王 燕，時亞偉，吳朝陽，許 剛

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院腫瘤放療科，江蘇鎮(zhèn)江212002）

雷替曲塞聯(lián)合順鉑同步放化療治療局部晚期食管癌的近期療效觀察

王 燕，時亞偉，吳朝陽，許 剛

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院腫瘤放療科，江蘇鎮(zhèn)江212002）

目的：探討雷替曲塞聯(lián)合順鉑同步放化療治療局部晚期食管癌的近期療效及不良反應(yīng)。方法：66例局部晚期食管癌患者，利用隨機數(shù)字表法隨機分成觀察組及對照組，各33例，觀察組放療同步雷替曲塞加順鉑化療，對照組放療同步5-氟尿嘧啶（5-Fu）聯(lián)合順鉑化療。比較兩組的近期療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組的近期有效率（完全緩解+部分緩解）為84.8％（28/33），明顯高于對照組［60.6％（20/33），χ2=4.889，P＜0.05］；兩組的1、2年生存率分別為84.8％（28/33），63.6％（21/33）及60.6％（20/33），42.4％（14/33），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別為4.89、3.88，P＜0.05），兩組不良反應(yīng)之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：雷替曲塞聯(lián)合順鉑同步放化療可提高局部晚期食管癌的無進展生存率和總生存率，不良反應(yīng)可以接受。

食管癌；雷替曲塞；順鉑；5-氟尿嘧啶；同步放化療

食管癌在我國發(fā)病率高，死亡率居世界首位。由于早期食管癌無特殊臨床表現(xiàn)，就診時大多已屬于中晚期，失去了根治性手術(shù)切除的機會，因此同步放化療等非手術(shù)治療仍是目前食管癌的主要治療手段，但是總的5年生存率大約在10％～20％［1］。接受單純放療者生存率更低，其中位生存時間僅為6～12個月，5年生存率0％～10％［2］。目前同步放化療在美國、歐洲和日本已成為不能手術(shù)患者的標準治療方案［3］。我們對收治的局部晚期食管癌采用雷替曲塞聯(lián)合順鉑化療，并與同期采用5-氟尿嘧啶（5-Fu）聯(lián)合順鉑化療的患者比較；隨訪2年，分析近期療效、1年及2年生存率及不良反應(yīng)，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 病例

66例為2011年1月至2013年1月收住入院的初治食管鱗癌（未手術(shù)/放療/化療和靶向治療）患者，其中男52例，女14例，年齡45～75歲，中位年齡60歲。所有患者為局部晚期（除T1N0M0和遠處轉(zhuǎn)移，AJCC2002），美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Onco1ogy Group，ECOG）活動狀態(tài)評分0～2，預(yù)期生存期＞3個月，無嚴重內(nèi)科疾病。禁忌證：食管穿孔，惡病質(zhì)，多處遠處轉(zhuǎn)移。全部病例均無放化療禁忌證，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組及對照組，兩組在ECOG評分、病變部位、浸潤深度（T分期）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（N分期）、性別、年齡間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。本研究方案通過倫理委員會審查。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 方法

1.2.1 放射治療放療設(shè)備采用西門子Oncor，計劃系統(tǒng)為Pinnac1e3，采用三維適形放療，CT模擬定位增強螺旋掃描，掃描范圍包含下頸部及全胸部（食管下段癌患者包括上腹部到T12下緣），照射野設(shè)計時盡可能保護正常器官，所有計劃均應(yīng)用直線加速器及多葉光柵實施。根據(jù)ICRU50及ICRU62號報告，勾畫腫瘤靶區(qū)體積（GTV）、臨床靶區(qū)體積（CTV）、計劃靶區(qū)體積（PTV）。6 MV及15 MV X線治療，常規(guī)分割，單次劑量1.8～2 Gy/次，5次/周，總劑量61.2～62 Gy。要求PTV 95％接受100％處方劑量，20 Gy等劑量曲線所包括的肺組織體積占兩肺的比例（V20）＜30％、30 Gy等劑量曲線所包括的肺組織體積占兩肺的比例（V30）＜18％、5 Gy等劑量曲線所包括的肺組織體積占兩肺的比例（V5）＜70％，脊髓最大劑量＜45 Gy，心臟平均劑量＜30 Gy。計劃經(jīng)驗證后開始實施，全部患者均順利完成放療。

1.2.2 同步化療方案 觀察組：雷替曲塞2.25 mg/m2靜滴，第1天（15 min）；順鉑25 mg/（m2·d）（第1-3天），每28天為1個周期，共4～6個周期（至少4個周期）。有1例患者因出現(xiàn)粒細胞缺乏，僅完成2周期化療，其余32例患者均足量使用雷替曲塞按期完成化療計劃。對照組：5-Fu 2 400 mg/m2持續(xù)靜脈泵入72 h、順鉑25 mg/（m2·d）（第1-3天），每28天為1個周期，共4～6個周期。有2例患者因粒細胞缺乏，僅完成3周期化療。

1.3 療效評價

放療結(jié)束后2個月起進行近期療效評定，采用WHO實體瘤療效評價標準，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進展，總有效率為完全緩解+部分緩解。所有患者均完成隨訪。在治療結(jié)束后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括食管鋇餐檢查、胸部CT、腹部B超，每6月復(fù)查胃鏡及上腹部CT。

1.4 不良反應(yīng)

食管炎，肺炎，血液學(xué)指標（白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)和血紅蛋白含量），肝腎功能，胃腸道反應(yīng)（厭食、嘔吐和腹瀉）等毒性作用的分級標準采用NCICTC 3.0普通毒性標準［4］，分為0～4級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 15.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，生存率采用Kap1an-Meier方法，兩組生存率差異的比較采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

入組的66例患者均可評價療效。在觀察組中，完全緩解5例，部分緩解23例，病情穩(wěn)定2例，病情進展3例，有效率84.8％。而在對照組中，完全緩解1例，部分緩解19例，病情穩(wěn)定5例，病情進展8例，有效率60.6％。兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.89，P＜0.05）。

2.2 兩組患者生存率比較

觀察組和對照組1、2年生存率分別為84.8％（28/33）、60.6％（20/33）及60.6％（20/33）、42.4％（14/33），觀察組1、2年生存率明顯高于對照組（χ2分別為4.89、3.88，P＜0.05），見圖1。放療后2年共計死亡32例，死亡原因包括局部未控及遠處轉(zhuǎn)移。其中觀察組及對照組局部未控分別占15.1％（5/33），18.2％（6/33）；遠處轉(zhuǎn)移分別為18.2％（6/33），36.4％（12/33）；非癌性死亡分別為6.1％（2/33），3％（1/33）。

圖1 兩組患者生存率比較

2.3 不良反應(yīng)

66例患者部分出現(xiàn)不同程度胃腸道反應(yīng)、放射性食管炎、放射性氣管炎、骨髓抑制等，經(jīng)對癥使用止吐藥物、粒細胞集落刺激因子、康復(fù)新液、思密達保護消化道黏膜、止咳藥物治療后，不良反應(yīng)均緩解，兩組之間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

3 討論

近年來大量的臨床研究表明，采用同步放化療治療非手術(shù)食管癌，局部控制率和生存率均明顯提高。RTOG85-01試驗最早將同步放化療確立為非手術(shù)局部進展期食管癌的治療模式［5］，該試驗中單純放療組放療劑量為64 Gy、32分次、45 d，同期放化療組放療劑量為50 Gy、25分次、35 d，同步化療采用順鉑75 mg/m2（第1天），5-Fu 1 000 mg/（m2·d）持續(xù)靜脈泵入（第1-4天），放療結(jié)束后再行3周期的化療，結(jié)果顯示同步放化療組與單純放療組5年生存率分別為26％、0％，局部復(fù)發(fā)率分別為25％、37％，同步放化療組生存期明顯延長、局部復(fù)發(fā)率降低，但接受放化療的患者有33％發(fā)生Ⅲ度食管炎，而接受單純放療的患者中僅為18％，急性放療反應(yīng)較單純放療組增加。在2008年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南第1版中已明確推薦50.4 Gy放療聯(lián)合5-Fu/順鉑的同步放化療方案。但該方案在腎臟、骨髓及胃腸方面的不良反應(yīng)較大，使其在臨床上的應(yīng)用仍然受到限制。如何選擇同步化療方案，是近來臨床研究重點。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較

本研究考慮到RTOG85-01試驗中5-Fu及順鉑劑量較大，部分患者難以完成化療，劑量調(diào)整為5-Fu 2 400 mg/m2持續(xù)靜脈泵入72 h、順鉑25 mg/（m2·d）（第1-3天），入組患者均能完成治療。雷替曲塞是5-Fu類似物，通過抑制胸腺嘧啶合成酶發(fā)揮抗腫瘤作用。其血漿消除半衰期長（50～100 h），28天只需15 min靜脈滴注即可，較之5-Fu的持續(xù)靜脈泵入，使用方便，還減輕了5-Fu的血液學(xué)毒性。由于該藥無心臟毒性，尤其適用于有潛在冠心病風(fēng)險的老年患者，目前廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸腫瘤的治療［6-7］。孫靜等［8］采用雷替曲塞聯(lián)合順鉑治療局部晚期食管癌取得了較好的療效，故以雷替曲塞替代5-Fu，與順鉑組成同步放化療中的化療方案，可以減輕治療相關(guān)毒性，提高治療依從性?？紤]到有2/3的患者同步放化療效果差，為提高局部控制率，本研究中同步放療劑量提高到61.2～62 Gy，結(jié)果表明雷替曲塞聯(lián)合順鉑同步放化療近期有效率及1、2年生存率均優(yōu)于5-Fu聯(lián)合順鉑化療組，兩組之間的不良反應(yīng)無明顯差異。

同樣的放療劑量及相同的同步化療方案治療不同的食管癌患者時，療效不盡相同，這與個體差異及腫瘤的放療敏感性有關(guān)，對放療敏感的患者宜采用同步放化療，且放療劑量可適當降低。肖澤芬等［9］報道即使提高放療總劑量仍有部分患者手術(shù)或尸檢時發(fā)現(xiàn)有腫瘤殘留，對此類放療不敏感患者可通過行術(shù)前同步放化療+手術(shù)或通過后程加速超分割放療，縮短療程，提高療效。本研究結(jié)果表明雷替曲塞聯(lián)合順鉑同步放化療提高了局部晚期食管癌的近期療效，但是遠期療效仍不明確，需要進一步隨訪。而且本研究樣本量較少，仍需增加樣本量作進一步研究。

［1］ 殷蔚伯，谷銑之.腫瘤放射治療學(xué)［M］.3版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2002：598

［2］ Sun DR.Ten-year fo11ow-up of esophagea1 treated by radica1 radiation therapy：ana1ysis of 869 patients［J］. Int J Radiat Onco1 Bio1 Phys，1989，16（2）：329-334.

［3］ a1-Sarraf M，Martz K，Herskovic A，et a1.Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy a-1one in patients with esophagea1 cancer：an intergroup study［J］.J C1in Onco1，1997，15（1）：277-284.

［4］ Trotti A，Co1evas AD，Setser A，et a1.CTCAE v3.0：deve1opment of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment［J］.Sem In Radiat Onco1，2003，13（3）：176-181.

［5］ CooPer JS，Guo MD，Herskovic A，et a1.Chemoradiotherapy of 1oca11y advanced esophagea1 cancer：1ongterm fo11ow-up of a prospective randomized tria1（RTOG 85-01）.Radiation Therapy Onco1ogy Group［J］.JAMA，1999，281（17）：1623-1627.

［6］ Hong W，Sun X，Wu J，et a1.Ra1titrexed-based chemotherapy for advanced co1orecta1 cancer［J］.C1in Res Hepato1 Gastroentero1，2014，38（2）：219-225.

［7］ Ke11y C，Bhuva N，Harrison M，et a1.Use of ra1titrexed as an a1ternative to 5-f1uorouraci1 and capecitabine in cancer patients with cardiac history［J］.Eur J Cancer，2013，49（10）：2303-2310.

［8］ 孫靜，勝照杰，郭君蘭.雷替曲塞聯(lián)合順鉑治療進展期食管癌療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（27）：2989-2997.

［9］ 肖澤芬，林冬梅，呂寧，等.32例食管癌放射治療后死亡的尸檢分析［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2001，10（2）：80-82.

R735.1

B

1671-7783（2015）06-0543-03

10.13312/j.issn.1671-7783.y150172

2015-08-05 ［編輯］ 何承志