白漢平，陽前軍，張俊成

(武漢市武東醫(yī)院、武漢市第二精神病醫(yī)院，武漢 430084)

精神分裂癥是一種慢性、嚴(yán)重性和致殘性精神疾病，發(fā)病年齡多在18～25歲，大學(xué)期間是發(fā)病的高峰期[1]。精神病性癥狀和認(rèn)知缺陷會(huì)影響大學(xué)生社會(huì)功能，降低學(xué)習(xí)、社交、甚至日常生活能力，傳統(tǒng)治療以口服抗精神病藥物為主。本院從2001年開始與武漢市多所高校建立精神疾病協(xié)作干預(yù)，成為武漢市大學(xué)生精神疾病患者最集中的醫(yī)院，診療過程中發(fā)現(xiàn)大學(xué)生常因病恥感、藥品不良反應(yīng)、漏服或主動(dòng)停藥而使治療中斷，導(dǎo)致疾病反復(fù)復(fù)發(fā)，給患者、家庭、學(xué)校和社會(huì)都帶來沉重負(fù)擔(dān)。研究顯示長(zhǎng)效注射劑在提高治療依從性和預(yù)防復(fù)發(fā)方面優(yōu)于口服藥物[2]，棕櫚酸帕利哌酮長(zhǎng)效針劑是目前第1個(gè)每個(gè)月注射1次，也是唯一單藥治療就兼具快速起效和長(zhǎng)期維持療效、有效預(yù)防復(fù)發(fā)的非典型抗精神病藥物[3-4]。本研究針對(duì)大學(xué)生精神分裂癥患者，觀察棕櫚酸帕利哌酮長(zhǎng)效注射劑對(duì)患者療效、安全性、治療依從性、痊愈率和復(fù)發(fā)率的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年5月—2014年8月武漢市武東醫(yī)院(武漢市第二精神病醫(yī)院)大學(xué)生精神分裂癥門診或住院患者80例。經(jīng)武漢市第二精神醫(yī)院院內(nèi)倫理委員會(huì)審查通過，并簽署患者知情同意書。80例患者口服利培酮治療6周病情穩(wěn)定后，采用隨機(jī)數(shù)字表法將80例患者隨機(jī)分為兩組，即棕櫚酸帕利哌酮長(zhǎng)效注射劑組(長(zhǎng)效注射劑組)和口服利培酮組(口服組)，各40例。兩組間年齡、性別、病程、分組前陽性和陰性癥狀量表(positive and negative symptoms scale，PANSS)、不良反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale，TESS)、個(gè)人和社會(huì) 功能 (personal and social performance scale，PSP)量表和用藥滿意度問卷(minnesota satisfaction questionnaire，MSQ)分值和兩組分組前后藥物劑量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合DSM-Ⅳ精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～25歲，入組前使用口服利培酮片(西安楊森制藥有限公司)1～ 6 mg·d－1，6 周，平均劑量(4.7±0.3)mg，PANSS總分≤70分。共納入患者 80例，均獲得患者或家屬的知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 患者存在除精神分裂癥外的其他神經(jīng)或精神疾病;有其他明顯軀體疾病，或生化、血液、尿液檢查結(jié)果存在研究者認(rèn)為具明顯臨床意義的異常;既往對(duì)任何藥物曾產(chǎn)生嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng);有遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙或抗精神病藥惡性綜合征病史;懷孕、哺乳期的女性或有自殺、暴力行為危險(xiǎn)的患者。

1.4 研究方法 口服組根據(jù)病情繼續(xù)口服利培酮片(商品名:維思通，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字 H20010309，規(guī)格:每片 1 mg)1～6 mg·d－1。長(zhǎng)效注射劑組將利培酮片換為長(zhǎng)效注射劑，采用棕櫚酸帕利哌酮注射液(商品名:善思達(dá)，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):H20120430)“起始治療模式”[3-4]，第1天注射150 mg，第8天注射100 mg，30 d后根據(jù)病情選擇75～150 mg。兩組均治療隨訪12個(gè)月。評(píng)估分組前和分組后1，3，6，9和12個(gè)月的PANSS、TESS、PSP量表和MSQ，比較兩組痊愈率、停藥率、復(fù)發(fā)率和再住院率。根據(jù)病情，可予以聯(lián)用苯二氮?類或苯海索類藥物，需記錄。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)、臨床痊愈或復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn) 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是12個(gè)月治療期，患者臨床痊愈率、停藥率、復(fù)發(fā)率和再住院率;次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為TESS、PSP、MSQ等。臨床痊愈標(biāo)準(zhǔn)為8個(gè)PANSS條目(P1妄想，G9不尋常思維內(nèi)容，P3幻覺行為，P2概念紊亂，G5裝相/作態(tài)，N1情感遲鈍，N4被動(dòng)/淡漠/社交退縮，N6交談缺乏自發(fā)性和流暢性)均≤3分并且維持至少6個(gè)月。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)以下任何1種情況:因精神病而住院治療;蓄意自我傷害或傷人;具有臨床意義的患者自殺或殺人的想法;暴力行為導(dǎo)致傷人或財(cái)產(chǎn)損失;臨床癥狀惡化。臨床痊愈或復(fù)發(fā)由兩位主治以上級(jí)別醫(yī)師獨(dú)立評(píng)定，采用評(píng)定就重原則:只要醫(yī)生認(rèn)為“可疑”或“復(fù)發(fā)”則評(píng)定為疾病復(fù)發(fā)。由于隨訪時(shí)間長(zhǎng)，醫(yī)生除了評(píng)定分組前及分組后1，3，6，9和12個(gè)月外，還需根據(jù)門診、檢查及詢問親屬，了解各評(píng)定點(diǎn)之間的病情，判斷兩次評(píng)定點(diǎn)之間是否有復(fù)發(fā)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)比較 長(zhǎng)效注射劑組的完成研究例數(shù)(比例)和臨床痊愈率高于口服組(P＜0.05)，長(zhǎng)效注射劑組停藥率、復(fù)發(fā)率和再住院率均明顯低于口服組(P＜0.05)。見表 2。

2.2 次要評(píng)價(jià)指標(biāo)比較 分組后TESS評(píng)分提示棕櫚酸帕利哌酮長(zhǎng)效針劑較口服利培酮片更安全和可耐受(P＜0.05)，不良反應(yīng)在口服組多表現(xiàn)為錐體外系反應(yīng)、嗜睡、高泌乳素血癥和肥胖等，長(zhǎng)效注射劑組多表現(xiàn)為注射部位疼痛。兩組PSP評(píng)分均有改善，與口服組比較，長(zhǎng)效注射劑組有更好的PSP改善，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。長(zhǎng)效注射劑組MSQ分值優(yōu)于口服組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 兩組患者療效比較

表3 兩組患者TESS、PSP和MSQ評(píng)分比較 分

3 討論

大學(xué)生年齡是精神分裂癥高發(fā)階段，大學(xué)生精神分裂癥患者在生活方式、應(yīng)激因素、就診渠道和治療需求等方面與其他患者存在明顯差異[5]。大學(xué)生多采用集體宿舍群居生活，患者脫離監(jiān)護(hù)者密切照料，學(xué)生自控力偏弱和學(xué)習(xí)任務(wù)繁重，以及每日多次服藥和藥品不良反應(yīng)帶來的強(qiáng)烈病恥感，常常讓患者主動(dòng)停藥或漏服;同時(shí)，重大考試、學(xué)習(xí)、求職壓力過大和人際關(guān)系變化等均是導(dǎo)致精神分裂癥反復(fù)發(fā)作的應(yīng)激因素;另外，患者本人和家屬多期望病情控制后繼續(xù)完成學(xué)業(yè)，因此對(duì)恢復(fù)社會(huì)功能的需求度高于其他患者。

嚴(yán)峻的現(xiàn)狀是:治療的低依從性和疾病的高復(fù)發(fā)率是精神分裂癥治療的最大難題。CATIE研究(clinical antipsychotic trial of intervention effectiveness study)[6]和 CAFE 研究(comparison of atypicals in first episode of psychosis study)[7]發(fā)現(xiàn)口服抗精神分裂癥藥物18和12個(gè)月的總體治療中斷率分別為74.0%和70.3%。治療中斷與不依從是精神分裂癥復(fù)發(fā)的首要危險(xiǎn)因素，影響治療依從性的主要原因是頻繁給藥和藥物副作用[8]?；谝陨洗髮W(xué)生精神分裂癥患者人群特殊性和精神分裂癥疾病特點(diǎn)，每個(gè)月僅需注射1次、單藥治療就能兼具快速起效和長(zhǎng)期維持療效、有效預(yù)防復(fù)發(fā)的非典型抗精神分裂癥長(zhǎng)效注射劑棕櫚酸帕利哌酮注射液是不錯(cuò)選擇[3-4]。

棕櫚酸帕利哌酮注射液是帕利哌酮的棕櫚酸酯，帕利哌酮是新型非典型抗精神病藥物，也是第1個(gè)被FDA批準(zhǔn)經(jīng)PSP量表證明可以顯著改善個(gè)人和社會(huì)功能的藥物[9]。本研究將棕櫚酸帕利哌酮長(zhǎng)效注射劑與臨床常用口服藥利培酮片進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)1年的治療與隨訪，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于口服藥物每日給藥，棕櫚酸帕利哌酮注射液僅需每個(gè)月注射1次，明顯減少用藥頻率和提高治療便利性，減輕家屬和學(xué)校監(jiān)督用藥等間接負(fù)擔(dān)，有助于弱化學(xué)生患者病恥感和提高治療的主/被動(dòng)依從性。前期研究顯示棕櫚酸帕利哌酮注射液按照起始給藥模式(第1和8天三角肌肌內(nèi)注射150和100 mg)，可以使血藥濃度快速達(dá)到治療范圍，第8天就可觀察到明顯PANSS減分[10]。在利培酮與帕利哌酮(9-羥利培酮)緩釋片劑量對(duì)等性上，研究發(fā)現(xiàn)兩者比例約為1∶2～2.5。本研究分組后利培酮口服組平均劑量為(3.8±0.3)mg，約等于帕利哌酮緩釋片 9 mg，而帕利哌酮緩釋片9 mg約等于棕櫚酸帕利哌酮緩釋片100 mg[11]，因此本研究?jī)山M藥物劑量大致對(duì)等，具有可比性。精神分裂癥臨床痊愈率與療效和依從性密切相關(guān)，本研究主要療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，棕櫚酸帕利哌酮注射劑組在臨床痊愈率、停藥率、復(fù)發(fā)率和再住院率均明顯優(yōu)于口服組，體現(xiàn)出了長(zhǎng)效注射劑在長(zhǎng)期維持治療中的優(yōu)勢(shì)，與國(guó)外研究結(jié)果符合[12]。

利培酮是臨床常用口服抗精神病藥物，兼具多巴胺和5-羥色胺拮抗功能，利培酮易引起血泌乳素增高而出現(xiàn)閉經(jīng)及溢乳等癥狀，強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用也常引起日間困倦和嗜睡，這些不良反應(yīng)嚴(yán)重影響青春期大學(xué)生生理周期節(jié)律(尤其女性)和學(xué)習(xí)能力[13]。帕利哌酮具有較弱H1受體阻斷和改善睡眠結(jié)構(gòu)作用，不加重日間困倦，從而不影響患者日間工作和學(xué)習(xí)[14]。另外，MONTALVO等[15]在年輕精神分裂癥患者中從利培酮注射劑換藥為棕櫚酸帕利哌酮注射劑3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，血泌乳素水平下降25.5%，考慮與棕櫚酸帕利哌酮注射劑血藥濃度穩(wěn)定和多巴胺受體快解離等因素有關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)棕櫚酸帕利哌酮注射劑對(duì)患者長(zhǎng)期維持治療是安全和可耐受的。

精神分裂癥患者的社會(huì)功能恢復(fù)與癥狀控制、認(rèn)知改善、良好用藥感受、治療依從性和較少不良反應(yīng)等密切相關(guān)[16-17]。本研究顯示棕櫚酸帕利哌酮長(zhǎng)效注射劑明顯改善PSP評(píng)分，不僅與該藥顯著療效和良好安全性相關(guān)，而且棕櫚酸帕利哌酮注射液每個(gè)月注射1次，使大學(xué)生患者離開口服藥物每日束縛，更多機(jī)會(huì)發(fā)揮主觀能動(dòng)創(chuàng)造性，更早和更好地投入學(xué)習(xí)和生活中，更早和更持續(xù)改善社會(huì)功能，利于患者回歸校園和社會(huì)。

棕櫚酸帕利哌酮長(zhǎng)效注射劑在有效控制癥狀、良好安全性、減少疾病復(fù)發(fā)、每個(gè)月注射1次提高治療依從性、減輕家庭與社會(huì)看護(hù)成本方面，均能提高患者和家屬的用藥滿意度[18]。

綜上所述，反復(fù)復(fù)發(fā)是精神分裂癥的疾病特點(diǎn)，目前發(fā)現(xiàn)棕櫚酸帕利哌酮長(zhǎng)效注射劑安全有效，能改善患者的社會(huì)功能和用藥滿意度，降低患者停藥率、復(fù)發(fā)率和再住院率，解決了大學(xué)生精神分裂癥患者治療中的諸多矛盾，可以用于該類患者的院外長(zhǎng)期維持治療。

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