安佰龍，喬慶東，李 琪，高培玉

（遼寧石油化工大學(xué) 石油化工學(xué)院， 遼寧 撫順 113001）

二茂鐵的發(fā)現(xiàn)使金屬有機(jī)化學(xué)進(jìn)入了一個(gè)新領(lǐng)域，半個(gè)多世紀(jì)以來，人們對二茂鐵的研究一直保持著高度的熱情，每年都有大量的二茂鐵衍生物見報(bào)，它們分別應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、化學(xué)、材料學(xué)、航空航天、光學(xué)等領(lǐng)域。

二茂鐵學(xué)名環(huán)戊二烯基鐵，分子式Fe(C5H5)2，雙層夾心結(jié)構(gòu)，具有多種性質(zhì)：

（1）芳香性。二茂鐵中心鐵原子的氧化態(tài)為+2價(jià)，每個(gè)茂環(huán)帶有一個(gè)單位負(fù)電荷。因此每個(gè)茂環(huán)都含有6個(gè)π電子，符合休克爾的4n+2規(guī)則，每個(gè)環(huán)都具有芳香性。容易發(fā)生親電取代反應(yīng)，與苯環(huán)類似的是也可發(fā)生烷基化、?；?、氯化、磺化等基本反應(yīng)；

（2）穩(wěn)定性好且毒性低，具有多種生理活性。由電子結(jié)構(gòu)可知，二茂鐵每個(gè)茂環(huán)都有6個(gè)電子，加上二價(jià)鐵離子的6個(gè)d電子剛好滿足18電子規(guī)則，形成類似于稀有氣體的電子結(jié)構(gòu)，所以非常穩(wěn)定。因此被廣泛的應(yīng)用在醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)等領(lǐng)域；

（3）親油疏水性。二茂鐵具有一定厚度的夾心結(jié)構(gòu)，可以阻止其衍生物接近某些酶的活性部位。它可與細(xì)胞內(nèi)的各種酶、DNA、RNA等物質(zhì)發(fā)生作用，應(yīng)用于藥物學(xué)；

（4）氧化還原的可逆性。茂鐵中的亞鐵離子跟環(huán)戊二烯基陰離子配合后更容易失去一個(gè)電子發(fā)生如下的可逆過程：，這使二茂鐵具有優(yōu)異的可逆氧化-還原性能和電化學(xué)活性?？刂破溲苌锏墓饣瘜W(xué)特性可以制備帶有特殊功能的光電化學(xué)材料。

1 Fc在PDT中應(yīng)用

二茂鐵的低毒性、親脂性、優(yōu)異的電化學(xué)活性、在水溶液和有氧環(huán)境下的穩(wěn)定性，使二茂鐵及其衍生物廣泛的應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域[1]。最初二茂鐵被添加到布洛芬劑中來提高抗癌藥物他莫昔芬(PDT療法中的光敏劑)的活性，后來人們發(fā)現(xiàn)共軛二茂鐵基可以顯著增強(qiáng)光敏劑對DNA的光致斷裂性能而被應(yīng)用于PDT[2]。

光動力療法(Photodynamic Therapy ,PDT)是利用光動力學(xué)效應(yīng)進(jìn)行疾病診斷和治療的一種新技術(shù)，原理是將光敏劑作為藥物靜脈注射到患者體內(nèi)，光敏劑自動辨別癌細(xì)胞并聚集在癌細(xì)胞周圍，在外界特定光催化的條件下使藥物在癌癥細(xì)胞內(nèi)發(fā)生氧化還原反應(yīng)，產(chǎn)生純氧分子殺傷癌細(xì)胞[3]。由于 PDT的選擇性強(qiáng)，對正常細(xì)胞損傷很小，因此PDT具有毒性低，副作用小，選擇性好等優(yōu)點(diǎn)。是未來醫(yī)學(xué)中治療癌癥的一種非常重要的治療手段。

1.1 FC-Trp-Cu光敏劑

2011 年 Tridib[4]等以[Cu(Fc-Trp)(L)](ClO4)為基礎(chǔ)合成一系列共軛二茂鐵基-色氨酸-銅(Ⅱ)雜合物：[Cu(Fc-Trp)(L)](ClO4)（L=bpy、phen、dpq、dppz）和鄰二氮雜菲-色氨酸-銅(Ⅱ)雜合物：[Cu(Ph-Trp)(L)(H2O)](ClO4)(L=phen、dppz)和共軛二茂鐵基-色氨酸-鋅雜合物：[Zn(Fc-Trp) (dppz)](ClO4)。在含有50 mM NaCl，pH=7.2的瓊脂凝膠電泳中光致斷裂pUC19 DNA (30μM, 0.2μg, 2 686個(gè)堿基對)。激光功率50 W，在可見光下選取藍(lán)光(454 nm)、綠光(568 nm)、紅光( 647 nm)進(jìn)行照射，研究發(fā)現(xiàn)在這三種波長的可見光照射下雜合物均具有光活性。

由圖1(a)可知：四種化合物切割超螺旋pUC19 DNA的NC(環(huán)形切口)能力依次增大，1號雜合物在藍(lán)光(454 nm)下光活性較差(NC＜20%)，2號雜合物的NC接近60%。4號化合物[Cu(Fc-Trp)(dppz)](ClO4)的NC達(dá)到95%，光活性最好。

圖1 1-7號雜合物在可見光下切割pUC19 DNA活性[4]Fig.1 Bar diagram showing visible light-induced DNA cleavage activity of complexes1-7using SC pUC19 DNA[4]

對比4號和6號發(fā)現(xiàn)含有二茂鐵基的雜合物光活性更好。由圖1(b)可知，在綠光(568 nm)和紅光(647 nm)照射下，雜合物光活性為(Fc-Trp-Cu-dppz)>(Fc-Trp-Cu-dpq)>(Ph-Trp-Cu-d ppz)>(Fc-Trp-Cu-phen)>(Ph-Trp-Cu-phen)>(Fc-Trp-Cu-bpy)≈(Fc-Trp-Zn-dppz)。

另外在Hela，MCF-7癌細(xì)胞中對七種雜合物進(jìn)行光致DNA斷裂實(shí)驗(yàn)，前6種雜合物都具有使癌細(xì)胞凋亡的能力，其中4號雜合物[Cu(Fc-Trp) (dppz)](ClO4)最為突出，使HelaMCF-7癌細(xì)胞凋亡IC50值分別達(dá)到1.3，0.65μM。

1.2 FC-Met-Cu光敏劑

2009年 Tridib[5]等發(fā)現(xiàn)二茂鐵基蛋氨酸雜合物中 Cu-S鍵使其產(chǎn)生羥基自由基在紅光下使牛血清蛋白DNA光致斷裂。

2012年，Tridib[6]等合成共軛二茂鐵基-蛋氨酸-銅(Ⅱ)雜合物：[Cu(Fc-met)(L)](NO3（L=phen、dpq、dppz、nip）和鄰二氮雜菲-蛋氨酸-銅(Ⅱ)雜合物：[Cu(Ph-met)(L)](NO3)(L=phen、dppz)進(jìn)行光致斷裂pUC19 DNA (30μM, 0.2μg, 2 686個(gè)堿基對)實(shí)驗(yàn)，在可見光下選取藍(lán)光(454 nm)、綠光(568 nm)、紅光( 647 nm)進(jìn)行照射，結(jié)果表明在這三種波長的可見光照射下雜合物均能通過生成的羥基自由基切割DNA。結(jié)果顯示這些雜合物在波長為545、568、647 nm可見光下都具有良好的光活性，含有二茂鐵基的雜合物切割超螺旋pUC19 DNA的NC都在50%以上，3號雜合物NC值最大，達(dá)到95%。對比二茂鐵基雜合物與鄰二氮雜菲基雜合物可以發(fā)現(xiàn)含有二茂鐵基的雜合物光活性更好。3號雜合物[Cu(Fc-met)(dppz)](NO)3在可見光下可以顯著改變Hela細(xì)胞核的形態(tài)。4號雜合物[Cu(Fc-met)(nip)](NO)3在Hela細(xì)胞內(nèi)共焦成像如圖2所示。

圖2 [Cu(Fc-met)(nip)](NO)3在Hela細(xì)胞內(nèi)圖像[6]Fig.2 Images of HeLa cells treated with[Cu(Fc-met)(nip)](NO)3[6]

1.3 FC-Phen-Cu光敏劑

Maity[7]實(shí)驗(yàn)室近年來對光活性二茂鐵雜合物進(jìn)行了許多研究。2009年他們合成了一種三元雜合物[Cu(L)(L’)](ClO4)2(L=FcCH2N(CHPy)2；Fc=(η5-C5H4)Fe(η5-C5H4)；L’=phen)。對雜合物進(jìn)行光致斷裂超螺旋DNA的實(shí)驗(yàn)，光敏劑為H2O2與MPA時(shí)，超螺旋DNA沒有變化。以[Cu(L)(L’)](ClO4)2為光敏劑，H2O2存在的情況下，雜合物光活性增強(qiáng)，H2O2本身沒有光致切割DNA的能力，但可以增加雜合物光活性。進(jìn)一步研究表明，雜合物在照射下先生成羥基自由基，從而切割 DNA致其斷裂。雜合物[Cu(L)(dpq)](ClO4)2和[Cu(L)(dppz)](ClO4)2在波長為647的紅光下顯示出很強(qiáng)的光活性。

同樣地，Maity[8]等在研究二茂鐵基-三聯(lián)吡啶-Cu(Ⅱ)雜合物后發(fā)現(xiàn)此雜合物也可以使DNA致斷裂。

2 Fc在NLO中應(yīng)用

二茂鐵衍生物具有獨(dú)特的電化學(xué)及光學(xué)特性，給體-受體型二茂鐵衍生物在共軛體系的兩端分別連有電子給體和受體，使其易于發(fā)生分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移，能有效地誘導(dǎo)體系的非對稱極化，表現(xiàn)出很大的非線性光學(xué)響應(yīng)。利用二茂鐵基團(tuán)的可逆氧化還原特性，則有可能通過可逆的電化學(xué)來控制其衍生物的光化學(xué)特性，實(shí)現(xiàn)氧化還原開關(guān)效應(yīng)，這類氧化還原開關(guān)材料在電致變色、光電記憶和光通訊領(lǐng)域具有很大的應(yīng)用價(jià)值。

非線性光學(xué)材料是一類受外部光場、電場和應(yīng)變場的作用，頻率、相位、振幅等發(fā)生變化，從而引起折射率、光吸收、光散射等變化的材料。在用激光做光源時(shí)，激光與介質(zhì)間相互作用產(chǎn)生的非線性光學(xué)現(xiàn)象，利用非線性光學(xué)材料的變頻和光折變功能，尤其是倍頻和三倍頻能力，可將其廣泛應(yīng)用于有線電視和光纖通信用的信號轉(zhuǎn)換器、激光頻率轉(zhuǎn)換、四波混頻、光束轉(zhuǎn)向、光信息處理、光存儲、光纖通訊、激光對抗及核聚變等研究領(lǐng)域[9]。

檢測材料的光學(xué)非線性系數(shù)的方法有多種，如三階諧波產(chǎn)生(THG)、電場誘導(dǎo)二次諧實(shí)波(EFISH)、簡并四波混頻(DFWM)、激光 Z-掃描、自聚焦和自散焦、光邏輯門技術(shù)(OKG)等等。其中簡并四波混頻（DFWM）和激光 Z-掃描應(yīng)用較為普遍[10,11]。

2.1 Fc在二階NLO的應(yīng)用

二茂鐵具有共軛體系的氧化還原中心和低能耗的金屬-配體轉(zhuǎn)換，巴基碗(Buckybowl)是一種介于平面和球體之間的具有獨(dú)特空間構(gòu)型的碳納米材料，它在保留了巴基球穩(wěn)定結(jié)構(gòu)之上又有獨(dú)特的電子結(jié)構(gòu)，使得它在電子轉(zhuǎn)移模式上不同于其他化合物，二茂鐵-巴基碗化合物將是非常好的NLO開關(guān)裝置[12,13]。

圖3 二茂鐵-巴基碗開/關(guān)超極化率[15]Fig.3 Ferrocene?Buckybowl of NLO “on/off” [15]

Wang[14]等研制出一系列具有良好熱光化學(xué)穩(wěn)定性的光電子和非線性光學(xué)開關(guān)，二茂鐵-巴基碗光學(xué)開關(guān)具有良好二階非線性光學(xué)性質(zhì)，超極化率達(dá)到100.2 esu（圖3），研究前景極其誘人。

Tiffany[15]等在研究二茂鐵、八甲基二茂鐵、二茂釕等電子供體的二階非線性光學(xué)理論指出：化合物具有線性或者非線性光學(xué)性質(zhì)取決于金屬-受體和Π鍵-受體的能量大小，更好的了解和運(yùn)用Π鍵-給體的勢能對設(shè)計(jì)具有Π鍵體系的光活性物質(zhì)有很大幫助。

2.2 Fc在三階NLO的應(yīng)用

Li[16]等研制出三種具有二茂鐵基的雜合物[Zn(4-PFA)2(NO3)2](H2O)、[Cd2(OAc)4-(4-BPFA)2] 和[Hg2(OAc)4(4-BPFA)2](CH3OH) 。通過X射線單晶衍射方法測定[Zn(4-PFA)2(NO3)2](H2O)、[Hg2(OAc)4(4-BPFA)2](CH3OH) 結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示[Zn(4-PFA)2(NO3)2](H2O)結(jié)構(gòu)單體以四面體單鏈條形式鏈接，4-PFA中的二個(gè)氮原子和硝酸鹽離子中二個(gè)氧原子組成的四面體結(jié)構(gòu)，Zn原子處于四面體上。雜合物[Hg2(OAc)4(4-BPFA)2](CH3OH)由4-BPFA和Hg原子組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)單體以環(huán)形單鏈條形式鏈接。用Z-scn技術(shù)測量三個(gè)雜合物的三階非線性光學(xué)性質(zhì)。結(jié)果表明所有的雜合物都具有強(qiáng)烈的自聚焦效應(yīng)，極化率值在1.51×10-28～3.12×10-28esu。

Liu[17]和同事合成雜合物 Fe(η5-C55X5)2(X=CH、N、B)，用密度泛函數(shù)理論研究其幾何結(jié)構(gòu)，電子光譜和三階非線性光學(xué)性質(zhì)(NLO)。通過電子吸收光譜計(jì)算得知分子內(nèi)二茂鐵和 C50的交互作用：短波長光子從Fc分子轉(zhuǎn)移到C50分子，同時(shí)伴隨了少量的能量轉(zhuǎn)移。SOS表明了這些Fc/Fu雜合物具有相當(dāng)大的三階NLO響應(yīng)。由γ值分析可知電子轉(zhuǎn)移沿著雜合物的 Z軸(穿過鐵原子和富勒烯分子中心)，這使得雜合物由較大的 NLO響應(yīng)。Fe(η5-C55B5)2能隙較小，使整個(gè)分子結(jié)合的更加緊密，增大了非線性光學(xué)性能，其靜態(tài)三階極化率值達(dá)到10 410×10-36esu，二階極化率 0.250。因此 Fe(η5-C55B5)2將成為非常優(yōu)秀的NLO材料。

3 在其他方面應(yīng)用

Yuan[18]等將稀土引入二茂鐵基雜合物，合成了Fc-Ln-Phen雜合物：Ln(tta)3-(Fc2phen)](Ln=La、Nd、Eu、Yb)。這些雜合物的結(jié)構(gòu)相似，近似于扭曲的十二面球體。引入的二茂鐵基使雜合物光吸收范圍由紫外光拓展到可見光420 nm。使得雜合物具有疏水性，易溶于非極性有機(jī)溶劑。[Eu(tta)3-(Fc2phen)]可在紅色光的激發(fā)下發(fā)光。[Nd(tta)3-(Fc2phen)]和[Yb(tta)3-(Fc2phen)]可以在近紅外光下光致發(fā)光。

Coe[19]等在研究 NLO的理論后提出：模仿二茂鐵的夾心結(jié)構(gòu)重新組建更大的夾心結(jié)構(gòu)可以提高物質(zhì)的NLO性質(zhì)。Wang[20]等以此理論進(jìn)行創(chuàng)新，嘗試合成與二茂鐵具有相似更大夾心結(jié)構(gòu)的雜合物，VnBzn+1-(C2H2)3-NO2(n=1、2、3)，測試表明此雜合物具有很大的NLO響應(yīng)。

4 展 望

二茂鐵基雜合物在PDT和NLO的應(yīng)用都取得了一定的成果。在 PDT中研究的寬度和深度還不夠，應(yīng)用在PDT中的物質(zhì)還比較少。國外在此領(lǐng)域的研究處于領(lǐng)先的地位，國內(nèi)對此領(lǐng)域的報(bào)道很少，且創(chuàng)新性都不高。在NLO領(lǐng)域的研究我國于領(lǐng)先地位，我國科研工作者更傾向于合成高響應(yīng)NLO的二茂鐵基雜合物，國外科研人員在此領(lǐng)域研究更注重物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)理論。

設(shè)計(jì)合成生物型二茂鐵光敏劑是未來二茂鐵衍生物研究的一個(gè)重點(diǎn)，可以預(yù)期，光活性的二茂鐵衍生物將在治療癌癥中發(fā)揮重要的作用。

［1］Mohammad F R Fouda, Mokhles M， Abd-Elzaher,et al.On the me dicinal chemistry of ferrocene[J].Applied Organometallic Chemistry,2007,21(8):613-625.

［2］Elizabeth A Hillard, Anne Vessières,t al.Organometallic diphenols:T he importan-ce of the organometallic moiety on the expression of a cytotoxic effect on breast cancer cells[J].Journal of Organometalli c Chemistry,2007, 692(6): 1315-1326.

［3］Daniel Crespy,Katharina Landfester,et al.Potential photoactiveted me tallophar- maceuticals: from active molecules to supported drugs[J].The Royal Society of Chemistry, Commun.2010,46(36): 6651–6662.

［4］Tridib K Goswami,Chakravarthi B V S K,Roy M,et al.Ferrocene-Co njugated 1-Tryptophan Copper(II) Complexes of Phenanthroline Bas es Showing DNA Photocleava-ge Activity and Cytotoxicity[J]. Inorg anic chemistry, 2011, 50 (17): 8452-8464.

［5］T K Goswami, M Roy, M Nethaji, A R Chakravarty, "Photoincled DNA and Protein Cleavage Activity of Ferrocene-appended L-Met hionine Reduced Schiff Base Copper(II) Complexes of Phenanthroli ne Bases"[J].Organometallics, 2009,28(7): 1992-1994.

［6］Tridib K，Goswami, Sudarshan Gadadhar, et al.Ferrocene-Conjugated Copper(II) Complexes of l-Methionine and Phenanthroline Bases: Synthesis, Structure, and Photocytotoxic Activity[J].Organome tallics, 2012, 31(8): 3010–3021.

［7］Basudev Maity, Mithun Roy,et al.Photoinduced DNA and Protein Cl eavage Activity of Ferrocene-Conjugated Ternary Copper(II) Compl exes[J].Organometallics,2009,28,(5):1495-1505.

［8］Basudev Maity, Mithun Roy,et al. Ferrocene-Promoted Photoactivat ed DNA Cleavage and Anticancer Activity of Terpyridyl Copper(II)Phenanthroline Complexes[J]. Organometallics, 2010, 29 (16): 36 32–3641.

［9］V. Sreeramulu, Krishna Kanta Halda,et al.Nonlinear Optical Switchi ng and Enhance Nonlinear Optical Response of Au–CdSe Heterona nostructures[J].Physical Chemistry C,2014, 118 (51):30333–30341.

［10］Prabhakar, Yesudas, et al.Linear and Nonlinear Optical Properties of Mesoionic Oxyallyl Derivatives: Enhanced Non-Resonant Third Order Optical Nonlinearity in Croconate Dyes[J]. Physical Chemi stry C,2008, 112 (34): 13272–13280.

［11］Peter Hrobárik ,Veronika Hrobáriková,et al.Quadrupolar Benzobisth iazole-Cored Arylamines as Highly Efficient Two-Photon Absorbi ng Fluorophores[J].Org Lett,2014,16 (24):6358–6361.

［12］J R Green , R. C Dunbar,et al.“When do molecular bowls encaps ulate metal cations?”[J]. Physical Chemistry A,2011, 115(19):4968-75.

［13］Kaur Paramjit, Kaur Mandeep,et al.Thermally stable ferrocenyl “p ush–pull” chromophores with tailorable and switchable second-ord er non-linear optical response: synthesis and structure–property relationship [J].Journal of Material Chemistry.2012, 22(21):10597-10608.

［14］Wen-Yong Wang, Na-Na Ma,et al.Impact of Redox Stimuli on Fe rrocene-Buckybowl Complexes:Switchable Optoelectronic and Nonl inear Optical Properties[J].Organometallics,2014, 33(13):3341?335 2.

［15］Tiffany L, Kinnibrugh,Seyhan Salman,et al.Dipolar Second Order N onlinear Optical Chromophores Containing Ferrocene, Octamethylfe rrocene, and Ruthenocene Donors and Strongπ-Acceptors: Crystal Structures and Comparison of π-Donor Strengths[J].Organometalli cs,2009, 28(5):1350–1357.

［16］Gang Li,Yinglin Song,et al.Synthesis, Crystal Structures, and Third-Order Nonli- near Optical Properties of a Series of Ferrocenyl Organometallics[J].Inorganic chemistry,2003, 42(3):913?920.

［17］Yan-Chun Liu,Yu-He Kan,et al.Theoretical Study on a Novel Ser ies of Fullerne- Containing Organometallics Fe(η5-C55X5)2(X) and Their Large Third-Order Nonlinear Optical Properties[J]. Physical Chemistry,2008,112(35):8086–8092.

［18］Yao-Feng Yuan,Thomas Cardinaels,et al. Rare-Earth Complex of Ferrocene-Containing Ligands: Visible-Light Excitable Luminesce nt Materials[J].Inorganic Chemistry,2007, 46(13):5302?5309.

［19］Coe, B J Foxon, S P,et al.Evolution of Linear Absorption and No nlinear Optical Properties in V-Shaped Ruthenium(II) Based Chro mophores[J]. American Chemical Society,2010,132(5):1706?1723.

［20］Shu-Jian Wang,Yin-Feng Wang.Multidecker Sandwich Complexes VnBzn+1-(C2H2)3-NO2(n=1、2、3) as Stronger Electron Donor Rela tive to Ferrocene for Designing HighPerformance Organometallic Second-Order NLO Chromophores:Evident Layer Effect on the Fir st Hyperpolarizability and TwoDimensional NLO Character[J]. Phy sical Chemistry C,2015,119(10):5589-5595.