王 燕，時(shí)亞偉，吳朝陽(yáng)，許 剛

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院腫瘤放療科，江蘇鎮(zhèn)江212002）

雷替曲塞聯(lián)合順鉑同步放化療治療局部晚期食管癌的近期療效觀察

王 燕，時(shí)亞偉，吳朝陽(yáng)，許 剛

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院腫瘤放療科，江蘇鎮(zhèn)江212002）

目的：探討雷替曲塞聯(lián)合順鉑同步放化療治療局部晚期食管癌的近期療效及不良反應(yīng)。方法：66例局部晚期食管癌患者，利用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分成觀察組及對(duì)照組，各33例，觀察組放療同步雷替曲塞加順鉑化療，對(duì)照組放療同步5-氟尿嘧啶（5-Fu）聯(lián)合順鉑化療。比較兩組的近期療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組的近期有效率（完全緩解+部分緩解）為84.8％（28/33），明顯高于對(duì)照組［60.6％（20/33），χ2=4.889，P＜0.05］；兩組的1、2年生存率分別為84.8％（28/33），63.6％（21/33）及60.6％（20/33），42.4％（14/33），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別為4.89、3.88，P＜0.05），兩組不良反應(yīng)之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：雷替曲塞聯(lián)合順鉑同步放化療可提高局部晚期食管癌的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率，不良反應(yīng)可以接受。

食管癌；雷替曲塞；順鉑；5-氟尿嘧啶；同步放化療

食管癌在我國(guó)發(fā)病率高，死亡率居世界首位。由于早期食管癌無(wú)特殊臨床表現(xiàn)，就診時(shí)大多已屬于中晚期，失去了根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，因此同步放化療等非手術(shù)治療仍是目前食管癌的主要治療手段，但是總的5年生存率大約在10％～20％［1］。接受單純放療者生存率更低，其中位生存時(shí)間僅為6～12個(gè)月，5年生存率0％～10％［2］。目前同步放化療在美國(guó)、歐洲和日本已成為不能手術(shù)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［3］。我們對(duì)收治的局部晚期食管癌采用雷替曲塞聯(lián)合順鉑化療，并與同期采用5-氟尿嘧啶（5-Fu）聯(lián)合順鉑化療的患者比較；隨訪2年，分析近期療效、1年及2年生存率及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例

66例為2011年1月至2013年1月收住入院的初治食管鱗癌（未手術(shù)/放療/化療和靶向治療）患者，其中男52例，女14例，年齡45～75歲，中位年齡60歲。所有患者為局部晚期（除T1N0M0和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，AJCC2002），美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Onco1ogy Group，ECOG）活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分0～2，預(yù)期生存期＞3個(gè)月，無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科疾病。禁忌證：食管穿孔，惡病質(zhì)，多處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。全部病例均無(wú)放化療禁忌證，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對(duì)照組，兩組在ECOG評(píng)分、病變部位、浸潤(rùn)深度（T分期）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（N分期）、性別、年齡間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。本研究方案通過(guò)倫理委員會(huì)審查。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 方法

1.2.1 放射治療放療設(shè)備采用西門子Oncor，計(jì)劃系統(tǒng)為Pinnac1e3，采用三維適形放療，CT模擬定位增強(qiáng)螺旋掃描，掃描范圍包含下頸部及全胸部（食管下段癌患者包括上腹部到T12下緣），照射野設(shè)計(jì)時(shí)盡可能保護(hù)正常器官，所有計(jì)劃均應(yīng)用直線加速器及多葉光柵實(shí)施。根據(jù)ICRU50及ICRU62號(hào)報(bào)告，勾畫腫瘤靶區(qū)體積（GTV）、臨床靶區(qū)體積（CTV）、計(jì)劃靶區(qū)體積（PTV）。6 MV及15 MV X線治療，常規(guī)分割，單次劑量1.8～2 Gy/次，5次/周，總劑量61.2～62 Gy。要求PTV 95％接受100％處方劑量，20 Gy等劑量曲線所包括的肺組織體積占兩肺的比例（V20）＜30％、30 Gy等劑量曲線所包括的肺組織體積占兩肺的比例（V30）＜18％、5 Gy等劑量曲線所包括的肺組織體積占兩肺的比例（V5）＜70％，脊髓最大劑量＜45 Gy，心臟平均劑量＜30 Gy。計(jì)劃經(jīng)驗(yàn)證后開始實(shí)施，全部患者均順利完成放療。

1.2.2 同步化療方案 觀察組：雷替曲塞2.25 mg/m2靜滴，第1天（15 min）；順鉑25 mg/（m2·d）（第1-3天），每28天為1個(gè)周期，共4～6個(gè)周期（至少4個(gè)周期）。有1例患者因出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，僅完成2周期化療，其余32例患者均足量使用雷替曲塞按期完成化療計(jì)劃。對(duì)照組：5-Fu 2 400 mg/m2持續(xù)靜脈泵入72 h、順鉑25 mg/（m2·d）（第1-3天），每28天為1個(gè)周期，共4～6個(gè)周期。有2例患者因粒細(xì)胞缺乏，僅完成3周期化療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

放療結(jié)束后2個(gè)月起進(jìn)行近期療效評(píng)定，采用WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展，總有效率為完全緩解+部分緩解。所有患者均完成隨訪。在治療結(jié)束后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括食管鋇餐檢查、胸部CT、腹部B超，每6月復(fù)查胃鏡及上腹部CT。

1.4 不良反應(yīng)

食管炎，肺炎，血液學(xué)指標(biāo)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋白含量），肝腎功能，胃腸道反應(yīng)（厭食、嘔吐和腹瀉）等毒性作用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用NCICTC 3.0普通毒性標(biāo)準(zhǔn)［4］，分為0～4級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，生存率采用Kap1an-Meier方法，兩組生存率差異的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

入組的66例患者均可評(píng)價(jià)療效。在觀察組中，完全緩解5例，部分緩解23例，病情穩(wěn)定2例，病情進(jìn)展3例，有效率84.8％。而在對(duì)照組中，完全緩解1例，部分緩解19例，病情穩(wěn)定5例，病情進(jìn)展8例，有效率60.6％。兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.89，P＜0.05）。

2.2 兩組患者生存率比較

觀察組和對(duì)照組1、2年生存率分別為84.8％（28/33）、60.6％（20/33）及60.6％（20/33）、42.4％（14/33），觀察組1、2年生存率明顯高于對(duì)照組（χ2分別為4.89、3.88，P＜0.05），見(jiàn)圖1。放療后2年共計(jì)死亡32例，死亡原因包括局部未控及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其中觀察組及對(duì)照組局部未控分別占15.1％（5/33），18.2％（6/33）；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分別為18.2％（6/33），36.4％（12/33）；非癌性死亡分別為6.1％（2/33），3％（1/33）。

圖1 兩組患者生存率比較

2.3 不良反應(yīng)

66例患者部分出現(xiàn)不同程度胃腸道反應(yīng)、放射性食管炎、放射性氣管炎、骨髓抑制等，經(jīng)對(duì)癥使用止吐藥物、粒細(xì)胞集落刺激因子、康復(fù)新液、思密達(dá)保護(hù)消化道黏膜、止咳藥物治療后，不良反應(yīng)均緩解，兩組之間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

3 討論

近年來(lái)大量的臨床研究表明，采用同步放化療治療非手術(shù)食管癌，局部控制率和生存率均明顯提高。RTOG85-01試驗(yàn)最早將同步放化療確立為非手術(shù)局部進(jìn)展期食管癌的治療模式［5］，該試驗(yàn)中單純放療組放療劑量為64 Gy、32分次、45 d，同期放化療組放療劑量為50 Gy、25分次、35 d，同步化療采用順鉑75 mg/m2（第1天），5-Fu 1 000 mg/（m2·d）持續(xù)靜脈泵入（第1-4天），放療結(jié)束后再行3周期的化療，結(jié)果顯示同步放化療組與單純放療組5年生存率分別為26％、0％，局部復(fù)發(fā)率分別為25％、37％，同步放化療組生存期明顯延長(zhǎng)、局部復(fù)發(fā)率降低，但接受放化療的患者有33％發(fā)生Ⅲ度食管炎，而接受單純放療的患者中僅為18％，急性放療反應(yīng)較單純放療組增加。在2008年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南第1版中已明確推薦50.4 Gy放療聯(lián)合5-Fu/順鉑的同步放化療方案。但該方案在腎臟、骨髓及胃腸方面的不良反應(yīng)較大，使其在臨床上的應(yīng)用仍然受到限制。如何選擇同步化療方案，是近來(lái)臨床研究重點(diǎn)。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較

本研究考慮到RTOG85-01試驗(yàn)中5-Fu及順鉑劑量較大，部分患者難以完成化療，劑量調(diào)整為5-Fu 2 400 mg/m2持續(xù)靜脈泵入72 h、順鉑25 mg/（m2·d）（第1-3天），入組患者均能完成治療。雷替曲塞是5-Fu類似物，通過(guò)抑制胸腺嘧啶合成酶發(fā)揮抗腫瘤作用。其血漿消除半衰期長(zhǎng)（50～100 h），28天只需15 min靜脈滴注即可，較之5-Fu的持續(xù)靜脈泵入，使用方便，還減輕了5-Fu的血液學(xué)毒性。由于該藥無(wú)心臟毒性，尤其適用于有潛在冠心病風(fēng)險(xiǎn)的老年患者，目前廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸腫瘤的治療［6-7］。孫靜等［8］采用雷替曲塞聯(lián)合順鉑治療局部晚期食管癌取得了較好的療效，故以雷替曲塞替代5-Fu，與順鉑組成同步放化療中的化療方案，可以減輕治療相關(guān)毒性，提高治療依從性?？紤]到有2/3的患者同步放化療效果差，為提高局部控制率，本研究中同步放療劑量提高到61.2～62 Gy，結(jié)果表明雷替曲塞聯(lián)合順鉑同步放化療近期有效率及1、2年生存率均優(yōu)于5-Fu聯(lián)合順鉑化療組，兩組之間的不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。

同樣的放療劑量及相同的同步化療方案治療不同的食管癌患者時(shí)，療效不盡相同，這與個(gè)體差異及腫瘤的放療敏感性有關(guān)，對(duì)放療敏感的患者宜采用同步放化療，且放療劑量可適當(dāng)降低。肖澤芬等［9］報(bào)道即使提高放療總劑量仍有部分患者手術(shù)或尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)有腫瘤殘留，對(duì)此類放療不敏感患者可通過(guò)行術(shù)前同步放化療+手術(shù)或通過(guò)后程加速超分割放療，縮短療程，提高療效。本研究結(jié)果表明雷替曲塞聯(lián)合順鉑同步放化療提高了局部晚期食管癌的近期療效，但是遠(yuǎn)期療效仍不明確，需要進(jìn)一步隨訪。而且本研究樣本量較少，仍需增加樣本量作進(jìn)一步研究。

［1］ 殷蔚伯，谷銑之.腫瘤放射治療學(xué)［M］.3版.北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2002：598

［2］ Sun DR.Ten-year fo11ow-up of esophagea1 treated by radica1 radiation therapy：ana1ysis of 869 patients［J］. Int J Radiat Onco1 Bio1 Phys，1989，16（2）：329-334.

［3］ a1-Sarraf M，Martz K，Herskovic A，et a1.Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy a-1one in patients with esophagea1 cancer：an intergroup study［J］.J C1in Onco1，1997，15（1）：277-284.

［4］ Trotti A，Co1evas AD，Setser A，et a1.CTCAE v3.0：deve1opment of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment［J］.Sem In Radiat Onco1，2003，13（3）：176-181.

［5］ CooPer JS，Guo MD，Herskovic A，et a1.Chemoradiotherapy of 1oca11y advanced esophagea1 cancer：1ongterm fo11ow-up of a prospective randomized tria1（RTOG 85-01）.Radiation Therapy Onco1ogy Group［J］.JAMA，1999，281（17）：1623-1627.

［6］ Hong W，Sun X，Wu J，et a1.Ra1titrexed-based chemotherapy for advanced co1orecta1 cancer［J］.C1in Res Hepato1 Gastroentero1，2014，38（2）：219-225.

［7］ Ke11y C，Bhuva N，Harrison M，et a1.Use of ra1titrexed as an a1ternative to 5-f1uorouraci1 and capecitabine in cancer patients with cardiac history［J］.Eur J Cancer，2013，49（10）：2303-2310.

［8］ 孫靜，勝照杰，郭君蘭.雷替曲塞聯(lián)合順鉑治療進(jìn)展期食管癌療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（27）：2989-2997.

［9］ 肖澤芬，林冬梅，呂寧，等.32例食管癌放射治療后死亡的尸檢分析［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2001，10（2）：80-82.

R735.1

B

1671-7783（2015）06-0543-03

10.13312/j.issn.1671-7783.y150172

2015-08-05 ［編輯］ 何承志