王政祿（天津市第一中心醫(yī)院病理科，天津 300192）

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1 概 述

藥物性肝損害（DILI）的發(fā)生率近年來不斷增加，其臨床表現(xiàn)及病理改變均無特征性，給臨床確診及鑒別診斷帶來了巨大挑戰(zhàn)。肝臟移植由于受移植肝臟的保存、患者的免疫及全身狀態(tài)等諸多因素的影響，導(dǎo)致肝移植受者生理功能降低，使藥物性肝損害的發(fā)生率較健康人群大幅度增高。因此，應(yīng)重視肝移植術(shù)后DILI的發(fā)生，在診斷及鑒別診斷中應(yīng)密切結(jié)合患者用藥史、臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)及特征性病理改變進(jìn)行綜合判定。

2 臨床特點(diǎn)

肝移植術(shù)后DILI臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，絕大多數(shù)藥物均表現(xiàn)為不可預(yù)期性特點(diǎn)。多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用和程度不等的其他并發(fā)癥導(dǎo)致DILI的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，不具特異性。中草藥、化妝品及飲食等也可導(dǎo)致類似的肝損傷表現(xiàn)。

DILI在術(shù)后早期和晚期發(fā)生率相對(duì)較高。抗真菌、細(xì)菌及病毒類藥物的使用常導(dǎo)致DILI發(fā)生。免疫抑制所致肝損害與藥物濃度密切相關(guān),癥狀包括流感樣癥狀、關(guān)節(jié)酸痛、胃腸道反應(yīng)、外周血嗜酸粒細(xì)胞增多。酶學(xué)變化以丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）或膽紅素升高為特點(diǎn)。ALT升高最為多見，病變以肝細(xì)胞損傷為主。ALP升高顯著時(shí)肝組織淤膽明顯。膽紅素升高顯著多見于病變嚴(yán)重的病例。各項(xiàng)酶學(xué)普遍升高時(shí)提示合并其他并發(fā)癥。

3 臨床診斷

① DILI依賴排除性診斷，縝密的調(diào)查研究和專家意見是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。診斷需要考慮多方面因素，包括生化損傷類型、藥物使用時(shí)間、損害恢復(fù)所需時(shí)間、患者年齡、其他病因和藥物的排除、先前可疑藥物的病理損傷和藥物陽性激發(fā)試驗(yàn)的報(bào)道。② 實(shí)驗(yàn)室檢查，基于ALT/ALP的比值（R），可將藥物性損傷分為肝細(xì)胞型（R＞5）、膽汁淤積型（R＜2）和混合型（2＜R＜5）。生化損傷模式對(duì)于組織學(xué)損傷程度的預(yù)測(cè)較差。③ DILI臨床評(píng)價(jià)系統(tǒng)（見表1）。

4 病理學(xué)在DILI診斷中的作用

① DILI能引起所有非DILI引起的肝損害類型，但是每種藥都有相對(duì)局限固定的損傷范圍。② 損傷類型的確定對(duì)于指示可疑藥物或排除藥物是很重要的。③ 區(qū)分病理的損傷類型，然后與已經(jīng)報(bào)道過DILI引起的損害類型相對(duì)比，以發(fā)現(xiàn)可疑藥物，并排除不可能導(dǎo)致這種特殊損害類型的疾病。④ 損傷類型的區(qū)分或膽管完整性的評(píng)價(jià)只能通過活檢，并且這些特征對(duì)于預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)意義。⑤ 提示損傷發(fā)生的機(jī)制包括：急性或慢性肝炎損害類型可提示自身免疫的可能性；肉芽組織和嗜酸粒細(xì)胞提示過敏性肝??；區(qū)帶狀壞死提示代謝毒物損傷；脂肪空泡提示線粒體的損傷。

5 DILI的臨床及病理特點(diǎn)（見表2）

6 肝移植術(shù)后DILI的病理表現(xiàn)

6.1 肝細(xì)胞水樣變性：① 藥物經(jīng)位于腺泡Ⅲ區(qū)的肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的作用下代謝轉(zhuǎn)化為親電子基、自由基等毒性代謝產(chǎn)物而引起的肝細(xì)胞損害；② 腺泡Ⅲ區(qū)的肝細(xì)胞位于肝臟血流的下游，本身功能相對(duì)較低，因此，肝細(xì)胞變性多見于此區(qū)帶；③ 直接肝毒性藥物引起腺泡Ⅰ區(qū)肝細(xì)胞損傷。

6.2 肝細(xì)胞脂肪變性：① 由毒性代謝產(chǎn)物損傷線粒體并抑制脂肪酸β-氧化和ATP合成導(dǎo)致；② 脂肪變性的出現(xiàn)在藥物性肝損害的診斷及鑒別中有重要價(jià)值；③ 移植術(shù)后大劑量使用糖皮質(zhì)激素可引起大泡性脂肪變性。

6.3 膽汁淤積：① 藥物的代謝產(chǎn)物干擾膽汁分泌和合成功能，并抑制膽管膜的轉(zhuǎn)移性多肽載體而導(dǎo)致淤膽；② 淤膽程度與DILI程度成正比，但與組織內(nèi)炎癥反應(yīng)及壞死程度無相關(guān)性且位置不定，這是與非藥物因素導(dǎo)致膽汁淤積的主要區(qū)別。

表1 DILI臨床評(píng)價(jià)系統(tǒng)

表2 DILI的臨床及病理特點(diǎn)

6.4 肝細(xì)胞凋亡、壞死：① 毒性代謝產(chǎn)物的大量生成和長(zhǎng)期作用以及細(xì)胞因子和其相關(guān)受體的影響；② 肝細(xì)胞壞死后引起以分葉核白細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，是機(jī)體對(duì)壞死的正常生理反應(yīng)。

6.5 肝竇擴(kuò)張、淤血：① 藥物可損傷血管內(nèi)皮，從而導(dǎo)致肝竇的擴(kuò)張、淤血引起肝細(xì)胞缺血性損傷；② 藥物可引起血管壁纖維化；③ 抗腫瘤類藥物引起的肝損害多以此類病變?yōu)橹?，并伴有?yán)重的臨床表現(xiàn)。

6.6 嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)：藥物誘發(fā)機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)不僅可以增加外周血嗜酸粒細(xì)胞的數(shù)量，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)也可出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。應(yīng)與急性排斥反應(yīng)、膽道并發(fā)癥、寄生蟲感染等相鑒別。

6.7 肉芽腫形成：① 移植后由于免疫抑制劑的使用，導(dǎo)致藥物引起肉芽腫較小、形態(tài)不典型；② 移植術(shù)后由于用藥種類局限，引起肉芽腫發(fā)生率較低。

6.8 其他：① 結(jié)節(jié)性再生性增生；② 局灶性結(jié)節(jié)性增生；③ 硬化性膽管炎。

6.9 病理診斷中的鑒別診斷包括：① 保存/灌注性損傷 ；② 急性排斥反應(yīng) ；③ 膽道并發(fā)癥 ；④ 流出道梗阻；⑤ 巨細(xì)胞感染；⑥ 肝炎病毒感染；⑦ 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）復(fù)發(fā)。

7 總 結(jié)

肝移植術(shù)后DILI發(fā)生率較高，臨床癥狀不典型，診斷時(shí)應(yīng)仔細(xì)了解患者藥物接觸史。常見藥物性肝損害的病理表現(xiàn)包括肝細(xì)胞變性和膽汁淤積。肝細(xì)胞壞死、肝竇擴(kuò)張/淤血、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)及肉芽腫形成均有提示意義。臨床考慮DILI時(shí)應(yīng)及時(shí)行肝穿刺活檢病理檢查以明確診斷，了解損傷程度。病理診斷應(yīng)避免過診及漏診，確診可能是排除性診斷。