徐志波 周玲玲

（白山市傳染病醫(yī)院，吉林 白山 134300）

抗病毒治療應(yīng)答不佳的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者分別聯(lián)合普通干擾素和核苷（酸）類(lèi)似物治療的療效觀察

徐志波 周玲玲

（白山市傳染病醫(yī)院，吉林 白山 134300）

目的 觀察經(jīng)單一核苷（酸）類(lèi)似物治療應(yīng)答不佳HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者聯(lián)合普通干擾素和聯(lián)合另一種核苷（酸）類(lèi)似物治療的臨床療效及安全性。方法 回顧性研究82例經(jīng)核苷（酸）類(lèi)似物（NUCs）初治治療6個(gè)月療效不佳的HBeAg陽(yáng)性乙型肝炎患者，分別聯(lián)合普通干擾素42例為治療組和聯(lián)合另一種NUCs治療40例為對(duì)照組，療程48周。結(jié)果 在治療結(jié)束時(shí)，治療組ALT復(fù)常率為85.7%，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為71.4%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率為61.9%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為45.2%，均顯著高于對(duì)照組（分別為60.0%、45.0%、37.5%、25.0%，P＜0.05）；治療組（干擾素聯(lián)合組）發(fā)生HBsAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)率和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（分別為28.6%、19.0%），對(duì)照組無(wú)患者發(fā)生HBsAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，聯(lián)合治療組HBsAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)、率和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）且聯(lián)合組無(wú)1例發(fā)生耐藥現(xiàn)象，而對(duì)照組有2例發(fā)生耐藥。聯(lián)合組聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥治療組比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論 治療組（普通干擾素-a聯(lián)合NUCs）能有效的提高ALT復(fù)常率，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，HBeAg轉(zhuǎn)陰率，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，能快速增加HBsAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)率和轉(zhuǎn)換率，并能降低核苷（酸）類(lèi)似物（NUCs）（的耐藥性，而且安全有效。故HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者應(yīng)用核苷類(lèi)藥物治療應(yīng)答不佳時(shí)應(yīng)早期與干擾素聯(lián)合治療，從而提高療效，縮短療程，減少耐藥性。

干擾素；核苷（酸）類(lèi)似物；乙型肝炎e抗原

我國(guó)是乙型肝炎的高發(fā)區(qū)，有30%～50%的慢性HBV感染者是通過(guò)母嬰垂直傳播形成的［1］，故慢性乙型肝炎為難治性疾病，需長(zhǎng)期治療，而在臨床治療中發(fā)現(xiàn)有一部分患者經(jīng)單一種核苷（酸）類(lèi)似物如拉米夫定、阿德福韋酯及恩替卡韋治療的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者治療6個(gè)月后，病毒學(xué)及生化學(xué)應(yīng)答不佳的患者，一部分患者采用聯(lián)合干擾素、另一部分聯(lián)合另一種另一種核苷（酸）類(lèi)似物治療48周，觀察其臨床療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例的選擇：選擇在同煤集團(tuán)總醫(yī)院感染科和大同市四醫(yī)院2009年1月至2013年8月住院和（或）門(mén)診就診的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者82例，其中男44例，女38例，平均年齡（41±8）歲。均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，所有病例均為應(yīng)用單一NUCs藥物（應(yīng)用拉米夫定28例、恩替卡韋分散片18例，阿德福韋酯36例）治療6個(gè)月應(yīng)答不佳（在依依從性較好的情況從下），BV DNA載量下降＜2 lg）、部分病毒學(xué)應(yīng)答，清HBV DNA下降≥2 lg，仍＞103拷貝/mL，未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換），且肝功能ALT較治療前下降，但任然高于正常值。82例患者均為HBeAg和HBsAg陽(yáng)性持續(xù)6個(gè)月以上；HBV DNA≥105拷貝/mL；血清ALT水平為2～10倍正常值上限（ULN），TB正常；并排除以下幾種情況：同時(shí)合并感染人類(lèi)免疫缺陷病毒、丙型或丁型肝炎病毒；失代償期肝硬化；合并有代謝性或自身免疫性肝??；近期內(nèi)有急、慢性胰腺炎病史；濫用酒精和非法藥品和有損于肝臟的藥物史。隨機(jī)分成兩組，治療組（干擾素聯(lián)合核苷類(lèi)）40例和對(duì)照組（恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯；拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯）42例，兩組在年齡、性別、肝功能情況均無(wú)差異且聯(lián)合治療前無(wú)一例發(fā)生耐藥突變。

1.2 分組、方法及療程：82例患者均經(jīng)單一的核苷（酸）類(lèi)似物如阿德福韋酯片（賀維力），拉米夫定（賀普丁，葛蘭素史克制藥公司產(chǎn)品），恩替卡韋（潤(rùn)眾，正大天晴制藥公司產(chǎn)品）治療6個(gè)月應(yīng)答不佳患者，隨機(jī)分成兩組，治療組（干擾素聯(lián)合核苷類(lèi)）42例，使用普通干擾素（凱因益生重組人干擾素預(yù)充式注射液，北京凱因科技股份有限公司），500 mIU，皮下注射，隔日1次）聯(lián)合恩替卡韋12例每天0.5 mg/口服、拉米夫定17例，每天100 mg口服、阿德福韋酯片13例每天10 mg口服和對(duì)照組（恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯、拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯）40例對(duì)照組，恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯18例，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯22例，藥物的劑量同治療組。兩組治療均為48周。

1.3 觀察項(xiàng)目：觀察兩組治療12、24和48周時(shí)的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率（PCR定量檢測(cè)，使用中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司ABI7300，最低檢測(cè)下限為1000拷貝/mL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率（檢測(cè)肝功能）、血清HBeAg、HBsAg陰轉(zhuǎn)率和轉(zhuǎn)換率（LIAISON TYPE2229，化學(xué)發(fā)光法）、基因型耐藥率（PCR-反向點(diǎn)雜交、亞能生物）和不良反應(yīng)。同時(shí)定期觀察患者癥狀和體征。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有差異。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者療效比較聯(lián)合治療組ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于單藥治療組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。聯(lián)合治療組完全應(yīng)答率顯著高于單藥治療組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。與對(duì)照組比較①P＜0.05

表1 兩組患者48周臨床療效比較［n（%）］

表2 兩組患者48周綜合療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況：聯(lián)合治療組在流感樣癥狀、粒細(xì)胞降低、血小板減少、甲狀腺功能異常等發(fā)生率方面與單藥治療組比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3），聯(lián)合治療組1例患者出現(xiàn)輕度血清肌酐增高。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（%）比較

2.3 耐藥發(fā)生的情況治療組患者無(wú)一例發(fā)生耐藥，對(duì)照組有兩例患者發(fā)生耐藥，均為拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合患者，耐藥位點(diǎn)為M204I和N236T。

3 討 論

本研究本研究顯示，干擾素聯(lián)合核苷（酸）類(lèi)似物治療HbeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎經(jīng)單一種核苷（酸）類(lèi)似物治療6個(gè)月應(yīng)答不佳的患者，在治療48周對(duì)ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBAg/HBAg陰轉(zhuǎn)率和轉(zhuǎn)換率均具有顯著優(yōu)勢(shì)，這是因?yàn)楦蓴_素和核苷（酸）類(lèi)似物具有不同的作用機(jī)制，聯(lián)合治療CHB存在協(xié)同作用，而且ADV是近年來(lái)唯一被證實(shí)可能降低HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）和HBsAg的核苷（酸）類(lèi)似物，與干擾素聯(lián)合可能協(xié)同抑制HBVcccDNA復(fù)制，提高HBsAg轉(zhuǎn)換率131。目前已知的兩大類(lèi)抗病毒藥物中，NUCs主要過(guò)抑制HBV DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，終止DNA鏈的延長(zhǎng)和合成，直接抑制HBV復(fù)制，能快速降低HBV DNA載量，強(qiáng)效且不良反應(yīng)?。坏渑R床治療中，我們發(fā)現(xiàn)單用一種核苷類(lèi)藥物治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，有一部分患者療效不佳，而延遲聯(lián)合治療時(shí)間，一方面達(dá)不到滿意的療效，病情不能短期有效的控制，向肝硬化或肝癌的方向發(fā)展加快，同時(shí)易出現(xiàn)耐藥率的問(wèn)題。而IFN-a具有抗病毒和免疫調(diào)控雙重作用，不直接殺傷或抑制病毒，通過(guò)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白抑制HBV復(fù)制，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞活力，起到免疫調(diào)節(jié)作用并增強(qiáng)抗病毒能力，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高，HBsAg清除率增加，能通過(guò)有限療程實(shí)現(xiàn)治療結(jié)束后的持久免疫控制［4］，但不良反應(yīng)多［5］。國(guó)內(nèi)外有關(guān)研究報(bào)道，拉米夫定誘導(dǎo)的HBV DNA載量下降可部分重建T細(xì)胞免疫功能，為序貫或聯(lián)合治療提供理論基礎(chǔ)［6］。提示聯(lián)合治療協(xié)同互補(bǔ)，可提高病毒學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答，對(duì)縮短療程、增強(qiáng)醫(yī)患信心至關(guān)重要，為了短期達(dá)到更高的療效和避免耐藥等，有較高的病毒學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答率，停用核苷（酸）類(lèi)似物后HBV DNA反彈少的目的。故我們觀察經(jīng)單一核苷（酸）類(lèi)似物治療應(yīng)答不佳HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者采用一組聯(lián)合普通干擾素和另一組聯(lián)合另一種核苷類(lèi)藥物的個(gè)體化治療進(jìn)行比較，結(jié)果顯示聯(lián)合干擾素治療組在ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（分別為85.7%，1.4%，61.9%，45.2%），均顯著高于聯(lián)合核苷酸對(duì)照組（分別為60.0%、45.0%、37.5%、25.0%，P＜0.05）；治療組（聯(lián)合干擾素治療組）發(fā)生HBsAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)率和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（分別為28.6%、19.0%），對(duì)照組無(wú)患者發(fā)生HBsAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，治療組HBsAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)、率和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）且聯(lián)合治療組無(wú)1例發(fā)生耐藥現(xiàn)象，而對(duì)照組有2例發(fā)生耐藥。聯(lián)合組干擾素組不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥治療組比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療組在HBeAg陰轉(zhuǎn)率及轉(zhuǎn)換率、HbsAg陰轉(zhuǎn)率和轉(zhuǎn)換率均優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果與相關(guān)研究報(bào)道相似說(shuō)明聯(lián)合用藥對(duì)HBV抑制效果更顯著，可提高療效。同時(shí)通過(guò)對(duì)藥物安全性研究，我們認(rèn)為聯(lián)合治療并沒(méi)有增加單藥在流感樣癥狀、粒細(xì)胞降低、血小板減少、甲狀腺功能異常、腎功能損害等不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究應(yīng)用干擾素和核苷類(lèi)這兩種不同靶位藥物的聯(lián)合，通過(guò)直接抑制病毒復(fù)制、提高抗病毒蛋白表達(dá)及機(jī)體免疫功能等多方面的作用，顯示出較單藥更強(qiáng)大的抗病毒能力，干擾素聯(lián)合核苷類(lèi)治療可能成為今后慢性乙型肝炎抗病毒治療的方向。

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R978.1；R512.6+2

B

1671-8194（2015）14-0060-02