陳靜嫻，王岱杰，周曉晶，牟玉柱，李強(qiáng)，耿巖玲，于金倩，王曉

（1.山東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，山東濟(jì)南250014；2.山東省分析測(cè)試中心，山東濟(jì)南250014；3.北京理化分析測(cè)試中心，北京100089；4.煙臺(tái)張?jiān)Ｆ咸厌劸乒煞萦邢薰?，山東煙臺(tái)264000）

二氫辣椒堿標(biāo)準(zhǔn)樣品的研制

陳靜嫻1，2，王岱杰2，*，周曉晶3，牟玉柱4，李強(qiáng)2，耿巖玲2，于金倩2，王曉2，*

（1.山東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，山東濟(jì)南250014；2.山東省分析測(cè)試中心，山東濟(jì)南250014；3.北京理化分析測(cè)試中心，北京100089；4.煙臺(tái)張?jiān)Ｆ咸厌劸乒煞萦邢薰?，山東煙臺(tái)264000）

建立了二氫辣椒堿標(biāo)準(zhǔn)樣品的研制方法。采用催化氫化還原辣椒堿提取物和重結(jié)晶的方法制備二氫辣椒堿，UV、IR、MS和NMR等方法對(duì)二氫辣椒堿結(jié)構(gòu)鑒定，并進(jìn)行了均勻性、穩(wěn)定性檢驗(yàn)，經(jīng)國(guó)內(nèi)8個(gè)具有分析資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行協(xié)同定值，二氫辣椒堿標(biāo)準(zhǔn)樣品的標(biāo)準(zhǔn)值為99.30%，置信度95%的不確定度值為0.32%。所制得二氫辣椒堿標(biāo)準(zhǔn)樣品達(dá)到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)樣品的技術(shù)要求，可用于有關(guān)二氫辣椒堿檢測(cè)方法的校正和相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量控制。

二氫辣椒堿；標(biāo)準(zhǔn)樣品；均勻性；穩(wěn)定性；定值；不確定度

辣椒是我國(guó)藥典收錄藥材，為茄科植物辣椒Capsicum annuum L.或其栽培變種的干燥成熟果實(shí)，溫中散寒，開胃消食，用于寒滯腹痛，嘔吐，瀉痢，凍瘡等病癥［1］。辣椒也是全世界消費(fèi)量最大的調(diào)味品和蔬菜之一，隨著辣椒的精深加工，其產(chǎn)品逐步成為重要的天然色素、制藥原料和其它工業(yè)原料。辣椒中辛辣味物質(zhì)主要是辣椒堿類化合物，為一類含酚羥基生物堿，主要包括辣椒堿、二氫辣椒堿、降二氫辣椒堿等化合物。研究表明辣椒堿類化合物具有長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛，抗菌消炎的作用［2-3］，對(duì)牛皮癬、禿發(fā)、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、牛皮癬、皮膚搔癢癥，糖尿病性神經(jīng)痛等癥狀具有明顯的治療效果［4-8］。二氫辣椒堿（結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1）是藥典中規(guī)定辣椒的檢測(cè)指標(biāo)，截至目前，我國(guó)尚無(wú)二氫辣椒堿標(biāo)準(zhǔn)樣品，市售二氫辣椒堿對(duì)照品純度也參差不齊。因此，為了滿足藥材及成藥分析檢測(cè)及質(zhì)量控制工作的需求，保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性、可比性和溯源性，急需制備二氫辣椒堿標(biāo)準(zhǔn)樣品。

圖1　二氫辣椒堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.1The chemical structure of dihydrocapsaicin

1材料與方法

1.1材料

HPLC用甲醇為色譜純：山東禹王實(shí)業(yè)有限公司化工分公司；10%Pd/C：阿拉丁試劑有限公司；乙醇、乙醚、正戊烷、鹽酸等均為分析純：天津市廣成化學(xué)試劑有限公司；水為去離子水；天然辣椒總堿提取物：吉安市國(guó)光香料廠，辣椒堿含量66%，二氫辣椒堿含量30%。

1.2儀器

R-3旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀：瑞士BUCHI公司；SCIENTZ-10N冷凍干燥儀：寧波新芝生物科技股份有限公司；Agilent 1260高效液相色譜儀、Agilent 6520 Q-ToF液質(zhì)聯(lián)用儀：美國(guó)Agilent公司；WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀：上海精密科學(xué)儀器有限公司；UV-2550型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)：日本島津公司；INOVA 600 MHz核磁共振波譜儀：美國(guó)Varian公司；Vario EL III全自動(dòng)元素分析儀：德國(guó)ELEMENTAR公司。

1.3方法

1.3.1催化合成二氫辣椒堿

將天然辣椒總堿提取物（1.0 g）溶于150 mL乙醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入10%Pd/C（250 mg），在室溫下通入氫氣還原4 h。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去催化劑，濾液經(jīng)減壓蒸餾至干，粗產(chǎn)物用正戊烷重結(jié)晶得二氫辣椒堿，收率89%。

1.3.2純度分析方法

采用等度HPLC、梯度HPLC、薄層色譜、HPLCMS等多種方法對(duì)所制備的二氫辣椒堿樣品進(jìn)行純度檢驗(yàn)，條件如下：

等度HPLC分析條件：C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）色譜柱；流動(dòng)相：甲醇/水=72/28；流速：1.0 mL/min；柱溫：30℃；運(yùn)行時(shí)間：30 min；檢測(cè)波長(zhǎng)：280 nm。

梯度HPLC分析條件：C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）色譜柱；流動(dòng)相：A為甲醇，B為水；梯度調(diào)：0～20 min，72%A，20 min～40 min，72%A～100%A，40 min～50 min， 100%A；流速：1.0 mL/min；柱溫：30℃；運(yùn)行時(shí)間：50 min；檢測(cè)波長(zhǎng)：280 nm。

薄層色譜條件：正己烷/乙酸乙酯（2/1）和正己烷/乙酸乙酯/甲醇（4/1/0.5），熒光檢測(cè)。

MS條件如下：ESI電噴霧離子源，毛細(xì)管電壓4.0 kV，載氣：普氮，載氣流速：10L/min，載氣溫度：300℃，掃描范圍為m/z=100～1 000。

1.3.3結(jié)構(gòu)鑒定

采用UV、IR、MS和NMR等方法對(duì)二氫辣椒堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。

1.3.4均勻性檢驗(yàn)

按照GB/T 15000.3-2008/ISO Guide 35：2006《標(biāo)準(zhǔn)樣品工作導(dǎo)則（3）標(biāo)準(zhǔn)樣品定值的一般原則和統(tǒng)計(jì)方法（7均勻性研究）》要求，采用的是隨機(jī)順序重復(fù)測(cè)量的方法，從分裝后的樣品中隨機(jī)抽取10瓶樣品（＞，按3種程序（第一次：1-3-5-7-9-2-4-6-8-10；第二次：10-9-8-7-6-5-4-3-2-1；第三次：2-4-6-8-10-1-3-5-7-9）分別從每瓶中稱取0.2 mg樣品3份，每份樣品分別用1.0 mL色譜甲醇溶解，按1.3.2等度HPLC分析，以面積百分比讀取樣品的純度值。檢測(cè)數(shù)據(jù)用方差分析法進(jìn)行分析，以判斷標(biāo)準(zhǔn)樣品的均勻性是否合格。

1.3.5穩(wěn)定性檢驗(yàn)

二氫辣椒堿樣品于2℃～8℃保存，以兩年為期，采用對(duì)制備的二氫辣椒堿樣品每6個(gè)月取樣檢驗(yàn)，按1.3.2等度HPLC分析，以面積百分比讀取樣品的純度值，每份試樣以測(cè)定5次的平均值為其定值結(jié)果，用t檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析［9］。

1.3.6定值

按照標(biāo)準(zhǔn)樣品工作導(dǎo)則，采用多個(gè)實(shí)驗(yàn)室協(xié)作試驗(yàn)定值，參加實(shí)驗(yàn)室的數(shù)目為8個(gè)［9-12］。隨機(jī)抽取24瓶樣品，每個(gè)定值實(shí)驗(yàn)室送3瓶，每瓶平行測(cè)定2次。定值實(shí)驗(yàn)室將樣品配成一定濃度的溶液，高效液相色譜儀測(cè)定，采用峰面積歸一化法進(jìn)行純度定值。

2結(jié)果與討論

2.1合成路線的設(shè)計(jì)

二氫辣椒堿分離主要采用硅膠柱色譜、制備液相色譜、高速逆流色譜等方法［13-15］，分離過(guò)程中存在制備量小、步驟繁瑣、溶劑消耗量大等缺點(diǎn)。二氫辣椒堿的傳統(tǒng)合成方法一般是由香草醛為起始原料，首先經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)制得辣椒堿，辣椒堿在催化劑下進(jìn)行催化還原，最終制得二氫辣椒堿［16］。該法路線較長(zhǎng)，反應(yīng)條件苛刻，后處理繁瑣，收率較低。對(duì)辣椒提取物進(jìn)行高效液相色譜分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，天然辣椒總堿提取物主要成分為辣椒堿和二氫辣椒堿，其中辣椒堿占66%，二氫辣椒堿占30%。二氫辣椒堿與辣椒堿在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的區(qū)別僅為雙鍵部分，因此，我們?cè)O(shè)計(jì)將辣椒提取物進(jìn)行催化氫化還原，其中的辣椒堿被還原后總成分即變成二氫辣椒堿。如圖2所示。

圖2　二氫辣椒堿制備工藝路線Fig.2The preparation process of dihydrocapsaicin

2.2結(jié)構(gòu)鑒定

表1　二氫辣椒堿的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)（氘代溶劑CDCl3）Table 1The1H-NMR data of dihydrocapsaicin（CDCl3）

2.2均勻性檢驗(yàn)

均勻性是標(biāo)準(zhǔn)樣品最基本的屬性，它是用來(lái)描述標(biāo)準(zhǔn)樣品空間分布特征的。其定義是：以相同的結(jié)構(gòu)或成分存在，并具有一種或多種性能的物料的一種狀態(tài)。對(duì)具有一定規(guī)格的樣品，不論此標(biāo)準(zhǔn)樣品是否取自同一包裝（如瓶、包），通過(guò)檢驗(yàn)，其被測(cè)定特性值都落在規(guī)定不確定度范圍內(nèi)，就該標(biāo)準(zhǔn)樣品的這一特性而言稱為均勻。

表2　二氫辣椒堿的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)（氘代溶劑CDCl3）Table 2The13C-NMR data of dihydrocapsaicin（CDCl3）

以F檢驗(yàn)，確定二氫辣椒堿標(biāo)準(zhǔn)樣品的均勻性數(shù)據(jù)是否附合正態(tài)分布。其結(jié)果如下表3、表4、表5。

表3　均勻性檢驗(yàn)測(cè)量數(shù)據(jù)Table 3Data of homogeneity test %

重復(fù)性標(biāo)準(zhǔn)偏差可由MSwithin計(jì)算：

表4　每瓶的平均值、方差和測(cè)量次數(shù)Table 4The mean，variance and time of measurement in each bottle

表5　均勻性研究的方差分析表Table 5The analysis of variance in homogeneity test

均勻性檢驗(yàn)的不確定度Ubb=sbb=0.005

從上表可見(jiàn)，以υ1（即組間）=9及υ2（即組內(nèi)）=20，查F界值表，得F0.05（9，20）=2.94，由于F=MS間/MS內(nèi)= 1.19＜F0.05（9，20），所以本樣品是均勻的。

2.3穩(wěn)定性檢驗(yàn)

標(biāo)準(zhǔn)樣品在規(guī)定的條件下儲(chǔ)存，在規(guī)定的時(shí)間間隔內(nèi)，其描述的性能數(shù)值應(yīng)保持在規(guī)定的限量范圍內(nèi)。標(biāo)準(zhǔn)樣品的穩(wěn)定性是用來(lái)描述標(biāo)準(zhǔn)樣品的特性值隨時(shí)間變化的。

表6　穩(wěn)定性檢驗(yàn)測(cè)量數(shù)據(jù)Table 6Data of stability test

從上表數(shù)據(jù)看，每次測(cè)得的平均值在測(cè)定時(shí)間內(nèi)沒(méi)有隨時(shí)間的變化而明顯的升高或降低，按計(jì)算，測(cè)定值應(yīng)在且均在99.41%±0.13%內(nèi)，該樣品在兩年內(nèi)是穩(wěn)定的。

用t檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，二氫辣椒堿標(biāo)準(zhǔn)樣品隨時(shí)間變化而均勻發(fā)生變化，采用直線作為經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，觀察斜率值是否有顯著變化對(duì)標(biāo)準(zhǔn)樣品的穩(wěn)定性變化進(jìn)行預(yù)測(cè)，為此做了如下數(shù)理處理：

斜率可以用下式計(jì)算：

截距由下式計(jì)算：

直線上的點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)偏差可由下式計(jì)算：

取其平方根s=0.051，與斜率相關(guān)的不確定度用下式計(jì)算：

自由度為n-2和p=0.95（95%置信水平）的分布t因子等于3.182

由于：

即：|b1|＜0.008 6

所以，斜率的變化不顯著。因而二氫辣椒堿標(biāo)準(zhǔn)樣品在兩年內(nèi)未觀測(cè)到明顯的不穩(wěn)定性。

有效期t=24個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性的不確定度的貢獻(xiàn)為：

擴(kuò)展不確定度U擴(kuò)=2U=0.065×2=0.13

2.4定值

定值是指采用技術(shù)上有效的方法，確定樣品的一個(gè)或多個(gè)特征值的程序。此程序?qū)е庐a(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)樣品證書或相應(yīng)文件。標(biāo)準(zhǔn)樣品定值一般情況下采用技術(shù)有效、嚴(yán)謹(jǐn)認(rèn)可的方法來(lái)完成。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表7。

對(duì)所采集的測(cè)定結(jié)果，采用格拉布斯（Grubbs）檢驗(yàn)法進(jìn)行檢驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)異常值，測(cè)定結(jié)果呈正態(tài)分布。根據(jù)GB/T 15000.3-2008/ISO Guid 35：2006《標(biāo)準(zhǔn)樣品工作導(dǎo)則（3）標(biāo)準(zhǔn)樣品定值的一般原則為和統(tǒng)計(jì)方法》標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，定值結(jié)果由標(biāo)準(zhǔn)值和不確定度組成。依據(jù)高效液相色譜法峰面積歸一法所得全部測(cè)定結(jié)果，計(jì)算出二氫辣椒堿標(biāo)準(zhǔn)樣品的標(biāo)準(zhǔn)值。標(biāo)準(zhǔn)樣品特性標(biāo)準(zhǔn)值的測(cè)量不確定度UCRM由標(biāo)準(zhǔn)值定值試驗(yàn)的不確定度U（x=）、均勻性檢驗(yàn)的不確定度Ubb和穩(wěn)定性檢驗(yàn)的不確定度Ults組成，檢測(cè)結(jié)果和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理詳見(jiàn)定值報(bào)告。二氫辣椒堿標(biāo)準(zhǔn)樣品的HPLC純度定值結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)值：99.30%，置信度為95%的不確定度值：0.32%，實(shí)驗(yàn)室內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)偏差Sr：0.05%，實(shí)驗(yàn)室間標(biāo)準(zhǔn)偏差SL：0.09%。

表7　二氫辣椒堿純度定值結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析表Table 7The statistic analysis of dihydrocapsaicin purity value results

3結(jié)論

本研究針對(duì)我國(guó)缺少二氫辣椒堿國(guó)家實(shí)物標(biāo)準(zhǔn)樣品的現(xiàn)狀，對(duì)二氫辣椒堿標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行研制，建立了二氫辣椒堿標(biāo)準(zhǔn)樣品的制備方法。根據(jù)GB/T 15000.3-2008《標(biāo)準(zhǔn)樣品工作導(dǎo)則（3）標(biāo)準(zhǔn)樣品定值的一般原則和統(tǒng)計(jì)方法》，對(duì)制得二氫辣椒堿樣品進(jìn)行了均勻性、穩(wěn)定性及定值研究。制備出標(biāo)準(zhǔn)值為99.30%，擴(kuò)展不確定度（95%置信區(qū)間）為0.32%的二氫辣椒堿標(biāo)準(zhǔn)樣品，該標(biāo)準(zhǔn)樣品符合國(guó)家一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)樣品的技術(shù)規(guī)范要求，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域的研究空白。該標(biāo)準(zhǔn)樣品的研制可滿足辣椒及相關(guān)產(chǎn)品分析檢測(cè)、質(zhì)量控制工作的需求，為其檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性、可比性和溯源性提供技術(shù)支撐和量值溯源保證。

［1］國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典:2010年版一部［M］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2010，347-348

［2］Rainer Gamse.Capsaicin and nociception in the rat and mouse［J］. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology，1982，320（3）: 205-216

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［9］中華人民共和國(guó)國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局，中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì).GB/T 15000.3-2008/ISO Guide 35:2006標(biāo)準(zhǔn)樣品工作導(dǎo)則（3）標(biāo)準(zhǔn)樣品定值的一般原則和統(tǒng)計(jì)方法［S］.北京:中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社，2008

［10］中華人民共和國(guó)國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局，中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì).GB/T15000.1-1994標(biāo)準(zhǔn)樣品工作導(dǎo)則（1）在技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)中陳述標(biāo)準(zhǔn)樣品的一般規(guī)定（等效采用ISO Guide 6《在國(guó)際陳述標(biāo)準(zhǔn)樣品的一般規(guī)定》）［S］.北京:中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社，1994

［11］中華人民共和國(guó)國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局，中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì).GB/T15000.2-1994標(biāo)準(zhǔn)樣品工作導(dǎo)則（2）標(biāo)準(zhǔn)樣品常用術(shù)語(yǔ)和定義（等效采用ISO Guide 30《標(biāo)準(zhǔn)樣品常用術(shù)語(yǔ)和定義》）［S］.北京:中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社，1994

［12］中華人民共和國(guó)國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局，中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì).GB/T 8170-2008數(shù)值修約規(guī)則與極限數(shù)值的表示和判定［S］.北京:中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社，2008

［13］趙愛(ài)云，石磊，李釤.辣椒堿的分離純化及分析［J］.青島大學(xué)學(xué)報(bào)（工程技術(shù)版），2004，19（4）:24-26

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Preparation of Certified Reference Materials of Dihydrocapsaicin

CHEN Jing-xian1，2，WANG Dai-jie2，*，ZHOU Xiao-jing3，MOU Yu-zhu4，LI Qiang2，GENG Yan-ling2，YU Jin-qian2，WANG Xiao2，*
（1.College of Life Science，Shandong Normal Univesity，Jinan 250014，Shandong，China；2.Shandong Academy of Sciences，Shandong Analysis and Test Center，Jinan 250014，Shandong，China；3.Beijing Center for Physical and Chemical Analysis，Beijing 100089，China；4.Yantai Changyu Pioneer Wine Co.，Ltd.，Yantai 264000，Shandong，China）

To establish the preparation technique of the certified reference material of dihydrocapsaicin. Dihydrocapsaicin was prepared by Pd/C catalytic hydrogenation of capsaicin extract and recrystallization.Its chemical structure was identified by UV，IR，MS and NMR.The homogeneity and stability were systematic checked.A cooperative certification was conducted with 8 qualified laboratories.The results showed that the certified value of the reference material of dihydrocapsaicin was 99.30%with the expanded uncertainty of 0.32%in confidence coefficient of 95%.The reference material of dihydrocapsaicin can conform to the technical requirement of the certified reference material.The materials were intended for use in the method validation and quality control of regarding products.

dihydrocapsaicin；certified reference material；homogeneity；stability；certification；uncertainty

10.3969/j.issn.1005-6521.2015.15.020

2014-04-21

2013國(guó)家質(zhì)檢公益性行業(yè)科研專項(xiàng)（201310243）；山東省海外高層次人才資助專項(xiàng)資金；北京市科學(xué)技術(shù)研究院市級(jí)財(cái)政項(xiàng)目（PXM2013_178305_000009）

陳靜嫻（1991—），女（漢），碩士研究生，研究方向：天然產(chǎn)物化學(xué)。