喬彬彬，虞希祥，王舒婷，鄭冰汝，朱國慶，施振靜

TACE術(shù)中灌注氟尿嘧啶、奧沙利鉑及吡柔比星治療原發(fā)性肝癌的臨床效果分析

喬彬彬，虞希祥，王舒婷，鄭冰汝，朱國慶，施振靜

目的觀察評價肝動脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合灌注奧沙利鉑（OXA）、氟尿嘧啶（5-Fu）及吡柔比星（THP）方案治療原發(fā)性肝癌的療效和安全性。方法回顧分析采用TACE術(shù)中動脈灌注OXA/5-Fu/THP化療藥物治療的原發(fā)性肝癌患者65例，及同期行單純肝動脈栓塞（TAE）治療的原發(fā)性肝癌患者21例，分為TACE組和TAE組。對TACE灌注OXA/5-Fu/THP的療效、不良反應(yīng)發(fā)生率、無進展生存時間（PFS）及總生存期（OS）進行綜合評價，并與單純肝動脈栓塞進行對比分析研究。結(jié)果TACE聯(lián)合OXA/5 -Fu/THP治療的65例患者中，客觀緩解率（ORR）55.4%，疾病控制率（DCR）81.5%；患者的中位PFS時間為11.5個月，中位OS時間為18.5個月；單因素分析中，Child-Pugh A級、無門脈癌栓、無腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑小及TACE治療次數(shù)多的患者預(yù)后較好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；巴塞羅那分期（BCLC）B期的患者預(yù)后優(yōu)于C期的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）；Cox多因素分析中門脈癌栓及腫瘤遠處轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后的獨立危險因素。與單純TAE相比，TACE聯(lián)合OXA/5-Fu/THP可提高患者的mPFS。結(jié)論TACE術(shù)中動脈灌注OXA/5-Fu/THP治療原發(fā)性肝癌的療效較好，不良反應(yīng)少。

原發(fā)性肝癌；肝動脈化療栓塞術(shù)；肝動脈栓塞術(shù)；吡柔比星；奧沙利鉑；氟尿嘧啶

原發(fā)性肝癌（PLC）是我國常見的惡性腫瘤，預(yù)后較差，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時就已經(jīng)失去了手術(shù)機會，因此肝動脈化療栓塞（TACE）成為其重要的治療手段。盡管TACE對PLC的療效確切，但不同地區(qū)、不同醫(yī)院在進行TACE治療時聯(lián)用的化療藥物及藥物劑量不盡相同。甚至有學(xué)者指出，TACE對肝癌的療效并不優(yōu)于單純的肝動脈栓塞（TAE）［1］。本文就TACE聯(lián)合灌注奧沙利鉑（OXA）、氟尿嘧啶（5-Fu）及吡柔比星（THP）方案進行綜合評價，并與單純TAE進行對比分析，對TACE聯(lián)合OXA/5-Fu/THP的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率進行分析探討。

1　材料與方法

1.1臨床資料

回顧分析2011年7月1日—2014年1月1日期間在我院介入科分別行TACE聯(lián)合OXA/5-Fu/ THP治療及單純TAE治療的原發(fā)性肝癌患者，分為TACE組和TAE組?；颊呒{入標準：①病理學(xué)或臨床診斷為PLC，②隨訪資料完整，③首次治療方式為TACE或TAE。排除標準：①治療期間聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物、手術(shù)切除或射頻消融等其他治療方式，②在多次TACE治療過程中更改過灌注化療方案。最終共有65例患者納入TACE組，21例患者納入TAE組。所有患者均隨訪至死亡或截止至2014年7月31日。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者都在DSA（AXIOM Artis Zee Ceiling，Siemens，Munich，Germany）透視下進行TACE操作的。將導(dǎo)管選擇性插入肝總動脈及腸系膜上動脈造影，確定腫瘤的位置、大小、個數(shù)及腫瘤供血動脈；根據(jù)供血動脈情況，選擇微導(dǎo)管，超選擇到腫瘤供血動脈支。TACE組經(jīng)微導(dǎo)管緩慢灌注化療藥物氟尿嘧啶（750 mg/m2）及奧沙利鉑（60 mg/ m2），化療藥物的灌注時間一般不低于15 min；再將適量碘油（用量視腫瘤大小及供血情況而定）與吡柔比星（20 mg/m2）混合成均勻乳劑，在透視下緩慢推注盡量栓塞腫瘤所有供血動脈。TAE組則單純用碘油或微球栓塞腫瘤供血動脈。所有患者初次介入治療后，間隔1個月行第2次和第3次介入治療，而后定期復(fù)查增強CT（或MRI）及腫瘤標志物，若發(fā)現(xiàn)病灶殘存或腫瘤復(fù)發(fā)，繼續(xù)進行介入治療。

1.2.2隨訪、觀察指標及評價標準出院后采用再次來院復(fù)查或電話詢問的方式隨訪，隨訪時間截止于2014年7月31日。以研究時間段內(nèi)第1次介入治療開始至影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤進展或患者死亡的時間作為無進展生存期（PFS），以研究時間段內(nèi)第1次介入治療開始至患者死亡或末次隨訪時間作為總生存期（OS）。所有患者術(shù)后1～3個月內(nèi)均有增強CT或MRI影像學(xué)檢查資料，在TACE治療前和治療后2周內(nèi)均檢測血常規(guī)、肝腎功能、AFP等血液學(xué)指標。療效評價依據(jù)mRECIST標準［2］分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）。以CR+PR計算客觀緩解率（ORR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0版軟件進行數(shù)據(jù)處理。TACE組與TAE組的臨床特征、ORR、DCR及不良反應(yīng)率的比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法，單因素分析采用Kaplan-Meier（Log-rank）檢驗，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1TACE組與TAE組的部分臨床特征

TACE組65例治療211次；TAE組21例治療60次。TACE組及TAE組在性別、有無肝炎病史、Child-Pugh分級、AFP、門脈癌栓或轉(zhuǎn)移、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小等方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1　TACE組與TAE組的部分臨床特征

2.2療效評價

對每例患者的首次介入治療進行mRECIST療效評價。TACE組評價結(jié)果為：CR 9例，PR 27例，SD 17例，PD 12例，ORR 55.4%，DCR 81.5%；TAE組的評價結(jié)果為：CR 2例，PR 7例，SD 7例，PD 5例，ORR 42.9%，DCR 76.2%?？陀^緩解率及疾病控制率在兩組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.318，P= 0.595）。

2.3生存分析

TACE組及TAE組的中位PFS分別為11個月、7.5個月（圖1），兩者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.046）；TACE組及TAE組的中位OS分別為18.5個月、17個月，兩者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.197）。

TACE組中，將性別、有無肝硬化、有無肝炎病史、Child-Pugh分級、AFP、門脈癌栓、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤個數(shù)、腫瘤大小及TACE治療次數(shù)納入單因素分析顯示（表2），Child-Pugh A級、無門脈癌栓、無腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑小及TACE治療次數(shù)多的患者，預(yù)后較好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對巴塞羅那分期（BCLC）B期和C期的患者進行單因素分析顯示，BCLC分期B期患者的預(yù)后好于C期，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。

圖1　TACE組與TAE組的PFS比較

表2　TACE聯(lián)合OXA/5-Fu/THP治療的單因素分析

TACE組中，將Child-Pugh分級、門脈癌栓、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤大小及TACE次數(shù)納入Cox多因素分析（表3），其中門脈癌栓及腫瘤遠處轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05）。

表3　TACE聯(lián)合OXA/5-Fu/THP治療Cox多因素分析

2.4不良反應(yīng)

TACE聯(lián)合OXA/5-Fu/THP術(shù)后的最常見的不良反應(yīng)為疼痛（63.5%）和發(fā)熱（43.1%），其次是乏力（33.7%）、惡心（23.2%）、嘔吐（18.0%），未出現(xiàn)感覺神經(jīng)病變及藥物過敏；術(shù)后對肝功能的影響包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的升高（28%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的升高（16.6%）、總膽紅素的升高（13.3%）及白蛋白的下降（42.4%）；對造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)包括白細胞減少（6.6%）、中性粒細胞減少（5.7%）、血小板減少（38.9%）及貧血（29.4%）。與TAE組相比，惡心、嘔吐的發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

表4　不良反應(yīng)的發(fā)生率

3　討論

盡管TACE在肝癌中的治療作用明確［3］，但TACE中化療藥物的選用尚未形成共識，且缺乏循證醫(yī)學(xué)及多中心前瞻性試驗研究證據(jù)。歐美國家常在碘油或微球中單用蒽環(huán)類抗腫瘤藥物（阿霉素或表阿霉素）做化療栓塞［4］，而在國內(nèi)，除將蒽環(huán)類藥物（阿霉素或吡柔比星）混入碘油或微球中做栓塞外，還會應(yīng)用以奧沙利鉑為主的化療藥物做動脈灌注化療［5-6］。

吡柔比星與阿霉素同屬蒽環(huán)類抗腫瘤藥，兩者相比，吡柔比星具有不良反應(yīng)少、患者更易耐受的優(yōu)點［7］。臨床上，常將吡柔比星與碘油混合成乳劑做化療栓塞，其療效明確且患者易耐受［8］。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，與第一、二代鉑類抗腫瘤藥物相比，奧沙利鉑幾乎不存在交叉耐藥［9］。盡管肝癌對常規(guī)化療藥物不敏感，但將奧沙利鉑應(yīng)用于肝癌的治療仍取得了較好的效果［5-6，10］。

本研究通過回顧性分析TACE灌注吡柔比星、5-Fu和奧沙利鉑治療原發(fā)性肝癌，發(fā)現(xiàn)該治療方案有著較好的臨床療效，患者的mPFS達到11.5個月，mOS達到18.5個月。與單純栓塞治療相比，可提高患者的無進展生存期。

從不良反應(yīng)的發(fā)生率來看，患者對TACE治療方式耐受良好，不良反應(yīng)較輕。盡管惡心、嘔吐的發(fā)生率高于單純栓塞組，但予對癥處理后，患者癥狀多可改善；此外，在TACE組的211次手術(shù)中，均未出現(xiàn)與奧沙利鉑相關(guān)的感覺神經(jīng)病變及藥物過敏反應(yīng)［11］。無論化療栓塞還是單純栓塞，都對肝功能有一定的影響［12］，術(shù)后可適當給予護肝藥物以提高患者對介入手術(shù)的耐受、改善患者的預(yù)后。

本研究對BCLC B期及C期的患者進行單因素分析發(fā)現(xiàn)，BCLC B期患者的預(yù)后明顯好于C期的患者。盡管BCLC C期患者的中位生存時間較短，但有研究發(fā)現(xiàn)［13］，BCLC C期的患者仍能從TACE治療中獲益。本研究缺乏前瞻性隨機對照且病例數(shù)較少，有待進一步的多中心、前瞻性的臨床實驗研究，此外，還需對化療藥物的用量做進一步的臨床研究。

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TACE with infusion of fluorouracil，oxaliplatin and pirarubicin for the treatment of primary livercancer：analysis of clinical effect

QIAO Bin-bin，YU Xi-xiang，WANG Shu-ting，ZHENG Bing-ru，ZHU Guo-qing，SHI Zhen-jing.Department of Intervention Radiology，Third Affiliated Hospital，Wenzhou Medical University，Wenzhou，Zhejiang Province 325200，China

YU Xi-xiang，E-mail：yudsa@126.com

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of transcatheter arterial chemoembolization（TACE）with oxaliplatin（OXA），fluorouracil（5-Fu）and pirarubicin（THP）scheme in treating primary liver cancer.MethodsA total of 65 patients with primary liver cancer were treated with TACE using infusion of OXA/5-Fu/THP scheme（TACE group）.Other 21 patients with primary liver cancer，who were encountered at the Department of Interventional Radiology of authors'hospital during the same period as the patients of TACE group，received simple transarterial embolization（TAE group）.The therapeutic effect，the occurrence of adverse reactions，the progression-free survival time（PFS）and overall survival time（OS）of the two groups were comprehensively evaluated.The results were compared between the two groups. ResultsIn the TACE group，the objective response rate（ORR）and disease control rate（DCR）were 55.4% and 81.5%respectively，and the median PFS and median OS were 11.5 months and 18.5 months respectively. Single factor analysis indicated that patients，who had liver function of Child-Pugh A and received more times or treatment，and who had small-sized tumor and no portal vein tumor thrombus or metastasis，usually had a better prognosis，and the differences were statistically significant（P＜0.05）.The prognosis of the patients with Barcelona staging（BCLC）B was better than that of the patients with Barcelona staging C，and the difference was statistically significant（P=0.000）.Cox multivariate analysis revealed that the portal vein tumor thrombus and tumor metastasis were independent risk factors for the prognosis of the patients.Compared with the TAE group，TACE with OXA/5-Fu/THP scheme could effectively improve the mean progression-free survival time. ConclusionFor the treatment of primary liver cancer，TACE with infusion of OXA/5-Fu/THP is clinically effective with fewer adverse reactions.（J Intervent Radiol，2015，24：349-353）

primary liver cancer；transarterial chemoembolization；transarterial embolization；pirarubicin；oxaliplatin；fluorouracil

R735.7

B

1008-794X（2015）-04-0349-05

2014-09-02）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.04.018

325200浙江省溫州市溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院介入科

虞希祥E-mail：yudsa@126.com