錢賢峰，吳昌平，徐 君，鄭中偉，葛國洪，邵江波

（1.蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤生物治療中心，江蘇常州213003；2.常州市第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇常州213001；3.鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院感染科，江蘇鎮(zhèn)江212005）

慢性乙型肝炎抗病毒治療對乙型肝炎病毒X蛋白表達(dá)的影響

錢賢峰1，吳昌平1，徐 君2，鄭中偉2，葛國洪3，邵江波3

（1.蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤生物治療中心，江蘇常州213003；2.常州市第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇常州213001；3.鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院感染科，江蘇鎮(zhèn)江212005）

目的：觀察慢性乙型肝炎抗病毒治療對乙型肝炎病毒X蛋白（hepatitis B virus X protein，HBx）表達(dá)的影響。方法：選取96例慢性乙肝初治患者，其中HBeAg陽性56例，HBeAg陰性40例。兩組患者組內(nèi)平均分為聚乙二醇干擾素α-2a治療組（干擾素組）和恩替卡韋治療組。聚乙二醇干擾素（180 μg，每周1次）療程48周，恩替卡韋（0.5 mg，1次/d）療程96周。應(yīng)用蛋白質(zhì)印跡法檢測治療前和治療后48周、96周3個(gè)時(shí)點(diǎn)各組病例肝組織內(nèi)HBx的表達(dá)。結(jié)果：所有患者治療前肝組織HBx均為陽性表達(dá)。治療后48周，HBeAg陽性干擾素組、恩替卡韋組，以及HBeAg陰性干擾素組、恩替卡韋組HBx陰性表達(dá)率別為73.08％（19/26）、40.74％（11/27）、42.11％（8/ 19）、45.00％（9/20）。治療后各組HBx陰性表達(dá)率均明顯高于治療前（P均為0.00）。HBeAg陽性干擾素組HBx陰性表達(dá)率明顯高于其他3組（P均＜0.05）。恩替卡韋治療96周時(shí)，HBeAg陽性組和HBeAg陰性組HBx陰性表達(dá)率無明顯差異［48.15％（13/27）、55.00％（11/20）］，和48周時(shí)比較也無明顯差異（P均＞0.05）。結(jié)論：干擾素用于HBeAg陽性的慢性乙肝患者，其抑制X蛋白表達(dá)的效果明顯優(yōu)于恩替卡韋。

慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒X蛋白；恩替卡韋；干擾素

肝細(xì)胞癌是常見的惡性腫瘤，我國每年約有38.3萬人死于肝癌，約占全球肝癌死亡病例數(shù)51％，發(fā)生率和病死率均位居全球各國肝癌首位［1］。我國原發(fā)性肝癌的首要病因是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的慢性感染。在HBV持續(xù)感染過程中，病毒的大量復(fù)制及其引發(fā)的慢性炎癥促進(jìn)了肝細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展［2］。導(dǎo)致HBV相關(guān)性肝癌發(fā)生的病毒學(xué)因素有HBV DNA水平、HBeAg陽性持續(xù)時(shí)間、HBV病毒基因型、C區(qū)啟動子變異、X基因變異等，因此通過抗病毒治療降低HBV復(fù)制水平是防治乙肝相關(guān)性肝癌的關(guān)鍵［3-4］。

HBV主要存在4個(gè)編碼區(qū)，其中HBx基因編碼X蛋白。HBx是一種重要的多功能調(diào)節(jié)蛋白，在肝癌的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用［5］。由于X蛋白并不釋放至肝細(xì)胞外，因此無法利用血清學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測，只能應(yīng)用免疫組化或者蛋白質(zhì)印跡法對肝組織活檢標(biāo)本進(jìn)行檢測。這就需要患者接受創(chuàng)傷性操作。目前慢性乙型肝炎患者抗病毒治療藥物主要分為干擾素和核苷類似物（nuc1eotide ana1ogues，NAs）兩類。臨床研究熱點(diǎn)關(guān)注于HBV DNA抑制效率、HBsAg和HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換、NAs耐藥處理等問題。受限于HBx檢測方法，有關(guān)抗病毒治療對于HBx表達(dá)影響的研究較少。為此，本研究檢測了干擾素和NAs抗病毒治療后患者肝臟活檢組織HBx的表達(dá)，探討抗病毒治療在HBV相關(guān)性肝癌防治方面新的作用機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 病例

隨機(jī)選取2012年1月至2013年6月常州市第三人民醫(yī)院、鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院收治的部分慢性乙肝初治患者96例，年齡23～51歲，診斷符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒感染，排除酒精性肝病、自身免疫性肝病、惡性腫瘤、糖尿病、精神疾病患者，排除妊娠、哺乳期患者，排除存在恩替卡韋耐藥基因患者。所有患者治療前均進(jìn)行醫(yī)學(xué)倫理學(xué)評估，并告知抗病毒治療可能發(fā)生的不良反應(yīng)、病毒耐藥可能，簽署知情同意書。

1.2 病例分組

依據(jù)2010年《慢性乙型肝炎防治指南》標(biāo)準(zhǔn)，將96例慢性乙型肝炎患者分為2組。HBeAg陽性組56例，年齡23～48歲，平均（39.6±7.28）歲；HBeAg陰性組40例，年齡25～51歲，平均（42.5± 8.85）歲。兩組患者年齡間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者各自組內(nèi)平均分為聚乙二醇干擾素（pegy1ated-interferon a1fa-2a，Peg-IFNα-2a）治療組（干擾素組）和恩替卡韋治療組（恩替卡韋組）。

1.3 抗病毒方案

Peg-IFNα-2a（上海羅氏制藥公司）180 μg，每周皮下注射1次，療程48周。恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5 mg，1次/d，空腹口服，療程96周。治療期間有任何因素導(dǎo)致中途停藥或者換藥的患者，判定為樣本脫落。

1.4 觀察項(xiàng)目

各組患者分別于治療前以及治療后48周、96周進(jìn)行肝臟穿刺活檢，以蛋白質(zhì)印跡法檢測肝組織內(nèi)HBx的表達(dá)。

1.5 主要試劑和儀器

兔抗人HBx單克隆抗體、β-肌動蛋白抗體均為美國Santa Cruz公司產(chǎn)品，辣根過氧化物酶標(biāo)記的鼠抗兔二抗為美國Ce11 Signa1ing Tech公司產(chǎn)品。KR25i高速離心機(jī)（美國Thermo公司），Bio-Rad電泳儀、轉(zhuǎn)膜儀、凝膠成像儀（北京賽百奧科技有限公司）。

1.6 實(shí)驗(yàn)方法

1.6.1 肝組織樣本處理 肝臟穿刺后肝組織樣本用NaC1-EDTA-Na2溶液洗去血液，再用預(yù)冷PBS溶液洗滌2次，加入含1％PMSF細(xì)胞裂解液，超聲破碎細(xì)胞，15 000 r/min離心5 min，取上清液-70℃保存。

1.6.2 蛋白質(zhì)印跡法檢測HBx蛋白的表達(dá) 樣本檢測前，將十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）蛋白上樣緩沖溶液和待檢蛋白按體積4∶1混勻，100℃煮沸5 min使蛋白變性。取等量蛋白上樣，15％SDS-PAGE分離蛋白并轉(zhuǎn)膜，5％脫脂牛奶室溫封膜80 min，加入HBx一抗（1∶1 000），4℃緩搖孵育過夜；次日換液洗膜加入辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗，室溫緩搖2 h，洗膜后采用電化學(xué)發(fā)光法在凝膠成像儀顯像，PDQuest軟件進(jìn)行圖像分析（β-肌動蛋白為內(nèi)參蛋白）。分別計(jì)算各樣本蛋白和β-肌動蛋白積分光密度比值，比值＞1.0判定為HBx蛋白表達(dá)陽性。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例脫落

因藥物不良反應(yīng)和治療依從性不良導(dǎo)致的樣本脫落病例數(shù)：HBeAg陽性Peg-IFNα-2a治療組2例，HBeAg陽性恩替卡韋治療組1例，HBeAg陰性Peg-IFNα-2a治療組1例，HBeAg陰性恩替卡韋治療組無脫落。4例脫落事件均在治療48周內(nèi)發(fā)生。

2.2 治療48周各組HBx的表達(dá)

抗病毒治療前所有慢性乙肝患者HBx均為陽性表達(dá)。48周治療結(jié)束時(shí)，各組患者HBx陰性表達(dá)率均比治療前明顯增高（P均為0.00）。干擾素用于HBeAg陽性病例治療時(shí)HBx陰性表達(dá)率（19/ 26）明顯高于恩替卡韋治療的病例（11/27），也明顯高于HBeAg陰性干擾素組（8/19）。而HBeAg陰性恩替卡韋組（9/20）和同組的Peg-IFNα-2a治療組以及HBeAg陽性恩替卡韋治療組的HBx陰性表達(dá)率無明顯差異（P＞0.05）。見表1。結(jié)果顯示，干擾素用于HBeAg陽性的慢性乙肝治療，抑制HBx表達(dá)的效果明顯優(yōu)于恩替卡韋。

表1 抗病毒治療48周HBx陰性表達(dá)的病例分布

2.3 恩替卡韋治療96周HBx的表達(dá)

應(yīng)用恩替卡韋治療的患者有47例維持治療至96周。其中，27例HBeAg陽性患者中，HBx陰性表達(dá)率為48.15％（13例）；20例HBeAg陰性患者中，11例HBx為陰性表達(dá)（55.00％）。HBeAg陽性組與陰性組HBx陰性表達(dá)率間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.216，P＞0.05）。而且，HBeAg陽性組與治療48周時(shí)HBx陰性表達(dá)率比較，也無明顯差異（χ2=0.300，P＞0.05）；HBeAg陰性組與治療48周時(shí)的HBx陰性表達(dá)率間的差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.400，P＞0.05）。

3 討論

HBx主要通過與核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子的相互作用或激活信號傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤抑制基因的表達(dá)，從而促進(jìn)肝癌的發(fā)生、發(fā)展［6-8］。高HBV DNA載量是乙肝病毒慢性感染者發(fā)生肝硬化、肝細(xì)胞癌的重要危險(xiǎn)因素［9-10］，HBx C-端反式激活作用區(qū)域轉(zhuǎn)錄反式激活作用可能對增強(qiáng)HBV的復(fù)制能力至關(guān)重要［11］。Keas1er等［12-14］的體外實(shí)驗(yàn)也證明HBx對HBV高復(fù)制水平是必需的。甲基化是細(xì)胞癌變過程中基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生改變的最可能機(jī)制之一［15］。湯紹輝等［16］發(fā)現(xiàn)，HBx可以通過誘導(dǎo)P3啟動子低甲基化促進(jìn)肝癌胰島素樣生長因子-Ⅱ（IGF-Ⅱ）表達(dá)。Tong等［17］和Zheng等［18］也分別發(fā)現(xiàn)多個(gè)由HBx激活的啟動子呈低甲基化的基因。以上結(jié)果均表明，HBx表達(dá)水平在HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)生和發(fā)展過程中具有極其重要的作用，因此降低HBx表達(dá)水平可以有效預(yù)防肝癌的發(fā)生。本研究所有患者在抗病毒治療前HBx均為陽性表達(dá)，經(jīng)過干擾素和NAs治療后HBx的表達(dá)明顯下降，說明抗病毒治療能有效降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生。

干擾素和NAs具有不同的抗病毒機(jī)制。干擾素具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用，通過增強(qiáng)HBV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）功能、經(jīng)干擾素信號通路產(chǎn)生多種抗病毒蛋白等多個(gè)環(huán)節(jié)作用于HBV復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等重要生物學(xué)過程，達(dá)到抗病毒及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的效果。NAs則主要通過競爭性抑制HBV DNA多聚酶的關(guān)鍵位點(diǎn)，直接抑制病毒復(fù)制，進(jìn)而改善肝組織炎性反應(yīng)。HBeAg陽性慢性乙肝患者和HBeAg陰性患者有諸多不同的臨床特點(diǎn)。HBeAg陰性慢性乙肝患者HBV變異更多發(fā)生在前C區(qū)、基本核心啟動子區(qū)（BCP），雖不表達(dá)或低表達(dá)HBeAg，但病毒仍能復(fù)制和裝配，導(dǎo)致肝組織產(chǎn)生活動性炎癥，自發(fā)緩解罕見，病變反復(fù)活動更易進(jìn)展為肝硬化，也是肝細(xì)胞癌的高發(fā)人群，因此抗病毒療程更長，且應(yīng)答率低［19-20］。本研究結(jié)果顯示，在相同療程下選擇Peg-IFNα-2a治療的HBeAg陽性慢性乙肝患者HBx陰性表達(dá)率明顯高于HBeAg陰性患者，說明在HBx陰轉(zhuǎn)應(yīng)答方面，HBeAg陽性患者優(yōu)于HBeAg陰性患者，符合以上觀點(diǎn)。而在同樣療程下，選擇恩替卡韋治療無論48周還是96周，HBeAg陽性患者和陰性患者在HBx陰性表達(dá)率方面均未見明顯差異。這可能與NAs的抗病毒機(jī)制有關(guān)。由于NAs不具有免疫調(diào)節(jié)作用，不能提高細(xì)胞免疫水平，抑制HBx表達(dá)的作用弱于干擾素，這和以往干擾素抗病毒治療對于HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg陰轉(zhuǎn)率高于NAs的研究結(jié)果類似［21-24］。繼續(xù)延長恩替卡韋療程，HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者HBx陰性表達(dá)率是否出現(xiàn)差異，我們將繼續(xù)觀察。

本研究顯示，HBeAg陽性慢性乙肝患者抗病毒治療選擇Peg-IFNα-2a較恩替卡韋能獲得更高的HBx陰性表達(dá)率，這仍然和干擾素獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)。而在HBeAg陰性慢性乙肝患者中，兩種藥物對HBx的陰轉(zhuǎn)率無明顯差異，我們推斷和HBx基因普遍存在變異以及HBV基因型有關(guān)。越來越多的研究表明［25-27］，聯(lián)合應(yīng)用抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎，能明顯提高HBV DNA抑制率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和HBsAg轉(zhuǎn)陰率，但能否提高HBx陰性表達(dá)率尚需進(jìn)一步研究。

綜上，本研究結(jié)果顯示，抗病毒治療能有效抑制HBx的表達(dá)，對于防止肝癌的發(fā)生起到重要作用。HBeAg陽性慢性乙肝患者首選Peg-IFNα-2a抗病毒治療在抑制HBx表達(dá)方面優(yōu)于恩替卡韋。屬于肝癌高危人群的慢性乙肝患者如能夠接受肝臟穿刺活檢，在抗病毒過程中監(jiān)測HBx表達(dá)水平對預(yù)測肝癌的發(fā)生有臨床意義。

［1］ Wang FS，F(xiàn)an JG，Zhang Z，et a1.The g1oba1 burden of 1iver disease：the major impact of China［J］.Hepato1ogy，2014，60（6）：2099-2108.

［2］ Ringe1han M，Heikenwa1der M，Protzer U.Direct effects of hepatitis B virus-encoded proteins and chronic infection in 1iver cancer deve1opment［J］.Dig Dis，2013，31（1）：138-151.

［3］ E1-Serag HB.Epidemio1ogy of vira1 hepatitis and hepatoce11u1ar carcinoma［J］.Gastroentero1ogy，2012，142（6）：1264-1273.

［4］ Wu JC，Huang YH，Chau GY，et a1.Risk factors for ear1y and 1ate recurrence in hepatitis B-re1ated hepatoce11u1ar carcinoma［J］.J Hepato1，2009，51（5）：890-897.

［5］ Chung TW，Lee YC，Ko JH，et a1.Hepatitis B Virus X protein modu1ates the expression of PTEN by inhibiting the function of p53，a transcriptiona1 activator in 1iver ce11s［J］.Cancer Res，2003，63（13）：3453-3458.

［6］ Bouchard MJ，Schneider RJ.The enigmatic X gene of hepatitis B virus［J］.J Viro1，2004，78（23）：12725-12734.

［7］ Wei Y，Neuvent C，Tio11ais P，et a1.Mo1ecu1ar bio1ogy of the hepatitis B virus and ro1e of the X gene［J］. Patho1 Bio1（Paris），2010，58（4）：267-272.

［8］ Ng SA，Lee C.Hepatitis B virus X gene and hepatocarcinogenesis［J］.J Gastroentero1，2011，46（8）：974-990.

［9］ Lee CZ，Huang GT，Yang PM，et a1.Corre1ation of HBV DNA 1eve1s in serum and 1iver of chronic hepatitis B patients with cirrhosis［J］.Liver，2002，22（2）：130-135.

［10］ Chen CJ，Yang HI，Su J，et a1.Risk of hepatoce11u1ar carcinoma across a bio1ogica1 gradient of serum hepatitis B virus DNA 1eve1［J］.JAMA，2006，295（1）：65-73.

［11］ Tang H，De1germaa L，Huang F，et a1.The transcriptiona1 transactivation function of HBx protein is important for its augmentation ro1e in hepatitis B virus rep1ication［J］.J Viro1，2005，79（9）：5548-5556.

［12］ Keas1er VV，Hodgson AJ，Madden CR，et a1.Enhancement of hepatitis B virus rep1ication by the regu1atory X protein in vitro and in vivo［J］.J Viro1，2007，81（6）：2656-2662.

［13］ Keas1er VV，Hodgson AJ，Madden CR，et a1.Hepatitis B virus HBx protein 1oca1ized to the nuc1eus restores HBx-deficient virus rep1ication in HepG2 ce11s and in vivo in hydrodynamica11y-injected mice［J］.Viro1ogy，2009，390（1）：122-129.

［14］ Hodgson AJ，Hyser JM，Keas1er VV，et a1.Hepatitis B virus regu1atory HBx protein binding to DDB1 is required but is not sufficient for maxima1 HBV rep1ication［J］. Viro1ogy，2012，426（1）：73-82.

［15］ Feinberg AP.Cancer epigenetics takes center stage［J］. Proc Nat1 Acad Sci U S A，2001，98（2）：392-394.

［16］ 湯紹輝，張少華，張小娟，等.乙型肝炎病毒X蛋白通過誘導(dǎo)P3啟動子低甲基化促進(jìn)胰島素樣生長因子-Ⅱ基因表達(dá)［J］.中華肝臟病雜志，2014，22（4）：289-294.

［17］ Tong A，Guo L，Lau QC，et a1.Proteomic profi1ing i-dentifies aberrant epigenetic modifications induced by hepatitis B virus X protein［J］.J Proteome Res，2009，8（2）：1037-1046.

［18］ Zheng DL，Zhang L，Cheng N，et a1.Epigenetic modification induced by hepatitis B virus X protein via interaction with de novo DNA methy1transferase DNMT3A［J］.J Hepato1，2009，50（2）：377-387.

［19］ Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B［J］.Hepato1ogy，2007，45（2）：507-539.

［20］ Bonino F，Brunetto MR.Chronic hepatitis B e antigen（HBeAg）negative，anti-HBe positive hepatitis B：an overview［J］.J Hepato1，2003，39（supp1 1）：160-163.

［21］ Marce11in P，Lau GK，Bonino F.Peginterferon α-2a a-1one，1amivudine a1one，and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B［J］.N Eng1 J Med，2004，351（12）：1206-1217.

［22］ Chan HL，Leung NW，Hui AY，et a1.A randomised contro11ed tria1 of combination therapy for chronic hepatitis B：comparing pegy1ated interferon-α 2b and 1amivudine with 1amivudine a1one［J］.Ann Intern Med，2005，142（4）：242-250.

［23］ Zhao H，Kurbanov F，Wan MB，et a1.Genotype B and younger patient age associated with better response to 1ow dose therapy：a tria1 with pegy1ated/nonpegy1ated interferon-α-2b for hepatitis B e antigen-positive patients with chronic hepatitis B in China［J］.C1in Infect Dis，2007，44（4）：541-548.

［24］ Lau GK，Piratvisuth T，Luo KX，et a1.Peginterferon α-2a，1amivudine，and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B［J］.N Eng1 J Med，2005，352（26）：2682-2695.

［25］ Sarin SK，Sood A，Kumar M，et a1.Effect of 1owering HBV DNA 1eve1s by initia1 antivira1 therapy before adding immunomodu1ator on treatment of chronic hepatitis B［J］.Am J Gastroentero1，2007，102（1）：96-104.

［26］ Wong VW，Wong GL，Yan KK，et a1.Durabi1ity of peginterferon α-2b treatment at 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B［J］. Hepato1ogy，2010，51（6）：1945-1953.

［27］ 姚娜，汪春付，于卓然，等.替比夫定單用及其聯(lián)合阿德福韋酯治療高病毒載量慢性乙型肝炎初治患者的臨床觀察［J］.中華肝臟病雜志，2015，23（4）：250-253.

Effect of antiviral treatment for chronic hepatitis B patients on hepatitis B virus X protein expression

QIAN Xian-feng1，WU Chang-ping1，XU Jun2，ZHENG Zhong-wei2，GE Guo-hong3，SHA0 Jiang-bo3
（1.Department of Tumor Bio1ogica1 Treatment，the Third Affi1iated Hospita1 of Soochow University，Changzhou Jiangsu 213003；2.Department of Digestive Diseases，the Third Peop1e′s Hospita1 of Changzhou，Changzhou Jiangsu 213001；3.Department of Infectious Diseases，the Third Peop1e′s Hospita1 of Zhenjiang，Zhenjiang Jiangsu 212005，China）

Objective：To investigate the variation of hepatitis B virus X（HBx）protein expression during antivira1 treatment for chronic hepatitis B（CHB）patients.Methods：Fifty-six na?ve CHB patients with HBeAg-positive and 40 na?ve CHB patients with HBeAg-negative were divided random1y into the pegy1ated-interferon（Peg-IFN）therapy group receiving Peg-IFNα-2a（180 μg/week）for 48 weeks and entecavir therapy group receiving entecavir（0.5 mg/d）for 96 weeks.A11 patients were tested hepatic tissue for the HBx protein expression 1eve1s by Western-b1otting method at treatment weeks 0，48，and 96. Results：At week 0，The HBx protein expression of a11 patients were positive.At week 48，the rates of the HBx protein negative expression in Peg-IFNα-2a therapy group and entecavir therapy group with HBeAg-positive，and in Peg-IFNα-2a therapy group and entecavir therapy group with HBeAg-negative，were 73.08％（19/26），40.74％（11/27），42.11％（8/19），45.00％（9/20），and were significant1y different from at week 0（a11 P va1ues were 0.00）；then，the rate in Peg-IFNα-2a therapy group was significant difference from others three groups（a11 P va1ues were 1ess than 0.05）.At week 96，the rates of the HBx protein negative expression had no significant difference in entecavir therapy group with HBeAg-positive and with HBeAg-negative［48.15％（13/27），55.00％（11/20）］；and compared at week 48，the resu1ts were simi1ar（A11 P va1ues were greater than 0.05）.Conclusion：Compared to entecavir，Peg-IFN was more potent to suppress the HBx protein expression.

chronic hepatitis B；hepatitis B virus X protein；entecavir；interferon

R512.62

A

1671-7783（2015）06-0498-05

10.13312/j.issn.1671-7783.y150215

2015-09-25 ［編輯］陳海林

江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（BK2006083）

錢賢峰（1979—），女，江蘇宜興人，主治醫(yī)師，碩士研究生，主要從事肝硬化、肝癌臨床診療研究；吳昌平（通訊作者），主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，E-mai1：wcpjjt@163.com