劉　飛，熊政委，李春華，張　娟，王小萍，唐曉波，王 云，*

（1.四川省農(nóng)業(yè)科學院茶葉研究所，四川 成都　610066；2.重慶第二師范學院生物與化學工程系，重慶　400067）

表沒食子兒茶素沒食子酸酯分子修飾及抗癌研究進展

劉飛1，熊政委2，李春華1，張娟1，王小萍1，唐曉波1，王 云1，*

（1.四川省農(nóng)業(yè)科學院茶葉研究所，四川 成都610066；2.重慶第二師范學院生物與化學工程系，重慶400067）

表沒食子兒茶素沒食子酸酯（（-）-epigallocatechin-3-gallate，EGCG）是茶葉中的一類重要兒茶素，在體內(nèi)外實驗中被證實具有廣泛的抗癌活性。研究發(fā)現(xiàn)，其抗癌機理包含誘導細胞凋亡、抗血管生成、調(diào)控細胞周期、阻滯細胞轉移、協(xié)同抗癌等，但由于多羥基的化學結構使其在中性或堿性介質(zhì)中極不穩(wěn)定，最終導致其生物活性利用率降低，限制了臨床應用范圍。已有研究表明，分子修飾能顯著改善EGCG分子活性，增強其穩(wěn)定性，并使其表現(xiàn)出較強的抗癌活性。本文首先概述EGCG分子修飾的方法，然后對EGCG及其衍生物的抗癌實例和作用機理進行歸納總結。

表沒食子兒茶素沒食子酸酯；分子修飾；衍生物；抗癌機理；納米材料

表沒食子兒茶素沒食子酸酯（（-）-epigallocatechin-3-gallate，EGCG）是茶葉中特有的兒茶素，含量約占綠茶兒茶素總量的50%～80%，且生物活性最高［1］。究其原因發(fā)現(xiàn)，EGCG諸多生物活性源于其分子結構中含有大量的活性酚羥基，但正是由于其結構中的A環(huán)、B環(huán)、D環(huán)上共連接了8 個酚羥基，使其存在脂溶性差、生物利用率低、在中性或堿性介質(zhì)中結構不穩(wěn)定、體內(nèi)吸收緩慢等缺點，這都嚴重制約EGCG的應用和開發(fā)［2］。隨著研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)，經(jīng)結構修飾獲得的EGCG衍生物生物利用效率明顯提高，且在某些方面表現(xiàn)出較天然EGCG更強的生物活性，如乙?；疎GCG具有更強的抑制蛋白酶活性［3］、棕櫚酰化EGCG能更強抑制PRRSV細胞毒性［4］等，新官能團的引入在保留原有生物活性的前提下改善或提高了EGCG的利用效率，從而拓展了EGCG的適用范圍。

隨著現(xiàn)代分子生物技術和檢測手段的發(fā)展，兒茶素類所表現(xiàn)出的抗氧化［5］、抗突變［6］、抗衰老［7］、防輻射［8］、降脂減肥［9］、神經(jīng)保護［10］、護心健腦［11］等生物活性及機理被逐一被揭示，尤其是EGCG抗癌作用更是被大量研究。臨床研究證實，EGCG及其衍生物具有廣泛的抗癌作用，且對正常細胞活性無毒副作用，這也在早期研究中得以證實［12］。本文概述EGCG現(xiàn)有的分子修飾方法，并對EGCG及其衍生物的抗癌機理和實例研究進行綜述。

1　EGCG分子修飾法

1.1醚化修飾

醚化修飾即酚羥基酯化法，是將具有脂溶性的脂肪烴鏈接入到EGCG的苯環(huán)羥基部位，用以提高EGCG的脂溶性或穩(wěn)定性。目前，醚化修飾研究較多的是EGCG甲基化修飾，即將EGCG的酚羥基部分或全部轉化成甲基醚，而后生成一系列甲基化衍生物。目前，甲基化EGCG化學修飾合成法主要包含重氮甲烷合成法［13］、碘甲烷合成法［14］、硫酸二甲酯合成法［15］、芐基保護基團合成法［16］、硝基苯磺?；Ｗo基團合成法［17］，其中前3 種為一步合成反應，但反應產(chǎn)物較多不利于分離提純，而后兩種方法是在苯環(huán)上的羥基進行保護，反應的步驟較多但目標成分更加精細；而甲基化EGCG生物修飾（酶法修飾）大多是從天然茶葉中分離出O-甲基轉移酶基因后經(jīng)基因克隆、轉導和體外表達獲得O-甲基轉移酶促使EGCG體外甲基化［18-19］?；瘜W修飾和生物修飾所得甲基化EGCG化合物共計16 種（圖1），其中單甲基化EGCG有4 種，二甲基化EGCG有5 種，三甲基化EGCG有3 種，六甲基化EGCG有1 種，七甲基化EGCG有2 種，八甲基化EGCG有1 種。此外，長鏈脂肪烴的引入旨在增強EGCG的脂溶性效果，如通過油酸氯?；男蕴烊籈GCG生成的脂溶性EGCG對大豆色拉油的過氧化表現(xiàn)明顯的抑制作用［20］等。

圖1　甲基化EGCG的結構式Fig.1　Chemical structures of methylated EGCG

1.2?；揎?/p>

?；揎棸凑招揎棽课徊煌譃镃-?；揎椇蚈-?；揎棧罢呤窃贓GCG芳環(huán)碳原子上引入?；纬煞纪惢衔铮笳呤窃诜辑h(huán)氧原子上引入?；纬甚ヮ惢衔铩Ｔ缙趦翰杷氐孽；揎椫饕獮镺-酰化修飾，即生成EGCG酯類衍生物，如EGCG與棕櫚酰氯［21］、硬脂酰氯［22］、月桂酰氯［23］、肉豆蔻酰氯［24］等長鏈脂肪鏈反應生成相應的EGCG酯類衍生物。但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，長碳鏈的引入對周圍酚羥基產(chǎn)生的屏蔽作用使其空間位阻增大，同時長碳鏈還會造成聚集而達不到增溶效果［25］，因此后續(xù)研究多集中在引入小分子?；M行?；磻?，如乙?；?6-27］、丁?；?8］，并通過控制反應物濃度比、催化劑、反應溶劑及時間的方式來調(diào)控EGCG乙?；潭龋?9-31］，如采用脂肪酶LipzymeRMIM（催化劑）制備乙酰化EGCG，當催化劑添加量為2.1%（質(zhì)量分數(shù)，以底物計）、乙腈和異丙醇（質(zhì)量比1∶1）為反應溶劑體系、40 ℃反應12 h、EGCG與乙酸乙烯酯底物物質(zhì)的量比為1∶1時，可有效催化EGCG B環(huán)5'位和D環(huán)3'、5'位取代，生成5'-O-乙酰基-EGCG、3''，5''-2-O-乙酰基-EGCG和5'，3'，5''-乙?；?EGCG［32］。

1.3糖苷化修飾

由分子結構的多羥基結構可看出EGCG具有一定的親水性，但其在冷水中的溶解性遠低于在熱水中的溶解性，因此可在EGCG羥基上引入一個或多個親水性的單糖分子基團，使得修飾后的EGCG水溶性提高。較之于化學方法，酶法催化EGCG糖苷化研究相對較早，多涉及糖基轉移酶和糖苷酶兩類轉糖基作用酶，如Kitas等［33］通過蔗糖磷酸化酶催化EGCG得到（-）-EGCG-4'-O-α-D-吡喃葡萄糖苷和（-）-EGCG-4'，4''-O-α-D-二吡喃葡萄糖苷兩種EGCG糖苷化化合物、Moon等［34］利用蔗糖-6-葡萄糖基轉移酶催化蔗糖和EGCG反應得到EGCG-7-O-α-D-吡喃葡萄糖苷、EGCG-4'-O-α-D-吡喃葡萄糖苷和EGCG-7，4'-O-α-D-吡喃葡萄糖苷3 種EGCG糖苷化產(chǎn)物。

2　EGCG抗癌研究進展

2.1EGCG抗癌機理

2.1.1誘導細胞周期阻滯

通常細胞周期分為間期（G1期、S期、G2期）和分裂期，并受細胞生長因子和內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子控制。目前，EGCG對癌癥細胞的周期調(diào)控主要表現(xiàn)在對間期的阻滯上。研究發(fā)現(xiàn)，EGCG可通過下調(diào)血紅素氧合酶（heme oxygenase-1，HO-1）蛋白、上調(diào)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）蛋白和白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）等炎癥信號分子表達，從而阻滯細胞停留在G2/M期，最終導致肝癌細胞凋亡［35］；可通過上調(diào)p27細胞周期素依賴性激酶抑制物的表達，從而影響G1期細胞周期蛋白-細胞周期素依賴性激酶復合物（cyclinECDK2、cyclinD-CDK4/CDK6）的活性，誘導細胞G1期阻滯，實現(xiàn)對胰腺癌PANC-1細胞增殖抑制作用［36］；可通過下調(diào)口腔上皮癌KB細胞的細胞周期蛋白cyclin A和cyclin E表達，實現(xiàn)G1期阻滯，從而抑制KB細胞增殖［37］。

2.1.2調(diào)節(jié)關鍵酶活性

癌細胞的惡性增殖依托于胞內(nèi)多種酶類的控制，其中包含端粒酶（telomerase）、脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、蛋白激酶、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等［38］。端粒酶由端粒酶RNA（human telomerase RNA，hTR）、端粒酶相關蛋白（hTP1）、端粒酶逆轉錄酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）等組成，楊金亮等［39］認為，EGCG可通過下調(diào)胃癌SGC-7901細胞c-myc和hEST2/hTERT表達來抑制端粒酶活性達到抗癌目的；Mittal等［40］使用不同劑量EGCG誘導乳腺癌MCF-7細胞凋亡過程中發(fā)現(xiàn)，EGCG處理可使癌細胞hTERT mRNA表達下降，hTERT在蛋白水平的表達被顯著抑制，且存在劑量依賴性。

FAS是維持細胞活性的內(nèi)源性脂肪酸的重要生物合成酶，而脂肪酸分解受肉堿轉移酶-1（carnitine Palmitoyltransferase-1，CPT-1）引導，已有研究證明多種化合物對腫瘤細胞的FAS代謝途徑均有抑制作用但其特異性較差，Teresa等［41］研究EGCG對乳腺癌細胞脂肪酸代謝發(fā)現(xiàn)，EGCG和CPT-1以一種非耦合的形式抑制FAS的活性，且對CPT-1的體內(nèi)降脂作用無明顯影響；Yeh等［42］對乳腺癌細胞MCF-7血清饑餓24 h處理后，加入表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）后可使FAS蛋白表達水平呈兩倍增長，但先加入EGCG后加入EGF則可明顯抑制FAS蛋白和mRNA的表達。

此外，EGCG 對胰腺癌細胞代謝途徑影響研究發(fā)現(xiàn)，EGCG和乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDHA）抑制物草氨酸鹽均能通過多種細胞代謝途徑抑制LHDA表達，并顯著改變細胞代謝類型［43］；EGCG也可通過調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路和聚ADP-核聚糖和酶抑制肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）誘導的Met磷酸化，即下游激酶Akt和ERK的磷酸化、細胞生長入侵和基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrixmetallo-proteinase-2，MMP-2）與MMP-9的表達，實現(xiàn)對HGF誘導進程的抑制，達到抗癌目的［44］；還可通過己糖激酶2調(diào)控糖酵解作用實現(xiàn)對舌癌細胞的抑制作用［45］。

2.1.3阻滯細胞血管生成

癌癥細胞的惡性增殖勢必會導致新血管的生成，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以誘導和促進癌細胞的血管生成，諸多研究證實EGCG具有抑制癌細胞新血管生成活性。目前已知EGCG可通過可明顯抑制低氧誘導的HIF-1α/ VEGF-A蛋白表達［46］、抑制轉錄活化因子（state3）實現(xiàn)VEGF-A mRNA表達下調(diào)［47］、螯合二價金屬陽離子阻滯ERK-1和ERK-2的激活、抑制VEGF的表達［48］等方式實現(xiàn)對癌細胞血管生成抑制。

2.1.4誘導細胞凋亡

細胞凋亡是由多基因控制的細胞自主有序死亡，通常細胞凋亡途徑可通過胞外信號激活細胞內(nèi)的凋亡酶Caspase和線粒體釋放凋亡酶激活因子激活Caspase最終引起胞內(nèi)重要蛋白降解，誘發(fā)細胞凋亡。在凋亡早期，位于胞漿中的Caspase-3被激活，活化后的Caspase-3裂解以多聚（ADP-核糖）聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）為主的胞核底物，并將其剪切成兩個片段從而引起細胞凋亡［49-50］。此外，研究發(fā)現(xiàn)EGCG可增加核轉錄因子-κB（nuclear factor，NF-κB）抑制物IκB表達實現(xiàn)水孔蛋白AQP5和p56抑制，最終誘導卵巢癌細胞系SKOV3凋亡［51］；可通過增加細胞Casepase-3活性、下調(diào)Bcl-2基因的表達及上調(diào)Bax基因［52］、通過p53下調(diào)趾融合同源蛋白mRNA表達［53］等方式抑制宮頸癌細胞增殖并誘導其凋亡；可通過促進組織因子途徑抑制物-2（tissue factor pathway inhibitor-2，TFPI-2）過表達抑制腎癌細胞增長和誘導其凋亡［54］。EGCG能使T24細胞Caspase-3和PARP激活，分別表現(xiàn)出PARP 89 kD裂解片段出現(xiàn)并呈濃度依賴性增加，而proCaspase-3的表達量隨EGCG濃度增大而減少，同時EGCG能明顯降低T24細胞中p-Akt（Thr308）和p-Akt（Ser473）等磷酸化蛋白的表達，實現(xiàn)膀胱癌T24的凋亡［55］。有學者研究證實了EGCG抗胃癌作用機制：可通過下調(diào)Bcl-2表達、活化Caspase-3，降低線粒體跨膜電位（ΔΨm），促進細胞色素c釋放從而激活Caspase-9，進而調(diào)控線粒體凋亡［56］，誘導人胃癌細胞凋亡。

2.1.5阻滯細胞轉移

癌細胞除了具有無限生長、轉化的特點外，還可在體內(nèi)實現(xiàn)微轉移，從而擠走正常細胞，破壞器官功能，最終導致機體死亡。Li Yajun等［57］研究發(fā)現(xiàn)，EGCG可通過調(diào)節(jié)p65細胞定位和降低p65的轉錄調(diào)控水平來調(diào)控p65活性，進而抑制鼻咽腫瘤干細胞自我更新、轉移及間質(zhì)轉化的逆轉；還可通過誘導核基因E2p45相關因子2（nuclear factor erythroid 2 p45 （NF-E2）-related factor，Nrf2）、Ⅱ相代謝酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（uridine diphosphate-glucuronosyltransferase，UGT）1A、1A8和1A10的基因表達，抑制2-氨基-3-甲基咪唑［4，5-f］喹啉誘導的裸鼠結腸癌前病變-畸變隱窩形成［58］，可誘導Nrf2-UGT 1A信號通路，抑制結腸原位腫瘤的生長和轉移［59］。

2.1.6抗氧化作用

由于EGCG的B環(huán)上含有活性羥基氫，能清除體外活性氧自由基、螯合金屬離子，從而減少活躍金屬離子破壞，激活某些酶及相關活性因子從而提高谷胱甘肽過氧化物酶、NAD（P）H：醌氧化還原酶等內(nèi)源抗氧化酶活性，從而賦予了EGCG抵御機體氧化應激、誘導癌細胞凋亡等功效［60］。Nrf2是一種轉錄因子蛋白質(zhì)，在氧化應激過程中調(diào)控蛋白酶和蛋白酶體調(diào)節(jié)因子PA28的生成［61］，Kweon等［62］研究表明，EGCG能抑制Nrf2和HO-1-ARE啟動子核小體定位，進而誘導肺腺癌A549細胞凋亡，并呈現(xiàn)一定的濃度-劑量關系。

2.1.7促氧化作用

越來越多的研究證實，EGCG不僅通過抗氧化作用誘導癌癥細胞凋亡，還可通過促氧化作用達到這一目的。研究發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)基呈弱中性或弱堿性的環(huán)境中，EGCG通過金屬離子催化，被O2氧化成EGCG聚合物與醌類物質(zhì)，同時伴隨過氧化氫（H2O2）、超氧陰離子自由基（O2-·）、半醌類自由基等活性氧（reaction oxygen species，ROS）物質(zhì)產(chǎn)生［63-64］，從而形成一種氧化應激環(huán)境，最終導致細胞損傷或凋亡。而在胞內(nèi)環(huán)境中，EGCG可引起胞內(nèi)ROS和線粒體ROS水平增加，這在添加過氧化氫酶（catalase，CAT）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）可部分清除，而添加N-乙酰-半胱氨酸（N-acetyl-cysteine，NAC）可完全清除EGCG引起H2199癌細胞線粒體氧化損傷中得以證實，同時采用8-OH-2-脫氧鳥苷（8-OH-2-deoxyguanosine，8-OHdG）和磷酸化組蛋白2A變體X標記檢測EGCG誘導肺癌細胞凋亡和DNA損傷也證實，EGCG處理后導致肺癌細胞產(chǎn)生的細胞內(nèi)ROS和線粒體ROS是誘導細胞凋亡的主要原因［65-66］。此外，EGCG產(chǎn)生的低濃度ROS還可以作為第二信息參與下游信號通路，如EGCG通過損傷線粒體誘導應激信號，激活人類胰腺癌細胞MIA PaCa-2中的c-Jun氨基末端激酶（c-jun-N-terminal kinase，JNK）從而引起細胞凋亡［67］，而同一低氧化應激環(huán)境對正常細胞和癌變細胞的不同作用結果，則可能是由于不同細胞對氧敏感度不同而造成。

2.1.8抗炎作用

早在20世紀60年代，已有研究人員在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)存在白細胞，故將炎癥和癌癥聯(lián)系起來［68］。炎癥發(fā)生時，活化的巨噬細胞和淋巴細胞將分泌細胞因子，介導一系列炎癥反應，其中致炎細胞因子包括NF-κB、IL-1、TNF-α、NO、趨化因子IL-8及巨噬細胞趨化因子等，而EGCG抗炎作用機制則主要是減少這些細胞因子的生成［69］。環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和誘導型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）是炎癥發(fā)生過程中重要的兩個酶類，慢性炎癥發(fā)生過程中該酶被激活，并已證實癌癥組織中COX-2和iNOS具有較高程度的表達［70］。研究證實，EGCG可通過抑制NF-κB活化來下調(diào)COX-2及iNOS表達，激活Caspase-9和Caspase-3進而誘導癌細胞凋亡［71-72］。此外，吳琪［73］研究發(fā)現(xiàn)，EGCG能抑制炎癥刺激人肺癌細胞A5949的增殖，其作用機理可能是EGCG干擾CUGBP1（一種RNA結合蛋白）基因的表達實現(xiàn)脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）（炎癥啟動因子）抑制完成。對于EGCG抗炎癥與抗癌關聯(lián)的機理研究相對較少，有待進一步深入揭示其中的相關關系。

2.1.9協(xié)同抗癌作用

研究發(fā)現(xiàn)，EGCG協(xié)同抗癌作用可降低用藥劑量、減少出現(xiàn)耐藥性的可能、擴大治療范圍等。對EGCG協(xié)同抗癌效應的研究發(fā)現(xiàn)，NAC能增強EGCG的穩(wěn)定性，同時提高其在細胞內(nèi)的濃度，作用機理可能是EGCG在活性氧化酶的作用下轉化成醌或半醌類物質(zhì)，并與NAC的硫醇基團發(fā)生加成反應生成EGCG-2'-NAC復合物，從而發(fā)揮對肺癌細胞的抑制作用［74］；EGCG與長春新堿（vincristine，VCR）合用可使因耐藥而不出現(xiàn)VCR促凋亡作用的口腔表皮樣癌細胞KBV200出現(xiàn)細胞毒性增敏作用［75］；EGCG可在腫瘤細胞和正常細胞之間形成不同的氧化環(huán)境從而區(qū)別對待，也可以逆轉白血病細胞對阿霉素的的耐藥性［76-77］。與外源藥物協(xié)同抗癌不同，EGCG還可以通過與細胞內(nèi)源離子結合而實現(xiàn)抗癌作用，如EGCG促進胞內(nèi)ROS生成，從而促進內(nèi)源性Cu2+轉移，引發(fā)淋巴細胞DNA鏈斷裂，最終導致細胞凋亡［78］；EGCG-Cu2+絡合物聯(lián)合作用于結腸癌RKO細胞能顯著增加胞內(nèi)ROS水平，且隨絡合物濃度增加，癌細胞周期主要停滯在G2/M期，另外胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶活性呈降低趨勢［79］；EGCG加速了Zn2+在細胞線粒體和細胞質(zhì)中的累積，并引起前列腺細胞形態(tài)學改變和細胞膜流動性的降低，導致前列腺癌細胞死亡［80］。

2.2EGCG衍生物抗癌研究進展

由于EGCG的多羥基結構效應，使其在堿性或中性介質(zhì)中存在不穩(wěn)定和吸收效率較低的缺點，從而嚴重制約其生物活性和利用效率［81］。為改善其結構效應、增強其利用效率，學者們對EGCG進行分子修飾后發(fā)現(xiàn)，其衍生物不僅結構穩(wěn)定，且在后續(xù)研究中被證實其抗癌活性較修飾前有所增強，并表現(xiàn)出部分特異性抗癌效果。

Kazuaki等［82］利用脂肪酶催化酯基轉移作用對EGCG進行分子修飾，得到EGCG-C4（丁?；GCG-C8（辛?；GCG-C16（棕櫚?；? 種衍生物，通過連續(xù)喂養(yǎng)小鼠30 d觀察其對結腸癌細胞的作用發(fā)現(xiàn)，EGCG-C16對小鼠的結腸癌細胞具有明顯的抑制作用且存在劑量依賴性，其中給藥劑量為50 mg/kg EGCG-C16的小鼠癌細胞存活率明顯小于給藥劑量為10 mg/kg的小鼠。在對EGCG-C16進行的后續(xù)研究也發(fā)現(xiàn)，酯化型EGCG-C16對乳腺癌細胞株具有特異性促凋亡作用，且凋亡機制與天然EGCG并不完全相同［83］。Lam等［84］在EGCG羥基上引入過乙酸鹽基團得到EGCG的過乙酸鹽酯類衍生物（Pro-EGCG），通過色譜分析發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定性為天然EGCG的6 倍，在之后的研究中發(fā)現(xiàn)修飾后的EGCG雖然對20S蛋白酶體活性沒有抑制作用，但對白血病細胞系中蛋白酶體的抑制作用優(yōu)于天然EGCG。同時，小鼠體內(nèi)研究顯示，Pro-EGCG較之于天然EGCG對乳腺腫瘤的增長具有明顯的抑制作用，而該種抑制機制被認為與Pro-EGCG對蛋白酶抑制作用的增加進而誘導腫瘤細胞凋亡有關［85］。

有學者采用碘甲烷合成法對EGCG進行甲基化修飾得到12 種烴基化衍生物，并研究它們對肝癌細胞的毒性發(fā)現(xiàn)，EGCG烷基化數(shù)目越多，對肝癌細胞Bel-7402和肝癌多重耐藥細胞Bel-7402/5-FU的細胞毒性越大，同時衍生物對肝癌耐藥逆轉效應存在一定構效關系，如EGCG甲基化衍生物對肝癌耐多藥細胞株Bel-7402/5-FU的多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）逆轉作用均比天然EGCG弱，但EGCG乙基化和丙基化衍生物7，4'，3''，4''-四-O-丙基-EGCG、3'，5'，3''-三-O-乙基-EGCG、3'，5'，3''-三-O-丙基-EGCG對Bel-7402/5-FU有較強的逆轉作用［86］。

Osana等［87］對EGCG分子D環(huán)的對位進行氨基取代，取代產(chǎn)物可作用于癌細胞的蛋白酶體，誘導其死亡；Chan等［88］通過刪除EGCG分子D環(huán)上的4''和5''、3''和5''、3''羥基得到3 種EGCG類似物，然后將這3 種類似物的全部羥基乙?；笞饔糜诎籽〖毎?、固態(tài)瘤細胞株和變異細胞株中，結果顯示在乙酰化保護下3 種EGCG乙?；苌锿ㄟ^酯酶分解轉化成相應前體，并能更有效抑制蛋白酶體，從而誘導細胞死亡；Lin等［89］在EGCG的3-OH引入一系列碳鏈后發(fā)現(xiàn)，隨著引入碳鏈的增加，其抑制5α-還原酶的活性增強，并在引入C16時達到最大值（IC50=0.53 μmol/L），為EGCG（IC50=6.29 μmol/L）活性的12 倍。

3　結 語

近年來，茶葉活性成分及其改性衍生物的功能性評價已經(jīng)從傳統(tǒng)的理化分析跨越到細胞生物學和分子生物學領域，作為茶葉兒茶素中活性最強的組分，EGCG以其強抗氧化性和抗癌作用已經(jīng)成為食品、醫(yī)學等領域的研究重點。EGCG分子改性能夠獲得既定的目標產(chǎn)物，但是空間結構改變與功效的內(nèi)在聯(lián)系闡明還有待深入研究。此外，雖然對EGCG體內(nèi)外轉化及產(chǎn)物活性有廣泛的研究［90］，但EGCG衍生物作為合成產(chǎn)物在體內(nèi)的代謝轉化及相關信號轉導的基礎研究還相對缺乏。

目前，針對EGCG的藥理研究大多為體外藥效實驗，倘若用于人體臨床治療，其在機體內(nèi)環(huán)境中的消化、吸收和轉化就顯得復雜得多，這需要構造更加全面的模擬環(huán)境。除此之外，臨床腫瘤治療主要是以切除為主，但患者通常會在第一階段的放、化療即出現(xiàn)耐藥且通常為多重耐藥，那么針對EGCG及其衍生物靶向定位和抗多重耐藥性的研究就顯得尤為重要。

在對EGCG抗癌機理的研究過程中還發(fā)現(xiàn)，金屬離子與EGCG協(xié)同作用后會明顯改變EGCG單體理化性質(zhì)，如溶解度、親脂性、藥理活性等［91］，而EGCG及其衍生物對抗癌藥物的協(xié)同作用也已初見成效，如與阿霉素（adriamycin，ADM）聯(lián)合使用能增強ADM對食管癌CaEs-17細胞的化療敏感性［92］；與卡莫司汀聯(lián)用能增強對人肺癌細胞A549造成的DNA損傷［93］；與塞來昔布聯(lián)用能促進鼻咽癌CNE-2細胞凋亡［94］等，這些都為EGCG功能性質(zhì)的改善和抗癌藥物的研發(fā)提供了潛在的研究方向。

此外，除EGCG分子修飾外，研究發(fā)現(xiàn)采用β-環(huán)狀糊精包埋能有效增強分子水溶性利用率和潛在抗氧化能力［95］，而采用納米技術獲得的納米EGCG比游離EGCG更高出10 倍的劑量優(yōu)勢［96］，因為納米粒子介導的傳遞可將EGCG藥效持續(xù)釋放，使EGCG對靶向細胞或組織保持相對穩(wěn)定的劑量，從而避免瞬時過高帶來的感知毒性，口服納米EGCG后其在體內(nèi)的生物利用率也較游離EGCG高出2 倍之多［97］。那么，針對EGCG及其衍生物受體內(nèi)代謝快、易氧化等缺點帶來的抗癌效應缺陷，納米材料所具有的緩釋藥物、靶向輸送、延長藥物作用時間以及減輕毒副反應等優(yōu)點正好彌補這一缺陷，但納米EGCG及其衍生物功能性食品或藥品的開發(fā)和應用必須經(jīng)過長期的、充足的體內(nèi)外實驗及安全性評估才能得以實現(xiàn)。

［1］WANG Xi， HAO Miaowang， DONG Ke， et al. Apoptosis induction effects of EGCG in laryngeal squamous cell carcinoma cells through telomerase repression［J］. Archives of Pharmacal Research， 2009，32（9）： 1263-1269.

［2］SANG S， LAMBERT J D， YANG C S. Bioavailability and stability issues in understanding the cancer preventive effects of tea polyphenols［J］. Journal of the Science of Food and Agriculture， 2006，86（14）： 2256-2265.

［3］LANDIS-PIWOWAR K R， HUO C， CHEN D I， et al. A novel prodrug of the green tea polyphenol （-）-epigallocatechin-3-gallate as a potential anticancer agent［J］. Cancer Research， 2007， 67（9）：4303-4310.

［4］劉帥華. EGCG棕櫚酸酯抗PRRSV活性研究［D］. 哈爾濱： 東北林業(yè)大學， 2013： 25-34.

［5］劉曉慧， 揭國良， 林康， 等. EGCG和茶氨酸對細胞氧化損傷的的協(xié)同保護和修復作用研究［J］. 茶葉科學， 2014， 34（3）： 239-247.

［6］HAZA A I， MORALES P. Effects of （+） catechin and （-） epicatechin on heterocyclic amines-induced oxidative DNA damage［J］. Journal of Applied Toxicology， 2011， 31（1）： 53-62.

［7］MAURYA P K， RIZYI S I. Protective role of tea catechins on erythrocytes subjected to oxidative stress during human aging［J］. Nature Product Research， 2009， 23（12）： 1072-1079.

［8］LIU Meili， WEN Jianqiang， FAN Yubo. Potential protection of green tea polyphenols against 1800 MHz electromagnetic radiation-induced injury on rat cortical neurons［J］. Neurotoxicity Research， 2011， 20（3）：270-276.

［9］CICHELLO S， LIU P S， JOIS M. The anti-obesity effects of EGCG in relation to oxidative stress and air-pollution in China［J］. Natural Products and Bioprospecting， 2013， 3（6）： 256-266.

［10］ ZHANG Yong， WANG Shaoxiang， MA Jiwei， et al. EGCG inhibits properties of glioma stem-like cells and synergizes with temozolomide through downregulation of P-glycoprotein inhibition［J］. Journal of Neuro-Oncology， 2015， 121（1）： 41-52.

［11］ LARS V， WIELINGA P Y， WIM D V， et al. A dietary mixture containing fish oil， resveratrol， lycopene， catechins， and vitamins E and C reduces atherosclerosis in transgenic mice 1-3［J］. Journal of Nutrition， 2011， 141（5）： 863-869.

［12］ AHMAD N， FEYES D K， NIEMINEN A L， et al. Green tea constituent epigallocatechin-3-gallate and induction of apoptosis and cell cycle arrest in human carcinoma cells［J］. Journal of the National Cancer Institute， 1997， 89： 1881-1886.

［13］ YANAS E， MATSUMOTO E， SHINODA Y， et al. Synthesis of methyl derivatives of epigallocatechin gallate （EGCG） and their stabilities［J］. ITE Letters on Batteries， New Technologies and Medicine， 2005， 6（1）：34-37.

［14］ 呂海鵬， 孫業(yè)良， 林智， 等. 表沒食子兒茶素沒食子酸酯的甲基化分子修飾［J］. 食品科學， 2010， 31（15）： 139-142.

［15］ UTENPYA B， MALTERUD K， RISE F. Antioxidant activity of O-protected derivatives of （-）-epigllocatechin-3-gallate： inhibition of soybean and rabbit 15-lipoxygeanases［J］. Archive for Organic Chemistry， 2007（9）： 6-16.

［16］ WAN Shengbiao， PING D Q， CHAN T H. Regiospecific and enantioselective synehesis of methylated metabolites of tea catechins［J］. Tetrahedron， 2006， 62（25）： 5897-5904.

［17］ AIHARA Y， YOSHIDA A， FUYUTA T， et al. Regioselective synthesis of methylated epigallocatechin gallate via nitrobenzenesulfonyl （NS）protecting group［J］. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2009， 19（15）： 4171-4174.

［18］ KIRITA M， HONMA D， TANAKA Y. Cloning of novel O-methylteansferase from camellia sinensis and synthesis of O-methylated EGCG and evaluation of their bioactivity［J］. Journal of Agricultural and Food Chemistry， 2010， 58（12）： 7196-7201.

［19］ 費冬梅. 甲基EGCG的酶法合成研究［D］. 杭州： 中國農(nóng)業(yè)科學院，2010： 24-34.

［20］ 沈生榮， 金超芳， 楊賢強. 兒茶素的分子修飾［J］. 茶葉， 1999， 25（2）：76-79.

［21］ 陳平， 孫東， 鄭小明. EGCG棕櫚酸酯的制備、結構及其抗氧化活性［J］.浙江大學學報： 理學版， 2003， 30（4）： 422-425.

［22］ 申雷. 茶多酚分析修飾改性及其對中式培根抗氧化作用的研究［D］.南京： 南京農(nóng)業(yè)大學， 2011： 19-31.

［23］ 張健希， 張玉軍， 晁燕， 等. 茶多酚脂溶性改性條件的確定及其抗氧化性能的研究［J］. 河北工業(yè)大學學報： 自然科學版， 2008， 29（3）：15-19.

［24］ 孫東， 陳平. EGCG肉豆蔻酸酯的制備、結構及其抗氧化活性［J］. 溫州醫(yī)學院學報， 2006， 36（3）： 225-227.

［25］ 朱晉萱， 金青哲， 張士康， 等. 脂溶性兒茶素類化合物的制備研究進展［J］. 中國茶葉加工， 2012（1）： 43-47.

［26］ 白艷. 不同取代度乙?；瘍翰杷氐暮铣杉皯醚芯浚跠］. 北京： 中國農(nóng)業(yè)科學院， 2012： 10-19.

［27］ 朱媛， 張雪松， 黃小忠. 脂溶性茶多酚制備工藝的研究［J］. 中國糧油學報， 2014， 29（6）： 74-78； 92.

［28］ SHUICHI M， SHINYA M， TAKAYOSHI K， et al. Ehance antiinfl uenza A virus activity of （-）-epigallocatechin-3-O-gallate fatty acid monoester derivatives： effect of alkyl chain length［J］. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters， 2008， 18（14）： 4249-4252.

［29］ 李哲， 朱松， 王洪新. 酶法酰化兒茶素EGCG及其產(chǎn)物在大豆油中的抗氧化性［J］. 食品科學， 2013， 34（8）： 1-5.

［30］ 劉曉輝， 江和源， 張建勇， 等. 乙?；疎GCG的制備研究［J］. 安徽農(nóng)業(yè)科學， 2009， 37（24）： 11360-11363.

［31］ 江和源. 表沒食子兒茶素沒食子酸酯全取代乙?；锏闹苽浞椒ǎ褐袊?， 101519395［P］. 2009-09-02.

［32］ 朱松. 表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）酶法乙?；肿有揎椉捌洚a(chǎn)物的抗氧化性能研究［D］. 無錫： 江南大學， 2014： 37-51.

［33］ KITAO S， ARIGA T， MATSUDO T， et al. The syntheses of catechinglucosides by transglycosylation with Leuconostoc mesenteroides sucrose phosphorylase［J］. Bioscience， Biotechnology， and Biochemistry， 1993， 57（12）： 2010-2015.

［34］MOON Y H， LEE J H， AHN J S， et al. Synthesis， structure analyses，and characterization of novel epigallocatechin gallate （EGCG）glycosides using the glucansucrase from Leuconostoc mesenteroides B-1299CB［J］. Journal of Agricultural and Food Chemistry， 2006，54（4）： 1230-1237.

［35］ 張勇， 沈筱蕓， 馮雁， 等. EGCG對人肝癌細胞的抑制作用及其可能的機制［J］. 中國腫瘤生物治療雜志， 2014， 21（1）： 38-43.

［36］ 肖華， 時開網(wǎng)， 曹紅勇. EGCG對胰腺癌細胞PANC-1生長的抑制作用及機制［J］. 實用臨床醫(yī)藥雜志， 2010， 14（7）： 26-29.

［37］ 江穗， 陳錫林， 丁詠， 等. 沒食子兒茶素沒食子酸酯誘導人口腔上皮癌細胞G1期阻滯［J］. 南方醫(yī)科大學學報， 2009， 29（7）： 1381-1383.

［38］ SPENCER L， MANN C， METCALFE M， et al. The effect of omega-3 FAs on tumour angiogenesis and their therapeutic potential［J］. European Journal of Cancer， 2009， 45（12）： 2077-2086.

［39］ 楊金亮， 房殿春， 楊仕明， 等. 表沒食子兒茶素沒食子酸酯對胃癌細胞端粒酶活性的抑制作用［J］. 第三軍醫(yī)大學學報， 2001， 23（8）：931-933.

［40］ MITTAL A， PATA M S， WYLIE R C， et al. EGCG down-regulates telomerase in human breast carcinoma MCF-7 cells， leading to suppression of cell viability and induction of apoptosis［J］. International Journal of Oncology， 2004， 24： 703-710.

［41］ TERESA P， ALEJANDRO V M， JOANA R， et al. Fatty acid metabolism in breast cancer cells： differential inhibitory effects of epigallocatechin gallate （EGCG） and C75［J］. Breast Cancer Research and Treatment， 2008， 109： 471-479.

［42］ YEH C W， CHEN W J， CHIANG C T， et al. Suppression of fatty acid synthase in MCF-7 breast cancer cells by tea and tea polyphenols： a possible mechanism for their hypolipidemic effects［J］. Pharmacogenomics Journal， 2003， 3（5）： 267-276.

［43］ LU Qingyi， ZHANG Lifeng， YEE J K， et al. Metabolic consequences of LDHA inhibition by epigallocatechin gallate and oxamate in MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells［J］. Metabolomics， 2015， 11： 71-80.

［44］ KOH Y， CHOI E， KANG S， et al. Green tea （-）-epigallocatechin-3-gallate inhibits HGF-induced progression in oral cavity cancer through suppression of HGF/c-Met［J］. Journal of Nutritional Biochemistry，2011， 22（11）： 1047-1083.

［45］ GAO Feng， LI Ming， LIU Wenbin， et al. Epigallocatechin gallate inhibits human tongue carcinoma cells via HK2-mediated glycolysis［J］. Oncology Reports， 2015， 33（3）： 1533-1539.

［46］ 姚靜靜， 王琪， 齊曉光， 等. EGCG對低氧誘導下胃癌SGC-7901細胞增殖及凋亡的影響［J］. 上海交通大學學報： 醫(yī)學版， 2010， 30（10）：1199-1203.

［47］ ZHU Baohe， CHEN Huayun， ZHAN Wenhua， et al.（-）-Epigallocatechin-3-gallate inhibits VEGF expression induced by IL-6 via Stat3 in gastric cancer［J］. World Journal of Gastroenterology，2011， 17（18）： 2315-2325.

［48］ 程春旭， 高顏茹. 抗腫瘤藥物作用機制的研究進展［J］. 吉林醫(yī)學，2009， 30（23）： 3080-3083.

［49］ GERMAIN M， AFFAR E B， D'AMOURS D， et al. Cleavage of automodified poly （ADP-ribose） polymerase during apoptosis，evidence for involvement of caspase-7［J］. Journal of Biological Chemistry， 1999， 274： 28379-28384.

［50］ SCOVASSI A I， DIEDERICH M. Modulation of poly （ADP-ribosylation） in apoptotic cells［J］. Biochemical Pharmacology， 2004，68（6）： 1041-1047.

［51］ YAN Chunxiao， YANG Jjianhua， SHEN Lan， et al. Inhibitory effect of epigallocatechin gallate on ovarian cancer cell proliferation association with aquaporin 5 expression［J］. Archives of Gynecology and Obstetrics， 2012， 285： 459-467.

［52］ 秦婧， 洪莉. 表沒食子兒茶素沒食子酸酯對人宮頸癌細胞系Hela細胞凋亡及bcl-2/bax表達的影響［J］. 中國醫(yī)藥導報， 2014， 11（24）：29-32； 40.

［53］ MUTHUSAMI S， PRABAKARAN D S， AN Z Z， et al. EGCG suppresses Fused Toes Homolog protein through p53 in cervical cancer cells［J］. Molecular Biology Reports， 2013， 40： 5587-5596.

［54］ GU Bin， DING Qiang， XIA Guowei， et al. EGCG inhibits growths and induces apoptosis in renal cell carcinoma through TFPI-2 overexpression［J］. Oncology Reports， 2009， 21： 635-640.

［55］ 秦杰， 鄭祥毅， 王云彬， 等. 表沒食子兒茶素沒食子酸酯對人膀胱癌T24細胞凋亡的影響［J］. 杭州師范學院學報： 醫(yī)學版， 2008， 28（1）：5-8.

［56］ 劉曉萍， 文小玲， 鄒少娜， 等. EGCG活化線粒體途徑誘導人為癌細胞凋亡［J］. 南華大學學報： 醫(yī)學版， 2007， 35（4）： 499-502.

［57］ LI Yajun， WU Shunlong， LU Songmie， et al. （-）-Epigallocatechin-3-gallate inhibits nasopharyngeal cancer stem cell self-renewal and migration and reverses the epithelial-mesenchymal transition via NF-κB p65 inactivation［J］. Tumor Biology， 2015， 36（4）： 2747-2761.

［58］YUAN Junhua， LI Yanqing， YANG Xiaoyun， et al. Protective effects of epigllocatechin gallateon colon preneoplastic lesion induced by 2-amino-3-methylimidazo ［4，5-f］quinoline in mice［J］. Molecular Medicine， 2008， 14： 590-598.

［59］ YUAN Junhua， LI Yanqing， YANG Xiaoyun. Inhibition of epigallocatechin gallate on orthotopic colon cancer by upregulating the Nrf2-UGT1A signal pathway in nude mice［J］. Pharmacology， 2007，80： 269-278.

［60］ CHU K O， CHAN S O， PANG C P， et al. Pro-oxidative and antioxidative controls and signaling modification of polyphenolic phytochemicals： contribution to health promotion and disease prevention？［J］. Journal of Agricultural and Food Chemistry， 2014，62（18）： 4026-4038.

［61］ PICKERING A M， LINDER R A， ZHANG H Q， et al. Nrf2-dependent induction proteasome and Pa28αβ regulator are required for adaptation to oxidative stress［J］. Journal of Biological Chemistry， 2012， 287（13）：10021-10031.

［62］ KWEON M H， ADHAMI V M， LEE J S， et al. Constitutive overexpression of Nrf2-dependent hemeoxygenase-1 in A549 cells contributes to resistance to apoptosis induced by epigallocatechin-3-gallate［J］. Journal of Biological Chemistry， 2006， 281： 33761-33772.

［63］ ISHII T， MORI T， TANAKA T， et al. Covalent modifi cation of proteins by green tea polyphenol （-）-epigallocatechin-3-gallate through autoxidation［J］. Free Radical Biology and Medicine， 2008， 45（10）：1384-1394.

［64］ CHEN Rong， WANG Jianbo， ZHANG Xianqing， et al. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate （EGCG） induced intermolecular cross-linking of membrane proteins［J］. Archives of Biochemistry and Biophysics， 2011， 507（2）： 343-349.

［65］ LI Guangxun， CHEN Yukuo， HOU Zhe， et al. Pro-oxidative activities and dose-response relationship of （-）-epigallocatechin-3-gallate in the inhibition of lung cancer cell growth： a comparative study in vivo and in vitro［J］. Carcinogenesis， 2010， 31（5）： 902-910.

［66］ DASHWOOD W M， ORNER G A， DASHWOOD R H. Inhibition of β-catenin/Tcf activity by white tea， green tea， and epigallocatechin-3-gallate （EGCG）： monitor contribution of H2O2at physiologically relevant EGCG concentrations［J］. Biochemical and Biophysical Research Communications， 2002， 296（3）： 584-588.

［67］ QANUNGO S， DAS M， HALDAR S， et al. Epigallocatechin-3-gallate inhuces mitochondrial membrane depolarization and caspasedependent apoptosis in pancreatic cancer cells［J］. Carcinogenesis，2005， 26（5）： 958-967.

［68］ BAKLKWILL P F， MANTOYANI P M. Inflammation and cancer：back to Virchow？［J］. Lancet， 2001， 357： 539-545.

［69］ 龔裕強， 李雷清， 施小燕. 茶多酚抗炎作用研究進展［J］. 中國急救醫(yī)學， 2006， 26（7）： 540-542.

［70］ SANO H， KAWAHITO Y， WILDER R L， et al. Expression of cyclooxygenase-1 and -2 in human colorectal cancer［J］. Cancer Research， 1995， 55： 3785-3789.

［71］ YOUNG J S， KYUNG S C， HYUN H C. Molecular mechanisms underlying chemopreventive activities of anti-inflammatory phytochemicals： down-regulation of COX-2 and iNOS through suppression of NF-κB activation［J］. Mutation Research， 2001，480/481： 243-268.

［72］ 陳錫林， 汪謙， 曹良啟， 等. 沒食子兒茶素沒食子酸酯誘導人肝癌細胞凋亡［J］. 中華醫(yī)學雜志， 2008， 88（36）： 2524-2528.

［73］ 吳琪. EGCG對LPS刺激人肺腺癌A549細胞凋亡及CUGBP1蛋白表達的影響［D］. 青島： 青島大學， 2013： 7-12.

［74］ LAMBERT J D， SANG S， YANG C S. N-acetylcysteine enhances the lung cancer inhibitory effect of epigallocatechin-3-gallate and forms a new adduct ［J］. Free Radical Biology and Medicine， 2008， 44：1069-1074.

［75］ 張肅， 梁鋼， 黃志明， 等. 兒茶素對耐藥人口腔表皮樣癌細胞KBV200凋亡的影響［J］. 中國藥理學報， 2004， 20（2）： 188-191.

［76］ YMAMOTO T， HSU S， LEWIS J. Green tea polyphenol causes differential oxidative environments in humor versus normal epithelial cells［J］. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2003， 307（1）： 230-236.

［77］ SADZUKA Y， SUGIYAMA T， SONOBE T. Efficacies of tea components on doxorubicin induced antitumor activity and reversal of multidrug resistance［J］. Toxicology Letters， 2000， 114（1/2/3）：155-162.

［78］ HUSAIN Y K， HASEEB Z， MOHD F， et al. Oral administrationof copper to rats leads to increased lymphocyte cell DNA degradation by dietary polyphenols： implications for a cancer preventive mechanism［J］. Biometals， 2011， 24： 1169-1178.

［79］ 涂云飛， 楊秀芳， 張士康， 等. EGCG銅離子絡合物對結腸癌細胞活性氧水平的影響［J］. 天然產(chǎn)物研究與開發(fā)， 2013， 25： 1197-1200.

［80］ YANG Junguo， YU Haining， SUN Shili， et al. Epigallocatechin-3-gallate affects the growth of LNCaP cells via membrane fluidity and distribution of cellular zinc［J］. Journal of Zhejiang University Science B，2009， 10（6）： 411-421.

［81］ CHEN D， WAN S B， YANG H， et al. EGCG， green tea polyphenols and their synthetic analogs and prodrugs for human cancer prevention and treatment［J］. Advances in Clinical Chemistry， 2011， 53： 155-177.

［82］ KAZUAKI M， KUNIHIRO K， SHUICHI M， et al. Enhanced antitumor activities of （-）-epigallcoatechin-3-O-gallate fatty acid monoester derivatives in vitro and in vivo［J］. Biochemical and Biophysical Research Communications， 2008， 337（4）： 1118-1122.

［83］ 昌麗靜， 王晶， 王鵬程， 等. 酯化型表沒食子兒茶素沒食子酸酯對乳腺癌細胞凋亡的影響［J］. 中國生物制品學雜志， 2014， 27（6）：764-769.

［84］ LAM W H， KAZI A， KUHN D J， et al. A potential prodrug for a green tea polyphenol proteasome inhibitor： evaluation of the peracetate ester of （-）-epigallocatechin gallate ［（-）-EGCG］［J］. Bioorganic & Medicinal Chemistry， 2004， 12（21）： 5587-5593.

［85］ KUUHN D， LAM W H， KAZI A， et al. Synthetic peracetate tea polyphenols as potent proteasome inhibitors and apoptosis inducers in human cancer cells［J］. Front Bioscience， 2005， 10： 1010-1023.

［86］ 廖作莊. 表沒食子兒茶素沒食子酸酯衍生物的合成與逆轉人肝癌細胞MDR作用研究［D］. 南寧： 廣西醫(yī)科大學， 2011： 30-45.

［87］ OSANAI K， LANDIS-PIWOWAR K R， DOU Q P， et al. A para-amino substituent on the D-ring of green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate as a novel proteasome inhibitor and cancer cell apoptosis inducer［J］. Bioorganic & Medicinal Chemistry， 2007， 15： 5076-5082.

［88］ CHAN T， LAM W H， CHOW M. （-）-Epigallocatechin gallate derivatives for inhibiting proteasome： US， 007， 544， 816B2［P］. 2009-06-09.

［89］ LIN S F， LIN Y H， LIN M， et al. Synthesis and structure activity relationship of 3-O-acylated （-）-epigallocatechins as 5α-reductease inhibitors［J］. European Journal of Medicinal Chemistry， 2010， 45（12）：6068-6076.

［90］ 李博， 吳媛媛， 屠幼英. 表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）體內(nèi)外轉化及產(chǎn)物活性研究進展［J］. 天然產(chǎn)物研究與開發(fā)， 2010， 22：351-355； 318.

［91］ TANG D S， SHEN S R， CHEN X， et al. Interaction of catechins with aluminum in vitro［J］. Journal of Zhejiang University Science， 2004，5（6）： 668-675.

［92］ 張潤華， 王賢和， 陳萍， 等. 表沒食子兒茶素沒食子酸酯增強食管癌細胞對阿霉素化療敏感性［J］. 中華臨床醫(yī)師雜志， 2013（22）：10144-10147.

［93］ 黃秀華， 張丹， 郝津， 等. 表沒食子兒茶素沒食子酸酯增強卡莫司汀抗腫瘤作用的體外研究［J］. 茶葉科學， 2007， 27（4）： 302-306.

［94］ 余盛富， 李謹， 朱普堂， 等. EGCG協(xié)同塞來昔布抑制鼻咽癌細胞增殖和下調(diào)COX-2表達［J］. 中國誤診學雜志， 2010， 10（28）： 6898-6899.

［95］ FOLCH-CANO C， GUERRERO J， SPEISKY H， et al. NMR and molecular fluorescence spectroscopic study of the structure and thermodynamic parameters of EGCG/β-cyclodextrin inclusion complexes with potential antioxidant activity［J］. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry， 2014， 78（1/2/3/4）： 287-298.

［96］ SIDDIQUI I A， ADHAMI V M， BHARALI D J， et al. Introduction nanochemopreveention as a novel approach for cancer control： proof of principle with green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate［J］. Cancer Research， 2009， 69： 1712-1716.

［97］ SMITH A， GIUNTA B， BICKFORD P C， et al. Nanolipidic particles improve the bioavailability and α-secretase inducing ability of epigallocatechin-3-gallate （EGCG） for the treatment of Alzheimer's disease［J］. International Journal of Pharmaceutics，2010， 389： 207-212.

Progress in Molecular Modification and Anticancer Activity of （-）-Epigallocatechin-3-gallate （EGCG）

LIU Fei1， XIONG Zhengwei2， LI Chunhua1， ZHANG Juan1， WANG Xiaoping1， TANG Xiaobo1， WANG Yun1，*
（1. Tea Research Institute， Sichuan Academy of Agricultural Sciences， Chengdu610066， China；2. School of Biological and Chemical Engineering， Chongqing University of Education， Chongqing400067， China）

（-）-Epigallocatechin-3-gallate （EGCG）， one of the important catechins in tea， has been demonstrated to have anticancer activity both in vitro and in vivo. The anticancer mechanism has been confirmed to be associated with cell apoptosis， resistance to angiogenesis， regulation of cell cycles， retardation of cell transfer， and collaborative anticancer effects. Unfortunately， EGCG has limited clinical applications due to its unstable characteristics in neutral or alkaline environment， which stems from its “polyhydroxyl” structure. Previous studies have demonstrated that the anticancer activity and stability of EGCG can be remarkably improved by molecular modifi cation. The review summarizes the methods used for molecular modifi cation of EGCG and the anticancer effects and mechanisms of EGCG and its derivatives.

（-）-epigallocatechin-3-gallate； molecular modifi cation； derivatives； anticancer mechanism； nanometer materials

TS272.2；TS272.4

A

1002-6630（2015）23-0321-08

10.7506/spkx1002-6630-201523058

2015-02-28

國家現(xiàn)代農(nóng)業(yè)（茶）產(chǎn)業(yè)技術體系建設專項（CARS-23）；國家現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術體系四川省茶葉技術創(chuàng)新團隊建設專項

劉飛（1988—），男，實習研究員，碩士，主要從事茶葉加工與質(zhì)量控制研究。E-mail：lferswu@163.com

王云（1963—），男，研究員，學士，主要從事茶葉加工與質(zhì)量控制研究。E-mail：scteawl@163.com