。實際上，利用這些microRNA中的兩個任意組合以區(qū)分ALL和AML，總體診斷準確性可以達97%到99%。

3 microRNA與ALL預后、治療的關(guān)聯(lián)

另外一些的證據(jù)顯示microRNA的表達水平與疾病的預后、療效相關(guān)。Schotte等［39］研究發(fā)現(xiàn)急性淋巴細胞白血病中腫瘤組織有14個上調(diào)的microRNA（miR-128a，miR-142-3p，miR-142-5p，miR-150，miR-181a，miR-181b，miR-181c，miR-193a，miR-196b，miR-30e-5p，miR-34b，miR-365，miR-582和miR-708）和5個下調(diào)的microRNA（miR-100，miR-125b，miR-151-5p，miR-99a和let-7e）。ALL中miR-125b-5p過表達提示預后良好［39］。新鮮ALL細胞中miR-92a表達較AML和外周血單核細胞高。相對于外周血單核細胞，3倍以上高表達miR-92a的ALL患者生存率下降［37］。Li等［40］發(fā)現(xiàn)miR-100和miR-99在111例ALL患者中低表達且表達水平與患者的5年生存率相關(guān)聯(lián)。Mei等［41］發(fā)現(xiàn)復發(fā)和誘導失敗的ALL患者中miR-210的表達顯著下降，提示miR-210可以作為良好的預后因子。Wang等［42］證實miR-146a、miR-181a/c和miR-221與32個ALL患者的總體生存率密切相關(guān)。

microRNA參與多種蛋白表達調(diào)控并影響多個信號通路的途徑，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要的調(diào)控作用，因此將microRNA作為靶向分子為人們提供治療癌癥的新思路?，F(xiàn)今，ALL的microRNA分子靶向治療仍大部分停留在實驗室研究階段，主要任務是尋找合適的靶點microRNA以及揭示發(fā)病機制。在存在notch1活化的T-ALL中，miR-451被選擇性抑制。用表達miR-145的逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染T-ALL細胞，使其表達正常CD4+CD8+胸腺細胞生理水平的miR-145，同時協(xié)同使用GSI，可以作為新的降低Myc和治療T-ALL的方法［28］。另外，通過抑制miR-17-92基因簇，可能提高BCL2L11、PTEN和CYLD的表達量，從而減慢白血病細胞增殖，促其凋亡。研究顯示，糖皮質(zhì)激素能夠抑制miR-17-92基因簇，可能是一種抑制miR-17-92基因簇的新方法［43］。miR-142-3p在T-ALL患者中發(fā)揮癌基因作用，具有靶向GRα和cAMP/PKA通路促進白血病細胞生長和誘導糖皮質(zhì)激素治療抵抗的作用，轉(zhuǎn)染miR-142-3p抑制劑有效地逆轉(zhuǎn)了糖皮質(zhì)激素治療抵抗，表明miR-142-3p可以成為潛在的治療T-ALL的靶向分子［31］。

4 結(jié)語

越來越多的證據(jù)顯示，microRNA參與淋巴細胞的惡性轉(zhuǎn)化和ALL的發(fā)生。microRNA異常表達與ALL的特定疾病亞型、臨床特征、疾病預后和藥物耐藥性密切相關(guān)。因此microRNA為開辟新型有效的ALL個性化分子靶向治療提供了方向。但是，有很多問題還未闡述清楚。大部分論文都是研究單個microRNA所起的作用，對于多個microRNA與多個靶向分子之間的關(guān)系還需要進一步的實驗證明。microRNA作為診斷分子，還需要更先進的技術(shù)標準化采集不同患者樣本。microRNA在ALL和其他血液腫瘤中所起的作用可能正好相反，因此需要在開展microRNA相關(guān)治療前明確其具體作用。

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（2014-11-26收稿）

（2015-0110修回）

（編輯：鄭莉）

Research progress on the relationship between microRNA and acute lymphoblastic leukemia

Chen ZHANG,Xudong ZHANG,Mingzhi ZHANG

Mingzhi ZHANG;E-mail:mingzhi_zhang@126.com

MicroRNA is a type of endogenous noncoding small molecular RNA with a length of 19-25 nucleotides.MicroRNAs are involved in almost all key biological processes,such as cell proliferation,differentiation,apoptosis,and hematopoiesis,via repression of target gene expression.Acute lymphoblastic leukemia(ALL)is the most common type of pediatric cancer.It is a heterogeneous disease with different clinical signs,morphology,immunophenotype,and cytogenetics.Currently,several microRNAs have implicated aberrant expression in ALL and play an important role in cancer initiation and development.MicroRNA expression pattern is associated with clinical feature,prognosis,and treatment.Therefore,microRNAs could act as a novel marker to help scientists learn about the pathogenesis ofALL and to provide more effective treatment options.

microRNA,acute lymphoblastic leukemia,target gene

10.3969/j.issn.1000-8179.20141988

鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科（鄭州市450052）

張明智mingzhi_zhang@126.com

Department of Oncology,FirstAffiliated Hospital,Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China

張辰專業(yè)方向為惡性淋巴瘤診治。

E-mail：czchenzhang@outlook.com