王茜，劉田田，汪倩

臨床醫(yī)學

比卡魯胺與氟他胺治療晚期去勢抵抗性前列腺癌的臨床比較

王茜，劉田田，汪倩＊

目的探討比卡魯胺與氟他胺治療晚期去勢抵抗性前列腺癌的療效比較。方法分別以比卡魯胺、氟他胺聯合雄激素阻斷治療晚期前列腺癌，觀察治療前后的臨床癥狀、血清PSA和血清睪酮不同時期的水平。結果比卡魯胺組與氟他胺組服藥后PSA值24、32、42月組間差異比較有統(tǒng)計學差異，臨床表現改善比卡魯胺組優(yōu)于氟他胺組（P＜0.05），兩組間血清睪酮水平無顯著差異。結論比卡魯胺治療晚期前列腺癌能明顯控制前列腺癌疾病進展，改善尿路梗阻與骨痛等癥狀，與氟他胺相比，可減少去勢抵抗性前列腺癌的發(fā)生。

前列腺癌；比卡魯胺；去勢抵抗性前列腺癌

前列腺癌是人類特有的疾病，在歐美是男性最常見的惡性腫瘤之一，在美國前列腺癌發(fā)病率占第一位，死亡率僅次于肺癌。中國、日本、印度等亞洲國家前列腺癌發(fā)病率遠低于歐美，但有增長趨勢。近年來，伴隨生活習慣和飲食結構的改變，前列腺癌在我國的發(fā)病率明顯升高［1，2］。由于前列腺癌缺乏特異性臨床表現，患者往往出現典型尿路梗阻或者轉移癥狀才就診，多數屬于晚期前列腺癌，失去手術根治的機會。晚期前列腺癌治療中去勢加雄激素阻斷被認為是標準的治療方法，在治療過程中發(fā)生的去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）往往預后不佳。為了比較比卡魯胺與氟他胺對CRPC發(fā)生的差別，筆者所在醫(yī)院對2006年1月—2013年1月的晚期前列腺癌患者進行了分析，現報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料共收集去勢抵抗性前列腺癌病例72例；年齡58～82歲，平均69歲；平均隨訪32個月。所有病例均經前列腺穿刺或手術切除組織標本病理學檢查確診為前列腺癌，并給予皮下注射戈舍瑞林3.6mg藥物去勢，1次/4周，每3個月復查血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）值。行血清PSA、CT、MRI、胸部X線以及全身骨掃描確定分期，臨床診斷C期51例，D期21例，其中D期并發(fā)骨轉移15例。采用數字表法隨機分為比卡魯胺組及氟他胺組，每組36例，比卡魯胺組中合并骨轉移8例，氟他胺組中合并骨轉移7例，兩組間年齡、治療前PSA值、病理分期差別無統(tǒng)計學意義。

1.2治療方法比卡魯胺組服用50mg，1次/d；氟他胺組250mg，1次/d。記錄所有患者治療前（0個月），治療后每3或6個月血清PSA值，記錄臨床癥狀和轉移病灶變化：包括骨痛和排尿梗阻癥狀，同時行直腸指診及胸部X線、B超、同位素骨掃描、CT病灶檢查，測定治療前后不同時間的血清睪酮水平。比較兩組患者的臨床癥狀、血清PSA值、前列腺癌及骨轉移病灶體積、血清睪酮變化等。

1.3統(tǒng)計學方法所有數據使用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件進行處理，組間均數比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1比較兩組患者治療前后血清PSA值兩組患者3、6、12、18、24、30、42個月血清PSA值與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。比卡魯胺組與氟他胺組服藥后PSA值24、32、42個月組間比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組治療前后血清PSA值（ng/m l，±s）

表1　兩組治療前后血清PSA值（ng/m l，±s）

組別n治療前3個月6個月12個月18個月24個月32個月42個月比卡魯胺組36 62.2±23.8 4.8±2.8 3.5±1.2 4.1±1.8 3.7±1.4 5.8±1.6 6.9±1.1 9.8±1.4氟他胺組36 64.8±17.6 4.2±1.9 3.9±1.5 4.3±1.3 3.8±1.5 12.5±3.8 17.8±3.8 23.7±4.8

2.2兩組患者在接受治療后通過直腸指診或影像學檢查發(fā)現前列腺體積明顯縮小，轉移性骨痛減輕，自覺排尿梗阻癥狀減輕。治療后發(fā)生血PSA變化提示疾病復發(fā)時骨轉移灶和骨痛等臨床癥狀的變化見表2，血清睪酮變化見表3。

表2　兩組在血清PSA值提示生化復發(fā)時臨床癥狀及骨轉移灶變化

表3　兩組血清睪酮水平變化（ng/dl，±s）

表3　兩組血清睪酮水平變化（ng/dl，±s）

組間比較P＞0.05

組別n比卡魯胺組36治療前6個月12個月18個月24個月30個月42個月25.3±10.6 1.1±0.2 0.9±0.2 0.9±0.1 1.0±0.1 1.3±0.2 1.2±0.2 27.8±12.1 1.2±0.1 0.8±0.1 0.8±0.2 1.1±0.1 1.1±0.3 1.2±0.1氟他胺組36

3　討論

既往的研究證實前列腺癌細胞廣泛表達雄激素受體，且依賴于雄激素而生長，從而為前列腺癌內分泌治療確立了生物學基礎。目前對晚期前列腺癌的治療以內分泌治療為主，在內分泌治療過程中發(fā)生去勢抵抗性前列腺癌往往癥狀加重，骨轉移病灶進一步擴大，對常規(guī)內分泌藥物治療反應不佳，病情進展迅速。因而如何提高療效，減少內分泌治療藥物不良反應，保持前列腺腫瘤細胞對去勢治療的敏感性是研究的重點。

手術去勢和藥物去勢通過抑制睪丸產生的雄激素達到治療目的，對腎上腺分泌的雄激素沒有影響，因而通過聯合應用非類固醇類抗雄激素藥物以期達到最大限度雄激素阻斷的CAB治療被用于晚期前列腺癌治療［3］。雄激素藥物包括類固醇類（代表為醋酸甲地孕酮）和非類固醇類（主要有比卡魯胺和氟他胺等）。由于類固醇類不良反應顯著，目前用于前列腺癌中抗雄激素治療的藥物主要是比卡魯胺和氟他胺。比卡魯胺為單純的雄激素受體拮抗藥，具有外周選擇性，無雌激素、糖皮質激素或鹽皮質激素等活性，比卡魯胺與雄激素受體的結合力更強，并且對突變或超敏的雄激素受體仍有拮抗作用［4］。在最大限度雄激素阻斷治療后的病程中，即使雄激素達到去勢水平仍可發(fā)生前列腺癌進展，發(fā)生CRPC，由于CRPC的預后較差，如何避免CRPC的發(fā)生和及時治療是臨床的難點。

筆者采用比卡魯胺與氟他胺治療晚期前列腺癌進行臨床比較，發(fā)現比卡魯胺和氟他胺聯合CAB都能降低晚期前列腺癌患者的PSA水平，但在24、32、42個月的PSA水平組間差異比較有統(tǒng)計學差異，提示比卡魯胺在預防CRPC的發(fā)生優(yōu)于氟他胺，推測與以往比卡魯胺藥理學研究發(fā)現其直接阻止雄激素受體的細胞功能，發(fā)揮對熱休克蛋白的阻斷效應有別于氟他胺有關［5，6］。通過對兩組血PSA提示復發(fā)時臨床癥狀及骨轉移灶變化比較，在排尿梗阻、前列腺腫瘤體積、骨痛、骨轉移灶比卡魯胺均優(yōu)于氟他胺組。進一步對各個時間點的雄激素水平比較，比卡魯胺和氟他胺聯合CAB都能達到滿意的雄激素去勢水平，說明兩組對晚期前列腺癌的治療差別與雄激素變化無關，主要在于治療周期中發(fā)生CRPC的不同，比卡魯胺比氟他胺有更低的CRPC發(fā)生率。

綜上所述，在雄激素最大程度阻斷的基礎上，比卡魯胺治療晚期前列腺癌能明顯控制前列腺癌疾病進展，改善尿路梗阻與骨痛等癥狀，其作用優(yōu)于氟他胺，可能與其特有的藥理學機制有關。由于研究時間及病例的有限性，比卡魯胺的療效和作用機制還值得臨床繼續(xù)深入研究，以進一步提高晚期前列腺癌的CRPC的臨床效果。

［1］Johnson TJ，Hoti NU，Liu CY，et al.Bicalutamide a ctivated o ncolytic a denovirus for the a djuvant t herapy of h igh r isk p rostate c ancer［J］.Cancer Gene Ther，2013，20（7）：394-402.

［2］Lin TH，Izumi K，Lee SO，et al.Anti-androgen receptor ASCJ9 versus anti-androgens MDV3100（Enzalutamide）or Casodex（Bicalutamide）leads to opposite effects on prostate cancer metastasis via differential modulation of macrophage infiltration and STAT3-CCL2 signaling［J］.Cell Death Dis，2013，4（8）：764.

［3］Li YF，Zhang SF，Zhang TT，et al.Intermittent tri-weekly docetaxel plus bicalutamide in patients with castration-resistant prostate cancer：a single-arm prospective study using a historical control for comparison［J］.Asian J Androl，2013，15（6）：773-779.

［4］楊宏，秦楊，楊勇.比卡魯胺聯合化療治療去勢抵抗性前列腺癌的臨床分析［J］.現代泌尿生殖腫瘤雜志，2011，6（3）：338-340.

［5］Kang YJ，Kim KH，Lee KS，et al.Efficacy of b icalutamide 150-mg m onotherapy c ompared w ith c ombined a ndrogen b lockade in p atients w ith l ocally a dvanced p rostate c ancer［J］. Korean J Urol，2014，55（5）：315-320.

［6］Latz S，Fisang C，Ebert W，et al.Long t erm p rogression-f ree s urvival in a p atient with l ocally a dvanced p rostate c ancer under l ow d ose i ntermittent a ndrogen d eprivation t herapy with b icalutamide o nly［J］.Case Rep Urol，2015，25（10）：928-935.

［2015-06-18收稿，2015-07-17修回］

［本文編輯：韓仲琪］

Clinical com parison of bicalutam ide and flutam ide in the treatment of advanced castrated resistant prostate cancer

WANG Qian①，LIU Tian-tian，WANG Qian.①The Center for Med.Sci-tech Information Research，Jinan Military General Hospital，Jinan，Shandong 250031，China

Objective To investigate and compare the treatment effects of bicalutamide and flutamide on castrated resistant prostate cancer（CRPC）in advanced stage.M ethods The 72 CRPC patients respectively adopted bicalutamide or flutamide combined with androgen；the changes of serum PSA before and after treatment in different period，clinical symptoms，serum testosterone level were observed.Results The serum PSA levels of two groups after treatment were statistically different on the 24th，32nd，42nd months.The clinical symptoms of bicalutamide group improved better than flutamide group（P＜0.05）.There was no significant differences in the serum testosterone level between two groups.Conclusion Bicalutamide can significantly reduce the disease progression of prostate cancer，improve urinary tract obstruction and bone pain and so on，also can more reduce the occurrence of CRPC compared with flutamide.

Carcinoma of p rostat e；Bicalutamide；Castrated resistant prostate cancer

R737.25

A

250031山東濟南，濟南軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學科技情報中心（王茜），腫瘤科（劉田田），干三科（汪倩）

汪倩，Email：mxr2004-03-29@163.com