吳建軍李欣秦豐

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京100040；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市第四醫(yī)院，內(nèi)蒙古包頭014030）

·研究報(bào)告·

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期組方規(guī)律探討*

吳建軍1李欣2秦豐3△

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京100040；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市第四醫(yī)院，內(nèi)蒙古包頭014030）

目的探討中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）穩(wěn)定期的常用藥物組方規(guī)律。方法以1991年1月至2013年12月在省級(jí)以上期刊發(fā)表，以中醫(yī)藥為主用于COPD穩(wěn)定期的治療，且經(jīng)過(guò)臨床療效觀察有效的中藥復(fù)方為研究對(duì)象，對(duì)其用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，探索中醫(yī)藥治療COPD穩(wěn)定期的常用藥物組方規(guī)律。結(jié)果關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示，COPD穩(wěn)定期組方中，置信度高的藥對(duì)為黃芪、防風(fēng)；三藥組合為黃芪、防風(fēng)、白術(shù)；四藥組合為白術(shù)、陳皮、甘草、黨參；五藥組合為白術(shù)、陳皮、甘草、黨參、茯苓；六藥組合為白術(shù)、半夏、陳皮、甘草、茯苓、黃芪。結(jié)論COPD穩(wěn)定期的用藥是以扶正祛邪為主，扶正以補(bǔ)益肺脾氣虛為主，祛邪以清肺化痰、活血化瘀為主。

慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期組方規(guī)律關(guān)聯(lián)規(guī)則中醫(yī)藥

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患病人數(shù)多，病死率高，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量［1-2］。中西醫(yī)結(jié)合診療在COPD的防治中起著重要作用。研究表明，中西醫(yī)結(jié)合診療可有效改善COPD患者咳嗽、咯痰、呼吸困難等癥狀，降低急性發(fā)作次數(shù)，延緩肺功能下降，提高患者生活質(zhì)量［3-7］。本文擬通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則的方法，研究近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道中中醫(yī)藥治療COPD穩(wěn)定期常用藥物配伍規(guī)律，探討常用治療方藥，指導(dǎo)COPD中西醫(yī)結(jié)合診療，從而為進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)來(lái)源以中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、CHKD中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)為主要檢索目標(biāo)，對(duì)1991年1月至2013年12月來(lái)所報(bào)道的中藥復(fù)方治療COPD穩(wěn)定期的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和篩選。檢索關(guān)鍵詞是“慢性阻塞性肺疾病/COPD”，不包含“急性加重”，學(xué)科選擇“中醫(yī)學(xué)/中西醫(yī)結(jié)合/中藥學(xué)”。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：1991年1月至2013年12月間國(guó)內(nèi)期刊發(fā)表的中藥復(fù)方治療COPD穩(wěn)定期的各種臨床文獻(xiàn)和碩博畢業(yè)論文；對(duì)COPD有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的文章；以中醫(yī)藥為主要治療方法；中藥復(fù)方治療COPD的報(bào)道中病例樣本量大于20例；臨床療效確切的中藥復(fù)方。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：非中藥復(fù)方治療COPD穩(wěn)定期的文獻(xiàn)，如單味藥物、中成藥；文獻(xiàn)中藥物記錄不全；排除COPD中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合綜述性、經(jīng)驗(yàn)性、理論探討性文獻(xiàn)及個(gè)案報(bào)道；重復(fù)的方劑僅選用1次。

1.2數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)的預(yù)處理量化、建立數(shù)據(jù)庫(kù)中藥名稱以《中藥學(xué)》6版國(guó)家統(tǒng)編教材為基準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范。確定中藥正名，保證中藥名稱的統(tǒng)一，防止同藥異名、異名同藥。將復(fù)合中藥名稱拆分到最小獨(dú)立單位。

1.3數(shù)據(jù)的量化建立CSV數(shù)據(jù)庫(kù)，全部調(diào)查病例資料采用雙人錄入。將數(shù)據(jù)庫(kù)中的中藥字段處理：此藥物出現(xiàn)即為T(mén)，沒(méi)有出現(xiàn)即為F。

1.4研究方法采用Clementine 12.0進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)概況按照關(guān)鍵字進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)2571篇，結(jié)合納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，最后共納入符合要求的文獻(xiàn)134篇，篩選收入數(shù)據(jù)庫(kù)共136條數(shù)據(jù)。

2.2中藥頻數(shù)分析數(shù)據(jù)庫(kù)共涉及中藥164味，1403頻次，出現(xiàn)頻數(shù)＞10的有31味，其中黃芪、甘草、茯苓、黨參、白術(shù)、陳皮、法半夏使用頻率較高。

2.3高頻藥物組方分析見(jiàn)表1～表5，圖1。

表1　高頻藥物對(duì)藥分析（Support 12%，Confidence 75%）

表2　高頻藥物三藥組合分析（Support 10%，Confidence 90%）

3　討論

COPD屬于中醫(yī)學(xué)“喘證”“肺脹”等范疇。其病理變化為本虛標(biāo)實(shí)。急性加重期以實(shí)為主，穩(wěn)定期以虛為主［8-9］。研究表明，COPD穩(wěn)定期的用藥以益氣、養(yǎng)陰、活血，清肺化痰類中藥為主，益氣陰化痰瘀是COPD穩(wěn)定期的基本治療方法［10］。

表3　高頻藥物四藥組合分析（Support 15%，Confidence 95%）

表4　高頻藥物五藥組合分析（Support 10%，Confidence 95%）

表5　高頻藥物六藥組合（Support 10%，Confidence 90%）

圖1　高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)（藥對(duì)出現(xiàn)頻率≥22次）

本研究通過(guò)對(duì)出現(xiàn)頻率較高的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)藥物組合以健脾化痰、益氣活血、益氣固表藥對(duì)為主，其中對(duì)藥組合主要包括；茯苓、白術(shù)；茯苓、陳皮；黃芪、丹參；白術(shù)、防風(fēng)；黃芪、防風(fēng)等；三藥組合主要包括；白術(shù)、黨參、茯苓；白術(shù)、陳皮、黨參；白術(shù)、防風(fēng)、黃芪；黃芪、當(dāng)歸、黨參等；四藥組合主要包括陳皮、白術(shù)、甘草、黨參；白術(shù)、陳皮、黨參、茯苓；白術(shù)、陳皮、甘草、黃芪；茯苓、法半夏、白術(shù)、甘草等。五藥組合主要包括陳皮、白術(shù)、甘草、黨參、茯苓；白術(shù)、陳皮、甘草、茯苓、黃芪；茯苓、法半夏、陳皮、白術(shù)、甘草；白術(shù)、陳皮、甘草、黨參、黃芪等。六藥組合主要包括茯苓、法半夏、陳皮、白術(shù)、甘草、黃芪；茯苓、法半夏、陳皮、白術(shù)、甘草、黨參；白術(shù)、法半夏、陳皮、甘草、茯苓、黃芪等?？梢?jiàn)許多經(jīng)方出現(xiàn)在其中，如四君子湯、易功散、六君子湯、玉屏風(fēng)散、二陳湯，這與COPD穩(wěn)定期本虛標(biāo)實(shí)有關(guān)，以虛為主，氣（陽(yáng)）虛、氣陰兩虛，常兼痰瘀［9］。治療上肺脾同治，其原因主要與肺脾兩臟的五行關(guān)系，痰、飲、水、濕等病理產(chǎn)物的生成有關(guān)?！端貑?wèn)·經(jīng)脈別論》云“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱。水精四布，五經(jīng)并行，合於四時(shí)五藏陰陽(yáng)，揆度以為常也”［11］。脾虛失運(yùn)，精氣輸布失常，水濕內(nèi)停，痰濁由生，治療上多用茯苓、白術(shù)、陳皮、法半夏、黨參之屬。對(duì)藥方面，如茯苓，白術(shù)配伍：白術(shù)甘以健脾補(bǔ)中，苦溫補(bǔ)脾燥濕；茯苓甘以健脾滲利，淡以利濕，健脾補(bǔ)中。二藥配伍，一燥一滲，燥濕與滲濕相結(jié)合，使水濕除，水濕則有出路而脾氣健，脾氣得健而水濕自消。三藥配伍方面，如白術(shù)、黨參、茯苓組合，在白術(shù)、茯苓的基礎(chǔ)上加用黨參，黨參性平，味甘能補(bǔ)，可健脾益肺，三藥配伍可增強(qiáng)健脾益氣的功效，特別是增強(qiáng)了對(duì)肺脾的補(bǔ)益作用，對(duì)脾肺氣虛，咳嗽虛喘有較強(qiáng)作用。四藥配伍方面，如白術(shù)、陳皮、黨參、茯苓，在白術(shù)、茯苓、黨參基礎(chǔ)上，增加了陳皮，陳皮性溫，味辛、苦，可健脾和胃，行氣寬中，降逆化痰，四藥合用，增強(qiáng)了健脾化痰之功效，同時(shí)陳皮辛散溫通，可行氣理氣，入脾肺，既能行散肺氣壅遏，又能行氣寬中，用于肺氣擁滯、胸膈痞滿及脾胃氣滯、脘腹脹滿等癥。五藥配伍方面，如陳皮、白術(shù)、甘草、黨參、茯苓，在四藥基礎(chǔ)上加用甘草，實(shí)則為易功散，甘草味甘能補(bǔ)，可補(bǔ)脾益氣，滋咳潤(rùn)肺，五藥合用可益氣補(bǔ)中，理氣健脾。六藥組合，如茯苓、法半夏、陳皮、白術(shù)、甘草、黨參，在五藥基礎(chǔ)上加用半夏，實(shí)則為六君子湯，法半夏辛散溫燥有毒，入脾胃、肺經(jīng)，能行水濕，降逆氣，而善祛脾胃濕痰，六藥合用可益氣健脾，燥濕化痰。

同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)一些新的藥物組合，如黃芪、丹參；黃芪、桑白皮；黃芪、丹參、法半夏；黃芪、當(dāng)歸、黨參；陳皮、白術(shù)、甘草、黨參；白術(shù)、陳皮、茯苓、黃芪；白術(shù)、法半夏、陳皮、黃芪；白術(shù)、陳皮、甘草、黨參、黃芪；茯苓、法半夏、陳皮、甘草、黨參；茯苓、法半夏、陳皮、白術(shù)、甘草、黃芪；白術(shù)、陳皮、甘草、黨參、茯苓、黃芪。新的藥物組合主要有以下特點(diǎn)。1）標(biāo)本兼顧。如黃芪、丹參、法半夏藥物組合，可兼顧C(jī)OPD氣虛之本，以黃芪補(bǔ)益肺脾以扶正，兼祛除痰瘀之功，以丹參以活血化瘀，法半夏以清肺化痰，三藥配合攻補(bǔ)兼施，共成益氣健脾，活血化痰之功。茯苓、法半夏、陳皮、白術(shù)、甘草、黃芪組合，在二陳湯的基礎(chǔ)上，加用黃芪、白術(shù)以補(bǔ)益肺脾，增強(qiáng)扶正之功，從而標(biāo)本同治。2）加強(qiáng)扶正。如黃芪與丹參的兩藥配伍；黃芪味甘性微溫，歸肺、脾、肝、腎經(jīng)，可補(bǔ)氣固表，托瘡生??；丹參味苦，性微寒，歸心、肝經(jīng)，可活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，涼血消癰，清心除煩，養(yǎng)血安神，二藥合用氣血同調(diào)，即可補(bǔ)益肺脾之氣，又可活血化瘀，對(duì)于COPD患者癥見(jiàn)汗出、心悸，氣喘，口唇紫紺等辨證為氣虛血瘀證的患者具有較強(qiáng)作用。三藥組合如黃芪、當(dāng)歸、黨參，以黃芪，黨參補(bǔ)益肺脾，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，氣血雙補(bǔ)，補(bǔ)氣以生血，補(bǔ)血以養(yǎng)氣，三藥合用以增強(qiáng)益氣補(bǔ)血活血之功。

總之，COPD穩(wěn)定期的用藥是以扶正祛邪為主，扶正以補(bǔ)益肺脾氣虛或氣陰兩虛為主，祛邪以清肺化痰、活血化瘀為主。通過(guò)探討其用藥規(guī)律，有助于發(fā)現(xiàn)既往未發(fā)現(xiàn)的藥物組合，從而指導(dǎo)中西醫(yī)結(jié)合診療，提高臨床療效。

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定期用藥規(guī)律探討［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，21（4）：11-13，17.

表1　肺組織中Caspase3表達(dá)測(cè)定結(jié)果（±s）

表1　肺組織中Caspase3表達(dá)測(cè)定結(jié)果（±s）

與模型組比較，*P＜0.05。

組別n正常組8模型組8西藥組8 Caspase3 0.77±0.10*0.84±0.09 0.66±0.18*中藥高劑量組80.74±0.09*中藥中劑量組80.71±0.11*中藥低劑量組80.64±0.12*

近年來(lái)，利用光學(xué)和電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)本病患者均存在不同程度的上皮損傷、氣道上皮結(jié)構(gòu)紊亂、杯狀細(xì)胞脫離附著部位、上皮通透性增加以及上皮下膠原過(guò)度沉積。而支氣管上皮細(xì)胞脫落與損傷的機(jī)制是細(xì)胞凋亡增加所致［7］。細(xì)胞凋亡過(guò)程的中心環(huán)節(jié)是半胱氨酸蛋白酶類的級(jí)聯(lián)激活。這類蛋白酶是細(xì)胞凋亡的執(zhí)行分子，并且主要在細(xì)胞凋亡的執(zhí)行階段起重要作用。它們通過(guò)切斷與周?chē)?xì)胞的聯(lián)系，重建細(xì)胞骨架，關(guān)閉DNA的修復(fù)與復(fù)制，破壞DNA與核結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)凋亡小體形成等，是執(zhí)行凋亡的最終途徑。研究發(fā)現(xiàn)，在Caspase家族成員中，Caspase3是各種細(xì)胞凋亡刺激因子激活的Caspase家族中最關(guān)鍵的蛋白酶，其與細(xì)胞凋亡最為相關(guān)。因?yàn)樗挥趦蓷l細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路的中心位置之上，活化后可以直接參與切割細(xì)胞多種結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，最終引起細(xì)胞以凋亡的形式解體，因此，Caspase3不僅很好地反應(yīng)細(xì)胞凋亡的程度［8］。并且參與細(xì)胞凋亡的較晚期階段［9］是細(xì)胞凋亡蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的必經(jīng)之路。此外研究顯示Caspase-3的表達(dá)在哮喘、非哮喘肺部疾病以及非肺部疾病患兒中存在顯著差異［10］。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，運(yùn)用OVA肌注配合佐劑氫氧化鋁腹腔注射，后期OVA溶液進(jìn)行多次霧化攻擊，建立CVA大鼠模型操作簡(jiǎn)單，重復(fù)性好，造模時(shí)間較短，為本課題研究采用。運(yùn)用HE染色方法，高倍鏡下觀察模型組大鼠肺組織病理變化，出現(xiàn)支氣管壁增厚，并且由很多炎性細(xì)胞，例如淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞以及嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，呈灶狀分布，淋巴組織增生，肺泡隔水腫、增厚，肺泡腔有脫落的肺泡上皮細(xì)胞。而應(yīng)用藥物干預(yù)后，大鼠模型肺組織水腫及炎細(xì)胞浸潤(rùn)明顯緩解。此外，模型組肺組織氣道上皮細(xì)胞上Caspase3表達(dá)升高，明顯高于正常組，通過(guò)藥物治療后其表達(dá)可下降。表明在CVA發(fā)病過(guò)程中存在氣道上皮細(xì)胞的凋亡增加，這是氣道上皮細(xì)胞損傷、脫落的主要表現(xiàn)方式。綜上所述，中藥可以通過(guò)抑制Caspase3的表達(dá)來(lái)減少氣道上皮細(xì)胞凋亡，保護(hù)氣道上皮的完整性，緩解氣道黏膜損傷，最終緩解氣道炎癥，減少氣道重塑。肺組織氣道上皮細(xì)胞上Caspase3表達(dá)有助于對(duì)CVA病情的了解判斷，可作為觀察藥物療效的指標(biāo)之一。

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（收稿日期2015-04-13）

Analysis of the Composing Principle of Treating Stable COPD Based on Association Rules

WU Jianjun，LI Xin，QIN Feng.
The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China

Objective：To discuss the commonly used drug prescription rule of TCM in the treatment of stable COPD.Methods：TCM compound，with clinical effects in the main treatment of stable COPD，published in January 1991 to December 2103 on the journal，was taken into study，to analyze its association rules on the drug and explore the commonly used drug prescription rule of TCM in treatment of stable COPD.Results：The couplet medicines with higher reliability in the composing principle of treating stable COPD based on association rules was Astragalus and windbreak；three drug combination was Astragalus，F(xiàn)angfeng and Atractylodes macrocephala；four drug combination was the white atractylodes rhizome，tangerine peel，liquorice and Radix Codonopsis；five drug combination was the white atractylodes rhizome，tangerine peel，liquorice，Radix Codonopsis and Poria cocos；six drug combination was the white atractylodes rhizome，Rhizoma Pinelliae，tangerine peel，liquorice，Poria and Radix astragali.Conclusion：The medication is mainly to strengthen the body resistance and to eliminate pathogenic factors in treating stable COPD.Strengthening the body resistance is mainly to tonify the lung and spleen deficiency；eliminating pathogenic is mainly to clear lung，eliminate phlegm，and promote blood circulation.

Stable COPD；Composing principle；Association rules；TCM

R563.9

A

1004-745X（2015）10-1731-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.10.013

2015-05-12）

北京市中醫(yī)藥科技資助項(xiàng)目（No.JJ2013-55），北京中醫(yī)藥大學(xué)自主選題（No.2014-JYBZZ-JS-066）

（電子郵箱：qinfeng1232208@sina.com）