向 茜，李萬(wàn)碧，張 弦，劉 華，王玉明，楊 才，白云霞，郭 燕，張永新，李勇軍

(1．昆明醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院/紅河州滇南中心醫(yī)院，云南 個(gè)舊661000;2．昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明650032)

我國(guó)2型糖尿病(T2DM)患者糖尿病腎臟病變(DKD)患病率為30%～50%，且DKD一旦進(jìn)入大量蛋白尿階段，進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)的速度約為其他腎病的14倍［1］。因此，早期診斷、預(yù)防和延緩DKD的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)提高患者存活率、改善生活質(zhì)量具有重要意義。維生素D是人體必需的維生素，隨著對(duì)其作用的深入研究，關(guān)于維生素D與2型糖尿病腎臟疾病(T2DKD)之間的關(guān)系逐漸成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。目前以尿白蛋白排泄率為DKD診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)的研究較多，但以估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)為分期標(biāo)準(zhǔn)及關(guān)于維生素D與腎功能不全的研究較少。本研究通過(guò)分析T2DKD患者血清25羥維生素D［25(OH)D］水平及與腎功能不全的關(guān)系，探討25(OH)D在防治T2DKD中的價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2012年10月—2014年12月在昆明醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科、腎內(nèi)科住院的T2DKD患者133例，男70例，女63例;年齡19～85歲;診斷時(shí)糖尿病病程1個(gè)月～28年。糖尿病診斷參照1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)。DKD診斷參照文獻(xiàn)［1］臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):大量蛋白尿;糖尿病視網(wǎng)膜病變伴任何一期慢性腎臟病。排除診斷明確的1型糖尿病者，伴有糖尿病急性并發(fā)癥的T2DM者，有微量白蛋白尿但不伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變的T2DM者，合并急性感染、自身免疫病、腫瘤者，近6個(gè)月內(nèi)服用維生素D、鈣制劑、抗癲癇藥、糖皮質(zhì)激素及含鋁藥物者。以血清25(OH)D 30 nmol/L為維生素D缺乏，25(OH)D 30～49．9 nmol/L為維生素D不足，25(OH)D 50 nmol/L為維生素 D充足，25(OH)D 50～75 nmol/L 為適宜［2］。

1.2 研究方法 按照慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，根據(jù) eGFR將133例DKD患者分為腎功能不全組［eGFR 60 mL/(min·1．73m2)］和腎功能正常組［eGFR 60 mL/(min·1．73m2)］。收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。用liason化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清甲狀旁腺素(PTH)、25(OH)D水平。用自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(FBG)、口服75 g無(wú)水葡萄糖或100 g饅頭餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清白蛋白(ALB)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)及尿白蛋白/肌酐(ACR)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、血尿酸(UA)、血鈣(Ca)、血磷(P)。血Ca以矯正鈣為標(biāo)準(zhǔn)，用同期檢查所得的血清ALB進(jìn)行矯正，用改良的MDRD公式法計(jì)算 eGFR［1］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用IBM SPSS 19．0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用單因素方差分析;偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)M(P25，P75)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。率的比較采用卡方檢驗(yàn);采用Pearson相關(guān)分析進(jìn)行單因素相關(guān)分析，采用Logistic回歸分析腎功能的影響因素。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1T2DKD患者25(OH)D水平及25(OH)D缺乏、不足發(fā)生率 133例T2DKD患者25(OH)D水平為(13．07±6．62)nmol/L，25(OH)D缺乏、不足發(fā)生率分別為 45．86%(61/133)與 41．35%(55/133)，25(OH)D 缺乏/不足發(fā)生率為8 7.21%(116/133)。腎功能不全組78例(58.65%)，25(OH)D 水平為(11．30 ±5．81)nmol/L，25(OH)D 缺乏 46例(58.97%)，25(OH)D 不足28 例(35．90%)，25(OH)D 缺乏/不足74例(94．87%);腎功能正常組55例，25(OH)D水平為(15.58 ±6．94)nmol/L，25(OH)D 缺乏15 例(27．27%)，25(OH)D不足27例(49．09%)，25(OH)D 缺乏/不足42例(76.36%)。腎功能不全組25(OH)D水平明顯低于腎功能正常組(P＜0．05);2組25(OH)D不足發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但腎功能不全組25(OH)D缺乏/不足及缺乏發(fā)生率明顯高于腎功能正常組(P均＜0．05)。

2.2 腎功能正常組與腎功能不全組臨床資料比較 2組間性別、DBP、2hPG、HDL、TC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0．05)。腎功能不全組患者年齡、SBP、BUN、Cr、UA、P、PTH、ACR均明顯高于腎功能正常組(P均 ＜0．05)，而 FBG、HbA1c、ALB、TG、LDL、Ca均明顯低于腎功能正常組(P均 ＜0．05)。見(jiàn)表 1。

表1 腎功能正常組與腎功能不全組臨床資料比較(±s)

表1 腎功能正常組與腎功能不全組臨床資料比較(±s)

注:①與腎功能正常組比較，P ＜0．05;1 mmHg=0．133 kPa。

HbA1c/%腎功能正常組 55 26/29 57．31 ±11．05 139．01 ±17．32 84．41 ±10．組別 n 性別(男/女)/例 年齡/歲 SBP/mmHg DBP/mmHg FBG/(mmol/L) 2hPG/(mmol/L)47 10．14 ±4．28 15．18 ±5．14 9．29 ±2．78腎功能不全組 78 44/34 65．51 ±12．58① 148．07 ±26．41① 82．66 ±12．30 7．81 ±3．27① 13．36 ±5．51 7．18 ±2．02①組別 n ALB/(g/L) TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) HDL/(mmol/L)LDL/(mmol/L)BUN/(mmol/L) Cr/(μmol/L)腎功能正常組 55 41．19 ±3．97 5．33 ±2．22 2．95 ±2．29 1．03 ±0．28 3．01 ±1．00 5．21 ±1．71 61．20(48．00，70．90)腎功能不全組 78 36．16 ±6．09① 4．74 ±1．44 2．10 ±1．65① 1．08 ±0．44 2．70 ±1．11① 17．32 ±11．18① 320．50(121．50，646．75)①組別 n UA/(μmol/L) Ca/(mmol/L) P/(mmol/L) PTH/(pg/mL) ACR/(mg/g)腎功能正常組 55 330．52 ±90．72 2．35 ±0．16 1．20 ±0．29 50．60(37．30，84．67) 107．10(50．20，306．90)腎功能不全組 78 449．33 ±117．94① 2．18 ±0．27① 1．53 ±0．62① 96．95(62．13，176．50)① 1 127．25(375．13，2 010．25)①

2.3 腎功能不全的單因素相關(guān)分析 將以上臨床資料與eGFR進(jìn)行Pearson單因素相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)年齡、SBP、UA、P、PTH、ALB與 eGFR 呈負(fù)相關(guān)，25(OH)D 缺乏/不足、FBG、HbA1c、ACR、LDL、TG、Ca與 eGFR 呈正相關(guān)。見(jiàn)表2。

表2 腎功能不全的單因素相關(guān)分析

2.4 腎功能不全的多因素相關(guān)分析 以腎功能不全為因變量，將以上與eGFR相關(guān)的單因素代入Logistic回歸方程，結(jié)果顯示25(OH)D缺乏/不足及UA與腎功能不全呈正相關(guān)，年齡、HbA1c、TG與腎功能不全呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表3。

表3 腎功能不全的多因素相關(guān)分析

3 討 論

糖尿病視網(wǎng)膜病變及DKD均為糖尿病常見(jiàn)微血管并發(fā)癥。糖尿病視網(wǎng)膜病變對(duì)糖尿病性腎小球疾病陽(yáng)性預(yù)測(cè)值靈敏度及特異度高，且常早于DKD發(fā)生，是T2DKD診斷和篩查的有用指標(biāo)［1］。白蛋白尿既是DKD的臨床表現(xiàn)，也是診斷DKD的主要依據(jù)。但僅根據(jù)尿白蛋白診斷DKD，可能會(huì)忽略eGFR的診斷價(jià)值。為避免遺漏白蛋白尿正常但eGFR下降的DKD患者，本課題采用2015年《中國(guó)成人DKD臨床診斷的專(zhuān)家共識(shí)》［1］臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，在T2DM患者中，除大量蛋白尿患者外，將糖尿病視網(wǎng)膜病變伴任何一期腎臟疾病患者納入病例組進(jìn)行研究。

T2DM患者維生素D缺乏較為常見(jiàn)［4－5］，糖尿病患者發(fā)生維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的3倍以上［6］。本研究入組的133例T2DKD患者25(OH)D水平較低，25(OH)D缺乏/不足發(fā)生率高，雖組間25(OH)D不足發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但腎功能不全組較腎功能正常組25(OH)D水平更低、25(OH)D缺乏/不足發(fā)生率及缺乏發(fā)生率明顯增高，提示本地區(qū)T2DKD患者中普遍存在維生素D缺乏/不足，當(dāng)發(fā)生腎功能不全時(shí)，維生素D的缺乏更為突出。另外，腎功能不全組患者年齡、SBP、BUN、Cr、UA、P、PTH、ACR 均明顯高于腎功能正常組，而 FBG、HbA1c、ALB、TG、Ca均明顯低于腎功能正常組?？紤]原因?yàn)?① T2DM患者限制進(jìn)食量及高脂飲食，致脂溶性維生素D攝入不足，至DKD階段時(shí)，其維生素D的貯備已不足。②T2DKD患者往往合并自主神經(jīng)功能紊亂，引起胃腸道功能紊亂，致維生素D吸收障礙，維生素D貯備不足進(jìn)一步加重。③eGFR隨增齡進(jìn)行性下降，當(dāng)老年患者(年齡65歲以上)合并T2DM時(shí)，其eGFR的下降更明顯。皮膚合成維生素D能力隨年齡增高而下降［7］，因腎功能不全組高齡患者較多，故維生素D缺乏更嚴(yán)重。④T2DKD患者發(fā)生腎功能不全時(shí)，高磷血癥刺激骨細(xì)胞生成成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子－23(FGF－23)，F(xiàn)GF－23可抑制腎臟1ɑ羥化酶基因的表達(dá)，減少腎臟活性維生素D生成［8］。⑤Megalin和cubilin蛋白分布于腎臟囊近曲小管細(xì)胞膜網(wǎng)格蛋白小凹內(nèi)，胞吞作用重吸收腎小球?yàn)V過(guò)的包括25(OH)D3在內(nèi)的多種蛋白，DKD時(shí)，這兩種受體功能受損，導(dǎo)致活性維生素D重吸收減少，引起維生素D不足或缺乏［9］。⑥腎功能不全時(shí)腎臟排泄和代謝功能下降，水鈉潴留，腎局部RAS系統(tǒng)活性高，致SBP增高;血UA、P等排泄障礙，繼發(fā)高UA血癥、高PTH血癥、低鈣血癥。⑦腎功能不全時(shí)尿白蛋白出現(xiàn)并漸進(jìn)性增多，引起低蛋白血癥;因尿毒癥毒素潴留，患者食欲不佳，攝入減少，致高TG高LDL血癥改善，而低ALB血癥加重;同時(shí)胰島素在腎臟降解減少，胰島素敏感性增加，導(dǎo)致腎功能不全組FBG及HbA1c均較腎功能正常組低，但因仍存在餐后胰島素分泌缺陷，故2hPG 2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

關(guān)于維生素D不足/缺乏與DKD是否相關(guān)，目前研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。有研究認(rèn)為維生素D缺乏/不足與DKD無(wú)相關(guān)性［10］，多數(shù)研究認(rèn)為維生素D缺乏與T2DKD患者尿蛋白排泄率負(fù)相關(guān)［11－14］。本研究Logistic多因素回歸分析顯示25(OH)D缺乏/不足及UA與腎功能不全呈正相關(guān)，年齡、HbA1c、TG與腎功能不全呈負(fù)相關(guān)，提示維生素D缺乏/不足、高UA血癥的T2DKD患者易患腎功能不全，而較年輕、HbA1c及TG控制較好T2DKD患者不易發(fā)生腎功能不全。維生素D對(duì)T2DM患者的腎保護(hù)作用可能機(jī)制為:①通過(guò)核受體機(jī)制阻斷cAMP刺激腎素合成作用，或通過(guò)細(xì)胞膜受體途徑升高細(xì)胞中鈣離子濃度來(lái)抑制腎素分泌，改善腎小球高灌注，減少蛋白尿的產(chǎn)生［15］。②通過(guò)抑制單核細(xì)胞趨化蛋白－1和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β，從而減少足細(xì)胞損害和延緩腎小球纖維化進(jìn)程［16］。③通過(guò)增加維生素D受體表達(dá)發(fā)揮抗炎作用，抑制腎臟TGF－β、MCP－1、IL－1、IL－6、TNF－α等細(xì)胞因子和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)等減輕腎小管纖維化［17］。④通過(guò)促進(jìn)胰島β細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制胰島β細(xì)胞凋亡，抑制甲狀旁腺功能亢進(jìn)等促進(jìn)胰島素第一時(shí)相分泌，改善胰島素抵抗，通過(guò)對(duì)血糖的調(diào)控減少高血糖對(duì)腎功能的損害［18］。⑤通過(guò)維生素D受體作用于FGF－23啟動(dòng)子，增加成骨細(xì)胞/骨細(xì)胞 FGF－23mRNA轉(zhuǎn)錄，升高循環(huán)中的FGF－23水平，降低血磷，改善甲狀旁腺功能亢進(jìn)［19］。鑒于以上機(jī)制，對(duì)于25(OH)D缺乏或不足的T2DKD患者，補(bǔ)充活性維生素D可能有助于減輕腎損傷，延緩腎功能不全進(jìn)展。

值得重視的是，心血管疾病(CVD)是CKD患者的第一死亡原因(50%)，CKD患者心血管疾病病死率和總病死率與維生素D缺乏密切相關(guān)［20］。維生素D缺乏是血液透析患者心血管疾病、心血管死亡率和全因死亡率的危險(xiǎn)因素［21］，亦和腹膜透析患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)［22］。可能機(jī)制為25(OH)D對(duì)腎素血管緊張素有負(fù)向調(diào)節(jié)作用，能直接作用于動(dòng)脈血管壁，控制血管平滑肌細(xì)胞鈣離子的流量，在心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)容量中起著重要的作用，缺乏可致以上調(diào)節(jié)功能減弱，引起血管硬化和鈣化［23－24］。另維生素 D缺乏會(huì)導(dǎo)致高血壓、脂代謝紊亂，間接導(dǎo)致動(dòng)脈硬化鈣化發(fā)生［25］。本研究發(fā)現(xiàn)T2DKD患者及合并腎功能不全時(shí)25(OH)D缺乏/不足、缺乏及不足發(fā)生率均較高，這或許是T2DKD及合并腎功能不全患者心血管疾病高發(fā)及總體病死率高的原因之一。但維生素D過(guò)高亦可引起高鈣血癥導(dǎo)致血管和組織鈣化，增加CKD患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。故維生素D水平應(yīng)在合適范圍才對(duì)心血管功能有益，低于或超出這個(gè)范圍均可能增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［26－27］。目前推薦成人維生素D適宜標(biāo)準(zhǔn)為50～75nmol/L，但對(duì)于CKD及DKD患者，其適宜標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)定論，有待更多前瞻性、多中心對(duì)照研究確定。

綜上所述，T2DKD患者中維生素D缺乏/不足發(fā)生率高，維生素D缺乏/不足可能是T2DKD患者腎功能不全的易患因素。積極控制T2DM患者HbA1c、高尿酸血癥、高TG血癥的同時(shí)，補(bǔ)充活性維生素D可能有助于減輕腎損傷，延緩腎功能不全進(jìn)展。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)．中國(guó)成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專(zhuān)家共識(shí)［J］．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2015，31(5):379－385

［2］ Holick MF．Vitamin D deficiency［J］．N Engl J Med，2007，357(3):266－281

［3］ 王曉菁，陳海平．慢性腎臟病定義及分期系統(tǒng)修訂的進(jìn)展——2012－KDIGO慢性腎臟病臨床管理實(shí)踐指南解讀［J］．中華老年多器官疾病雜志，2014，13(5):396－400

［4］ Hurskainen AR1，Virtanen JK，Tuomainen TP，et al．Association of serum 25－h(huán)ydroxyvitamin D with type 2 diabetes and markers of insulin resistance in a general older population in Finland［J］．Diabetes Metab Res Rev，2012，28(5):418 －423

［5］ 郝帥，郭麗婷，高志紅，等．2型糖尿病患者維生素D缺乏的調(diào)查分析［J］．國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2014，34(3):153－157

［6］ 王宓，邵茁，王梅．慢性腎臟病229例25羥基維生素D濃度及影響因素分析［J］．中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2012，32(2):138－141

［7］ 周曉輝，王倩杰，朱梅生，等．新疆維吾爾族和漢族中老年人群維生素D水平的流行病學(xué)調(diào)查［J］．中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2012，18(5):453－457

［8］ Patel TV，Singh AK．Role of vitamin D in chronic kidney disease［J］．Semin Nephrol，2009 ，29(2):113 －121

［9］ Kaseda R，Hosojima M，Sato H，et al．Role of megalin and cubilin in the metabolism of vitamin D(3)［J］．Ther Apher Dial，2011，15(Suppl 1):14－17

［10］Joergensen C，Gall MA，Schmedes A，et al．Vitamin D levels and mortality in type 2 diabetes［J］．Diabetes Care，2010，33(10):2238－2243

［11］Plum LA，Zella JB．Vitamin D compounds and diabetic nephropathy［J］．Arch Biochem Biophys，2012，523(1):87 －94

［12］黃健，黃韻祝，鐘凱，等．血清維生素D3水平與糖尿病腎病相關(guān)性研究［J］．微量元素與健康研究，2013，30(5):8－10

［13］張士榮，時(shí)照明，張曉梅，等．25－羥維生素D3水平與2型糖尿病腎病的相關(guān)性研究［J］．蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，(11):1470－1472

［14］李冬梅，張穎，丁波，等．血清25羥維生素D缺乏與糖尿病腎病的關(guān)系［J］．中華內(nèi)科雜志，2013，52(11):970－974

［15］Patel TV，Singh AK．Role of vitamin D in chronic kidney disease［J］．Semin Nephrol，2009，29(2):113 －121

［16］Kuhlmann A，Haas CS，Gross ML，et al．25 － Dihydroxyvitamin D3 decreases podocyte loss and podocyte hypertrophy in the subtotally nephrectomized rat［J］．Am J Physiol Renal Physiol，2004 ，286(3):F526－F533

［17］Panichi V，Migliori M，Taccola D，et al．Effects of 1，25(OH)2D3 in experimental mesangial proliferative nephritis in rats［J］．Kidney Int，2001，60(1):87 －95

［18］Takiishi T，Gysemans C，Bouillon R，et al．Vitamin D and diabetes［J］．Endocrinol Metab Clin North Am，2010，39(2):419 －446

［19］Martin RJ，McKnight AJ，Patterson CC，et al．A rare haplotype of the vitamin D receptor gene is protective against diabetic nephropathy［J］．Nephrol Dial Transplant，2010，25(2):497 －503

［20］Ravani P，Malberti F，Tripepi G，et al．Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease［J］．Kidney Int，2009，75(1):88－95

［21］Drechsler C，Pilz S，Obermayer-Pietsch B，et al．Vitamin D deficiency is associated with sudden cardiac death，combined cardiovascular events，and mortality in haemodialysis patients［J］．Eur Heart J，2010，31(18):2253 －2261

［22］Wang AY，Lam CW，Sanderson JE，et al．Serum 25 － hydroxyvitamin D status and cardiovascular outcomes in chronic peritoneal dialysis patients:a 3 － y prospective cohort study［J］．Am J Clin Nutr，2008，87(6):1631 －1638

［23］Arcidiacono T，Paloschi V，Rainone F，et al．Renal osteodystrophy and vascular calcification［J］．J Endocrinol Invest，2009，32(4 Suppl):21－26

［24］Vaidya A，F(xiàn)orman JP，Hopkins PN，et al．25 － Hydroxyvitamin D is associated with plasma renin activity and the pressor response to dietary sodium intake in Caucasians［J］．J Renin Angiotensin Aldosterone Syst，2011，12(3):311 －319

［25］廖琳，路建饒，王新華，等．血液透析患者鈣磷代謝和血管鈣化及其危險(xiǎn)因素［J］．中國(guó)綜合臨床，2014，30(5):453－457

［26］楊俊偉．維生素D制劑在慢性腎臟病患者中的應(yīng)用［J］．腎臟病與透析腎移植雜志，2011，20(2):145－146

［27］Hsu JJ，Tintut Y，Demer LL．Vitamin D and osteogenic differentiation in the artery wall［J］．Clin J Am Soc Nephrol，2008，3(5):1542－1547