何奕坤 楊光輝 鄭玥琪 潘新 胥曉芳 吳輝輝

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 200021）

中西醫(yī)結(jié)合治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎30例臨床研究

何奕坤 楊光輝 鄭玥琪 潘新 胥曉芳 吳輝輝

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 200021）

目的：觀察補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方聯(lián)合西藥治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RRA）的臨床療效。方法：將60例RRA患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各30例，對(duì)照組給予甲氨蝶呤片聯(lián)合來(lái)氟米特片治療，治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方。2組均治療3個(gè)月后觀察并比較臨床療效及癥狀、體征、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）改善情況。結(jié)果：治療組治療后除腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、ESR外，其余指標(biāo)均有明顯改善（P＜0.05）。治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；除疼痛、健康評(píng)分，其余指標(biāo)均較對(duì)照組明顯改善（P＜0.05，P＜0.01）。結(jié)論：在西藥基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方能提高RRA臨床療效，并可明顯改善癥狀、體征及炎性指標(biāo)。

補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 腎虛 毒邪絡(luò)阻 中西醫(yī)結(jié)合療法 血沉C反應(yīng)蛋白

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種病因不明的自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為對(duì)稱性、慢性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎，其基本病理變化是自身免疫異常引起的致炎細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)等的釋放，以及由此而致的血管炎和滑膜炎。部分RA患者經(jīng)過(guò)傳統(tǒng)藥物，包括非甾體抗炎藥、病情改善藥（DMARDs）治療，病情可得到有效緩解。但約有三分之一的患者經(jīng)上述治療后病情仍不能改善，稱之為“難治性”或“頑固性RA”［1］。目前對(duì)于“難治性RA（RRA）”沒(méi)有統(tǒng)一定義，多數(shù)風(fēng)濕病學(xué)者根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)、病程、病情活動(dòng)性及對(duì)DMARDs的療效來(lái)診斷該疾病，認(rèn)為確診的RA患者經(jīng)非甾體類抗炎藥和2種以上傳統(tǒng)DMARDs足量治療6個(gè)月以上或1種DMARD治療1年以上，病情仍處于活動(dòng)狀態(tài)，臨床通常稱為RRA［2］。我們?cè)谇捌谘a(bǔ)腎解毒通絡(luò)方治療RA的基礎(chǔ)上［3］，采用該方治療RRA 30例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料觀察病例來(lái)自本院2013年6月至2014年12月的門診或住院RRA患者，總計(jì)60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組。治療組30例：男10例，女20例；平均年齡（53.12±9.08）歲；平均病程（9.52±6.23）年。對(duì)照組30例：男12例，女18例；平均年齡（48.26±10.34）歲，平均病程（10.02± 7.91）年。2組患者性別、年齡、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 RA西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College Rheumatology，ACR）及歐洲抗風(fēng)濕協(xié)會(huì)（European League against Rheumatism，EULAR）2009年RA診斷分類標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.2.2 活動(dòng)期RA診斷標(biāo)準(zhǔn)判斷采用EULAR的DAS28標(biāo)準(zhǔn)［5］，DAS28評(píng)分＜2.6為緩解，2.6～3.2為低度活動(dòng)，＞3.2且≤5.1為中度活動(dòng)，＞5.1為高度活動(dòng)。

1.2.3 RRA病例選擇標(biāo)準(zhǔn)①符合2009年ACR/ EULAR RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)2種以上傳統(tǒng)DMARDs足量治療半年以上無(wú)效（治療中可聯(lián)合非甾體類抗炎藥或糖皮質(zhì)激素），病情仍處于中高度活動(dòng)狀態(tài)（DAS28＞3.2），不能正常學(xué)習(xí)或工作，自理生活困難［6］。

1.2.4 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［7］制定的腎虛毒邪絡(luò)阻證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：關(guān)節(jié)酸痛、麻木、重著、屈伸不利，甚或關(guān)節(jié)腫大灼熱、變形，伴有腰膝酸軟；次癥：乏力，低熱，體重減輕，納差；舌脈：舌暗紅苔膩，脈細(xì)數(shù)。具有主癥和次癥7項(xiàng)中的3項(xiàng)者，結(jié)合舌脈，可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合RRA病例選擇標(biāo)準(zhǔn)；（2）中醫(yī)辨證為腎虛毒邪絡(luò)阻證；（3）年齡小于70歲；（4）簽署知情同意書(shū)，自愿接受臨床試驗(yàn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；（2）伴有肺間質(zhì)病變或嚴(yán)重肝酶升高者；（3）妊娠期、哺乳期女性或近期準(zhǔn)備生育者；（4）對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)者；（5）合并心、肝、腎、腦、內(nèi)分泌系統(tǒng)和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者；（6）重疊其他風(fēng)濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、肌炎等。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組采用甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644），每周1次，每次10mg，口服；來(lái)氟米特片（蘇州長(zhǎng)征－欣凱制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000550）每日1次，每次20mg，口服。治療期間如關(guān)節(jié)疼痛明顯可加用非甾體抗炎藥（NSAID）。

2.2 治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方。方藥組成：仙茅15g，仙靈脾15g，續(xù)斷15g，青風(fēng)藤15g，忍冬藤30g，腫節(jié)風(fēng)30g，生地黃15g，姜黃15g，牡丹皮9g，赤芍9g，全蝎3g，烏梢蛇9g，生甘草6g。由醫(yī)院中藥房提供并代煎，每日2次，每次200mL。2組均以治療3個(gè)月為1個(gè)療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 癥狀、體征指標(biāo)觀察2組患者治療前后腫脹關(guān)節(jié)數(shù)及指數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)及指數(shù)、晨僵持續(xù)時(shí)間、疼痛評(píng)分（VAS評(píng)分）、健康評(píng)分（HAQ）、28處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28）。其中關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)為各關(guān)節(jié)的腫脹程度評(píng)分之和，關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)為各關(guān)節(jié)的壓痛程度評(píng)分之和。關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：0無(wú)腫脹；1輕度腫脹；2在一級(jí)基礎(chǔ)上伴有關(guān)節(jié)積液。關(guān)節(jié)壓痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：0無(wú)壓痛；1輕度壓痛，被動(dòng)活動(dòng)不受限；2中度壓痛，被動(dòng)活動(dòng)輕度受限；3重度壓痛，被動(dòng)活動(dòng)嚴(yán)重受限。VAS評(píng)分采用10cm直視模擬標(biāo)尺判定［8］，HAQ采用簡(jiǎn)化修訂的8個(gè)提問(wèn)評(píng)分［9］，DAS評(píng)分按文獻(xiàn)［10］方法計(jì)算。

3.1.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前后檢測(cè)2組患者血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的ACR20標(biāo)準(zhǔn)［11］，ACR20標(biāo)準(zhǔn)定義為患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)有20%的改善以及下列5項(xiàng)中至少3項(xiàng)有20%的改善：休息痛、HAQ、醫(yī)生評(píng)價(jià)、患者評(píng)價(jià)、ESR或CRP。

3.3 安全性指標(biāo)血、尿常規(guī)，肝腎功能，心電圖，同時(shí)觀察不良反應(yīng)。

3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為有顯著性差異。

3.5 治療結(jié)果

3.5.12 組患者療效比較治療后，治療組30例中達(dá)ACR20標(biāo)準(zhǔn)者25例占83.33%，對(duì)照組30例中達(dá)ACR20標(biāo)準(zhǔn)者15例占50.00%，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

3.5.22 組患者治療前后癥狀、體征指標(biāo)比較見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組治療前后癥狀、體征指標(biāo)比較（±s）

表1 治療組與對(duì)照組治療前后癥狀、體征指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.05、▲▲P＜0.01。

癥狀、體征指標(biāo)治療組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后壓痛關(guān)節(jié)數(shù)（個(gè)）1 6 . 7 2 ± 2 . 4 4 1 0 . 4 8 ± 1 . 9 2 5 . 1 8 ± 2 . 8 2*▲▲1 6 . 7 6 ± 2 . 6 5 1 2 . 5 4 ± 5 . 3 8*▲▲3 6 . 1 2 ± 5 . 4 8腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（個(gè)）1 3 . 6 8 ± 2 . 9 8 8 . 6 2 ± 2 . 1 4▲1 4 . 2 9 ± 3 . 1 6 9 . 2 2 ± 2 . 8 7腫脹指數(shù)3 6 . 0 5 ± 5 . 7 8 1 3 . 5 2 ± 5 . 3 3*▲▲3 5 . 8 9 ± 5 . 4 6 2 6 . 1 1 ± 4 . 9 6晨僵（m i n）1 1 3 . 6 0 ± 2 7 . 7 9 2 7 . 9 8 ± 1 6 . 1 2*▲▲1 1 0 . 2 4 ± 2 9 . 1 5 5 4 . 3 5 ± 1 9 . 8 9*V A S評(píng)分（c m）9 . 6 8 ± 0 . 1 2 4 . 3 2 ± 0 . 5 5*9 . 8 9 ± 0 . 6 7 5 . 6 9 ± 0 . 6 2*H A Q（分）2 2 . 3 5 ± 2 . 9 8 1 0 . 3 4 ± 2 . 3 1*▲2 3 . 5 8 ± 2 . 5 6 1 6 . 9 8 ± 6 . 3 8 D A S 2 8（分）7 . 0 2 ± 1 . 7 2 3 . 7 3 ± 1 . 5 6*▲6 . 9 8 ± 1 . 3 5 5 . 0 0 ± 1 . 5 7壓痛指數(shù)3 5 . 5 2 ± 6 . 0 9 2 5 . 2 1 ± 6 . 4 2*

3.5.32 組患者治療前后ESR、CRP比較見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組治療前后ESR、CRP比較（±s）

表2 治療組與對(duì)照組治療前后ESR、CRP比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.05。

項(xiàng)目指標(biāo)治療組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后E S R（m m / h）9 0 . 3 3 ± 1 6 . 3 4 5 3 . 6 7 ± 1 5 . 9 8 5 5 . 2 2 ± 1 0 . 2 6 8 7 . 7 6 ± 1 9 . 3 7 C R P（m g / L）8 5 . 2 8 ± 1 3 . 4 5 1 3 . 2 1 ± 6 . 1 8*▲8 2 . 7 9 ± 1 6 . 8 9 2 0 . 1 1 ± 6 . 1 2*

3.6 不良反應(yīng)治療過(guò)程中，治療組出現(xiàn)3例消化道癥狀，經(jīng)保護(hù)胃黏膜、抑酸等治療后癥狀好轉(zhuǎn)，4例肝功能異常（表現(xiàn)為ALT、AST升高，均小于正常2倍），經(jīng)保肝降酶處理均恢復(fù)正常。對(duì)照組出現(xiàn)2例消化道癥狀，5例肝功能異常（表現(xiàn)為ALT、AST升高，均小于正常2倍），均同治療組對(duì)癥處理。2組均無(wú)因不良反應(yīng)停藥病例。

4 討論

RRA處于持續(xù)活動(dòng)期，常表現(xiàn)為持續(xù)的全身關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)不利、晨僵明顯、持久，病理進(jìn)展快，關(guān)節(jié)進(jìn)行性受損嚴(yán)重，炎癥活動(dòng)持續(xù)不能緩解，西藥療效較差。

本病屬中醫(yī)學(xué)“痹證”、“尫痹”、“頑痹”、“歷節(jié)風(fēng)”等范疇。RRA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，屬本虛標(biāo)實(shí)，先天稟賦薄弱，肝腎虧虛，氣血不足，陰陽(yáng)失調(diào)為本病發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)，而其中“腎臟虛損”為致病之本。骨與關(guān)節(jié)的堅(jiān)實(shí)主要依靠腎主藏精、主一身之陽(yáng)氣的功能，通過(guò)補(bǔ)腎扶正可以壯骨以抵御外邪及內(nèi)生之邪的侵襲，增強(qiáng)體質(zhì)，減少藥物副作用。除此之外，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為病情重篤、損傷廣泛多有毒，病情纏綿頑固者常蘊(yùn)毒，癥見(jiàn)腫脹穢濁者多有毒，火熱熾盛者多化毒。與普通RA臨床特征比較，RRA表現(xiàn)尤為酷烈，首先其痛異常，觸壓難忍，再者極度疲乏，完全喪失生活自理能力，因此，在RRA中毒邪是發(fā)病的病理基礎(chǔ)。唐·孫思邈首次提出了“熱毒流于四肢，歷節(jié)腫痛”這一病理機(jī)制，確立了清熱解毒的治療原則?！峨s病源流犀燭》指出“或由風(fēng)毒攻注皮膚骨髓之間，痛無(wú)定處，午靜夜劇，筋脈拘攣，屈伸不得，則必解結(jié)疏堅(jiān)……”由此可見(jiàn)，RRA病情復(fù)雜，病勢(shì)纏綿，病因多端，尋根溯源，其發(fā)病總與“毒”有關(guān)。而本病日久遷延不愈，漸至血行不暢，正氣耗傷時(shí)，其病位深，病情重，極易損傷脈絡(luò)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)屈伸不利，甚至關(guān)節(jié)畸形，同時(shí)RRA易侵犯“肺絡(luò)”、“腎絡(luò)”、“心包絡(luò)”等臟腑深部絡(luò)脈，出現(xiàn)肺、腎間質(zhì)病變和心臟病變等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。因此，RRA常伴有絡(luò)脈受損之表現(xiàn)，尤其是RRA長(zhǎng)期炎性活動(dòng)無(wú)法得到控制時(shí)，通絡(luò)法是RRA治療的主要手段。由此可見(jiàn)，抓住補(bǔ)腎解毒通絡(luò)法這一大法進(jìn)行論治，在RRA治療中可做到整體性和預(yù)見(jiàn)性，同時(shí)為治療RRA提供了新思路，也是提高臨床療效的關(guān)鍵。

根據(jù)“腎虛毒邪絡(luò)阻”在RRA中的地位，我們擬補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方治療本病。方中仙茅、仙靈脾、續(xù)斷補(bǔ)腎強(qiáng)骨，此以二仙湯為補(bǔ)腎基礎(chǔ)，強(qiáng)腎而無(wú)燥熱之偏，益精而無(wú)凝滯之弊；配以青風(fēng)藤、忍冬藤、腫節(jié)風(fēng)解毒消腫；牡丹皮、姜黃、赤芍、全蝎、烏梢蛇通絡(luò)止痛，其中蟲(chóng)類藥物穿透筋骨、通達(dá)經(jīng)絡(luò)、破瘀消堅(jiān)，再佐以活血藥物，祛瘀通絡(luò)，阻斷瘀毒形成，以松透病根，使絡(luò)脈通利、血行暢達(dá)。諸藥相配，共奏補(bǔ)腎、解毒、通絡(luò)之功。

本研究結(jié)果顯示，在西藥基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方可明顯提高RRA患者的臨床療效。83.33%患者達(dá)ACR20標(biāo)準(zhǔn)，HAQ、DAS28顯著降低，主要癥狀體征和CRP指標(biāo)得到明顯改善。但由于本觀察樣本量少，觀察時(shí)間較短，需在今后的研究中加大樣本例數(shù)，進(jìn)行遠(yuǎn)期療效觀察及安全性評(píng)估，同時(shí)進(jìn)一步研究補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方對(duì)RRA的治療機(jī)制。

［1］戴冽．難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療策略．新醫(yī)學(xué)，2004，35（4）：253

［2］Vander Heijden JW，Dijkmans BA，Scheper RJ，et al．Druginsight：Resistancetomethotrexateandother disease-modifying antirheumatic drugs-From bench to bedside．Nature Clinical Practice Rheumatology，2007，3：26

［3］呂明慧，楊光輝，何奕坤.補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究．上海中醫(yī)藥雜志，2014，11（48）：55

［4］Daniel Aletaha，Tuhina Neogi，Alan J Silman，et al．2010 Rheumatoid arthritis classificationcriteria：An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative．Arthritis Rheum，2010，62（9）：2569

［5］Fransen J，van Riel PL．The Disease Activity Score and theEULARresponsecriteria．ClinExpRheumatol，2005，23：93

［6］吳啟富．難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中西醫(yī)結(jié)合治療．第六屆中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕病學(xué)術(shù)交流大會(huì)，2006：1

［7］鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：115

［8］Bromm B．Pain measurement in man：neurophysiological correlates of pain．New York：Elsevier，1984：89

［9］Pincus T，Yazici Y，Bergman M．Development of a multidimensional health assessment questionnaire（MDHAQ）for the infrastructure of standard clinical care．Clin Exp Rheumatol，2005，23（5 suppl 39）：S19

［10］van der Heijde DM，van’t Hof M，van Riel PL，et al．Developmentofadiseaseactivityscorebasedon judgmentinclinicalpracticebyrheumatologists．J Rheumatol，1993，20（3）：579

［11］Felson DT，Anderson JJ，Boers M，et al．American Clollege of Rheumatology．Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis．Arthritis Rheum，1995，38（6）：727

編輯：呂慰秋王沁凱

R684.305

A

1672-397X（2015）11-0034-03

何奕坤（1985—），女，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕病臨床研究工作。

楊光輝，本科學(xué)歷，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。dryanggh@126.com

2015-06-30