萬芳竹 趙 靜崔德芝 鞠建慶

（1.山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 濟南 250012；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250355；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011）

小續(xù)命湯治療急性腦梗死的系統(tǒng)評價*

萬芳竹1趙 靜2崔德芝3△鞠建慶2

（1.山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 濟南 250012；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250355；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011）

目的 系統(tǒng)評價小續(xù)命湯治療急性腦梗死的臨床療效和安全性。方法 搜集小續(xù)命湯治療急性腦梗死的隨機對照試驗，按照 Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法評估納入研究的偏倚風險，提取相關(guān)數(shù)據(jù)，應(yīng)用RevMan5.3軟件完成異質(zhì)性檢驗，Meta分析，敏感性分析，倒漏斗圖分析等相關(guān)統(tǒng)計分析。結(jié)果 共納入9項合格研究，共計631例患者，納入研究均存在較高的方法學(xué)偏倚風險，Meta分析結(jié)果顯示聯(lián)用小續(xù)命湯與單純常規(guī)西醫(yī)治療相比臨床總有效率RR=1.15，95%CI［1.08，1.23］，神經(jīng)功能缺損評分MD=-3.52，95%CI［-4.45，-2.59］，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義，敏感性分析提示該結(jié)果穩(wěn)定性較好；倒漏斗圖分析顯示不對稱；未見小續(xù)命湯不良反應(yīng)報道。結(jié)論 現(xiàn)有研究證據(jù)表明小續(xù)命湯可提高急性腦梗死的臨床療效，且安全性良好，但由于納入研究的偏倚風險較高，尚需要開展樣本量充足、設(shè)計合理、執(zhí)行嚴格的臨床試驗進行驗證。

急性腦梗死 小續(xù)命湯 隨機對照試驗 系統(tǒng)評價 Meta分析

急性腦梗死又稱急性缺血性卒中［1］，是最常見的腦卒中類型，其占全部腦卒中的60%～80%。2010年全球疾病負擔研究中國數(shù)據(jù)顯示［2］，腦卒中已經(jīng)成為中國第一位的死亡原因，腦卒中死亡人數(shù)由1990年的134.06/萬人上升至2010年的172.67/萬人。小續(xù)命湯首見于《備急千金要方·諸風》，歷代醫(yī)家多用其治療中風病［3］。近年來，眾多學(xué)者應(yīng)用小續(xù)命湯治療急性腦梗死，但各研究結(jié)論之間仍然存在較大差異。本研究擬應(yīng)用系統(tǒng)評價和Meta分析的方法，綜合定量評價小續(xù)命湯治療急性腦梗死的臨床療效和安全性，為臨床實踐提供更為可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 根據(jù)國際循證醫(yī)學(xué)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的工作手冊［4］，制定小續(xù)命湯治療急性腦梗死臨床隨機對照試驗的納入標準和排除標準。1）納入標準：按照PICOS原則構(gòu)建，研究對象參照“全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議腦梗死診斷標準”［5］、《中國腦血管病防治指南》［6］、《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［7］等臨床規(guī)范和指南中制定的診斷標準確診為急性腦梗死患者；干預(yù)措施在急性腦梗死常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用小續(xù)命湯；對照措施上述臨床規(guī)范和指南推薦的常規(guī)西醫(yī)治療，包括吸氧、血壓及血糖控制、營養(yǎng)支持、溶栓、抗凝、抗血小板、神經(jīng)保護等措施；結(jié)局指標包括臨床總有效率和美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分；研究類型采用隨機對照試驗。2）排除標準：隨機方法不恰當?shù)难芯?；研究對象診斷標準不明確的研究；對照組為中藥相互對照的研究；結(jié)局判定標準不明確的研究；存在明顯干擾或沾染的研究。

1.2 文獻檢索 檢索中國知網(wǎng)系列數(shù)據(jù)庫（CNKI）；萬方數(shù)據(jù)庫；維普數(shù)據(jù)庫（VIP）；中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）；The Cochrane Library和Pub Med數(shù)據(jù)庫。以“小續(xù)命湯”“腦梗死”“中風”“腦卒中”等為中文檢索詞，以“Xiaoxuming decoction”、“acute ischemic stroke”、“cerebral infarction”等為英文檢索詞，按各數(shù)據(jù)庫特點進行主題詞和自由詞檢索，獲得題目與摘要，并進行重復(fù)文獻篩查。

1.3 文獻篩選 閱讀文題及摘要，排除明顯不符合納入標準的研究文獻，初步篩選可能符合納入標準的研究文獻，進行全文閱讀及評價，確定納入研究，完成文獻篩選。

1.4 資料提取及偏倚風險評估 根據(jù)事先設(shè)計好的納入研究資料提取表，提取納入研究的相關(guān)資料。根據(jù)Cochrane Handbook5.0推薦的“偏倚風險評估工具”對納入研究進行方法學(xué)偏倚風險評估，包括以下6個方面：隨機分配方法；隱蔽分組；對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者和統(tǒng)計人員實施盲法；結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報告研究結(jié)果；基線一致。針對每個納入研究，對上述6條做出具體描述。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的系統(tǒng)評價專用軟件RevMan5.3進行異質(zhì)性檢驗和Meta分析。應(yīng)用Q統(tǒng)計量檢驗法進行異質(zhì)性檢驗，用I2值估計異質(zhì)性的大?。篞統(tǒng)計量檢驗法P＞0.1，I2≤50%，可認為多個同類研究具有同質(zhì)性，指標效應(yīng)量的合并選用固定效應(yīng)模型；Q統(tǒng)計量檢驗法P≤0.1，I2＞50%，可認為各個研究間具有異質(zhì)性，指標效應(yīng)量的合并選用隨機效應(yīng)模型。計數(shù)資料和計量資料分別以相對危險度（RR）和均數(shù)差（MD）為合并效應(yīng)量，并計算其95%可信區(qū)間（CI）。通過改變效應(yīng)模型進行敏感性分析，以考察結(jié)果的穩(wěn)定性。進行倒漏斗圖分析并判斷其對稱性以檢驗發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及偏倚風險評估 見表1。檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫，閱讀全文，根據(jù)納入和排除標準，最終納入9項合格研究，共計631例患者，試驗組335例，對照組296例。

表1 納入研究的基本資料及偏倚風險評估

2.2 Meta分析結(jié)果 1）臨床總有效率的Meta分析。見圖1。9項研究均對臨床總有效率進行了評價，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析。結(jié)果示9項研究合并效應(yīng)量RR=1.15，95%CI［1.08，1.23］，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。2）神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）。見圖2。6項研究對神經(jīng)功能缺損評分進行了評價，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析。結(jié)果示6項研究合并效應(yīng)量MD= -3.52，95%CI［-4.45，-2.59］，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 臨床總有效率的Meta分析森林圖

圖2 神經(jīng)功能缺損評分的Meta分析森林圖

2.3 敏感性分析 為考察上述結(jié)果的穩(wěn)定性，通過改變合并效應(yīng)量的統(tǒng)計分析模型進行敏感性分析，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型對9項研究進行Meta分析。結(jié)果示，臨床總有效率合并效應(yīng)量RR=1.12，95%CI［1.04，1.20］，神經(jīng)功能缺損評分合并效應(yīng)量MD=-3.51，95%CI［-4.66，-2.36］，均具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明改用隨機效應(yīng)模型未使固定效應(yīng)模型合并結(jié)果的意義發(fā)生改變，提示該結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.4 倒漏斗圖分析 見圖3。對9項隨機對照試驗進行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示倒漏斗圖不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。

圖3 倒漏斗圖

2.5 安全性評價 3項研究［9，12-13］進行了安全性評價，均未見相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

3.1 臨床療效與安全性分析 與單純常規(guī)西藥治療相比，小續(xù)命湯在提高急性腦梗死患者的臨床總有效率及改善神經(jīng)功能缺損評分方面，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)和臨床意義，敏感性分析提示結(jié)果穩(wěn)定性較好，現(xiàn)有證據(jù)表明小續(xù)命湯治療急性腦梗死可提高臨床療效。未見與小續(xù)命湯相關(guān)的不良反應(yīng)，提示其安全性良好?，F(xiàn)代藥理研究亦證實小續(xù)命湯具有較好的腦缺血保護作用，王月華等［17］研究表明，小續(xù)命湯有效成分組可顯著改善局灶性腦缺血大鼠的神經(jīng)癥狀障礙，延長傾斜板停留時間，調(diào)節(jié)腦內(nèi)氧化-抗氧化平衡及降低誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶活性，減少腦梗死體積。周天梅等［18］研究表明，續(xù)命湯能降低局灶性腦缺血大鼠血清白介素-1β和腫瘤壞死因子-α過度表達，減輕缺血中心區(qū)和周圍區(qū)神經(jīng)元損傷、腦缺血和水腫，保護血腦屏障。

3.2 局限性 納入的9項研究均為小樣本試驗，偏倚風險評估結(jié)果顯示其方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，內(nèi)部真實性均較差，僅有1項研究［13］提及采用隨機數(shù)字表法分組，但并未具體描述隨機序列的產(chǎn)生，其余研究所能鑒定為隨機對照試驗的標志僅是文中提及采用 “隨機分組”；所有研究均未提及如何進行分配方案的隱藏；均未采用盲法。雖然各研究間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，但各研究所用處方具體劑量和療程亦不盡相同，導(dǎo)致各研究間存在一定的臨床異質(zhì)性。

3.3 未來研究展望 本研究的偏倚風險評估結(jié)果示，小續(xù)命湯治療急性腦梗死臨床試驗的方法學(xué)質(zhì)量仍有待提高，今后尚需進一步開展樣本量充足、設(shè)計合理、執(zhí)行嚴格的臨床試驗進行驗證，同時建議臨床試驗的報告參照臨床試驗報告統(tǒng)一標準［19］進行，切實提高臨床試驗的報告質(zhì)量，為中醫(yī)藥治療急性腦梗死提供更加真實、可靠的證據(jù)。

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Sy stematic Review and Meta-analyses of Xiaoxuming Decoction on Acute Ischemic Stroke

WAN Fangzhu1，ZHAO Jing2，CUI Dezhi3，et al. 1 Shandong University School of Medicine，Shandong，Jinan 250012，China；2 Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong，Jinan 250355，China；3 Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong，Jinan 250011，China

Objective：To systematically assess the efficacy of Xiaoxuming Decoction on acute ischemic stroke. Methods：Randomized controlled trials of Xiaoxuming Decoction on acute ischemic stroke were retrieved.The risk of bias of included studies was assessed according to the criteria recommended by the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of interventions.Such statistical analyses as heterogeneity analysis，meta-analyses，sensitivity analyses and funnel plot analyses were performed using the Review Manager 5.3 software.Results：9 qualified trials were included.The risk of bias was generally high.Meta analyses showed that Xiaoxuming Decoction on acute ischemic stroke can improve clinical effective rate，with RR=1.15，95%CI［1.08，1.23］，can lower NIHSS，with MD=-3.52，95%CI［-4.45，-2.59］.Funnel plot was asymmetry.No adverse reaction was reported.Conclusion：Current evidence indicates that treating acute ischemic stroke with Xiaoxuming Decoction can improve the clinical efficacy.Due to the low quality of included studies，clinical trials with adequate samples，rational design and strict execution should be carried out to provide more reliable evidence.

Acute ischemic stroke；Xiaoxuming Decoction；Randomized controlled trial；Systematic review；Meta-analyses

文獻標志碼： 文章編號：1004-745X（2015）05-0791-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.05.013

2015-01-27）

山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目（2005-195）

△通信作者（電子郵箱：dezhi1965@126.com）