劉玲 劉松橋 邱海波

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.03.001

基金項目：2012年度衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項經(jīng)費(fèi)項目（201202011）;國家自然科學(xué)基金（81372093，81370180，81170057，81000828）;江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項（BL2013030）

作者單位：210009 南京， 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

通信作者：邱海波，Email：haiboq2000@163.com

盡管機(jī)械通氣及體外生命支持技術(shù)不斷進(jìn)步，但近十年來急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的發(fā)病率及病死率卻無明顯降低。ARDS作為由一系列不同病因引起的綜合征，其嚴(yán)重程度各不相同，治療策略理應(yīng)有所差異。隨著對ARDS認(rèn)識的不斷深入，2012年提出了ARDS柏林定義，根據(jù)氧合指標(biāo)將ARDS的嚴(yán)重程度進(jìn)行明確的分級，為ARDS的分級治療及預(yù)后的判斷劃分了可操作的臨床標(biāo)準(zhǔn)。隨后一系列研究針對不同嚴(yán)重程度ARDS提出了分級肺保護(hù)性通氣策略。同時，俯臥位通氣以及體外膜肺氧合（ECMO）也逐步成為重癥ARDS的常規(guī)及規(guī)范化治療手段。

1 ARDS流行病學(xué)變遷

1.1 近十年來急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)病率及病死率無明顯降低

自1967年首次描述ARDS以來，ARDS的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)幾經(jīng)變遷，1998年才形成統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，導(dǎo)致發(fā)病率及病死率可比性較差，但總體呈下降趨勢。ARDS病死率從1967至1979年的70%逐漸下降為1998至2013年的40%。1998年歐美聯(lián)席會議后，對ARDS的發(fā)病率及病死率的比較才有了統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2000年ARDSnet研究提出ARDS肺小潮氣量通氣策略后[2]，ARDS病死率在近10余年間并無明顯降低，仍維持在40%～50%之間[3]。而為數(shù)不多的關(guān)于ARDS發(fā)病率的研究顯示，近10年來歐洲ARDS的發(fā)病率亦無明顯降低，維持在5/10萬～7.2/10萬人之間，但低于美國ARDS的發(fā)病率（33.8/10萬人）。

1.2 ARDS嚴(yán)重程度分層與病死率

2012年提出的柏林定義將ARDS按病情的嚴(yán)重程度分為輕、中及重度，隨著病情嚴(yán)重的增加，ARDS病死率明顯增加。通過納入4457例患者的meta分析顯示，輕度、中度和重度ARDS患者的病死率分別為27%、32%和45%，幸存者接受機(jī)械通氣的中位時間也隨著病情嚴(yán)重程度而逐漸延長（分別為5 d、7 d和9 d）[4]。

ARDS的柏林標(biāo)準(zhǔn)中針對ARDS嚴(yán)重程度的分層是依據(jù)發(fā)生ARDS時的氧合情況（PaO₂/FiO₂）。而ARDS為一大類不同病因非均質(zhì)性的患者，不同患者對治療的反應(yīng)不同，預(yù)后差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Villar等[5]對300例ARDS患者的回顧性研究顯示ARDS患者病情嚴(yán)重程度與對治療的反應(yīng)明顯相關(guān)。研究將患者根據(jù)氧合及呼氣末正壓（PEEP）情況分為4組，發(fā)現(xiàn)治療24 h后再次進(jìn)行評價患者的組別有很大變化，提示不同ARDS患者對治療的反應(yīng)不同。Villar的研究發(fā)現(xiàn)在ARDS治療24 h后進(jìn)行分組對患者的病死率具有良好的預(yù)測價值，24 h后PaO₂/FiO₂≥150，PEEP<10的患者病死率最低（23.1%），而PaO₂/FiO₂<150且PEEP≥10的患者病死率高達(dá)60.3%。ARDS治療24 h后再依據(jù)氧合及PEEP情況對其嚴(yán)重程度進(jìn)行分組，有助于預(yù)測ARDS患者的預(yù)后，同時也對臨床治療的選擇有指導(dǎo)價值。

1.3 實施挽救性治療措施的重癥ARDS患者預(yù)后

重癥ARDS患者常因頑固低氧血癥接受挽救性治療措施，接受挽救性治療措施的存活患者其遠(yuǎn)期預(yù)后與常規(guī)治療患者相當(dāng)。Khandelwal等[6]對428例重癥ARDS患者的研究顯示，接受挽救性治療的62例（14%）患者在入ICU 72 h后氧合指數(shù)明顯低于未接受挽救治療的ARDS患者。在280例住院生存患者中，3年生存率為85%。就遠(yuǎn)期預(yù)后而言，與挽救性治療組相比，常規(guī)治療組患者的死亡的比值比（OR）為1.56 （95%CI：1.02～2.37;P=0.04）。提示重癥ARDS患者雖然住院病死率高，但存活出院的患者有相對較好的遠(yuǎn)期預(yù)后。

2 ARDS預(yù)防策略

2.1 高危患者ARDS的預(yù)防

重癥患者常并發(fā)ARDS，一旦并發(fā)ARDS病死率高且治療方法有限，因此，在醫(yī)療過程中如何預(yù)防重癥患者并發(fā)ARDS至關(guān)重要。Ahmed等[7]通過病例配對研究顯示，內(nèi)科或外科不良事件與住院期間發(fā)生ARDS密切相關(guān)，OR為6.2（95%CI：4.0～9.7）。不恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委煛⒃簝?nèi)誤吸、輸血量、累積輸液量、譫妄等也與ARDS的發(fā)生相關(guān)。而對高危患者應(yīng)用抗血小板制劑可降低ARDS發(fā)生風(fēng)險。提示針對ARDS高危的重癥患者，盡量減少與ARDS發(fā)生相關(guān)的醫(yī)療高危因素可能有助于預(yù)防院內(nèi)ARDS的發(fā)生。

2.2 他汀類藥物不能預(yù)防ARDS的發(fā)生

他汀類藥物除了具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和抗血小板功能的作用以外，動物和臨床研究均證實其具有抗炎作用[8-9]，可能用于ARDS的預(yù)防。在30例健康志愿者吸入脂多糖的雙盲研究中，預(yù)先使用辛伐他汀4 d組支氣管肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞計數(shù)和活性、金屬蛋白酶（MMPs）和腫瘤壞死因子α濃度均低于安慰劑對照組[8]，為他汀類藥物用于ARDS的預(yù)防提供了理論依據(jù)。但近期納入1845例患者回顧性研究顯示，對于ARDS高危的手術(shù)后患者給予他汀類藥物并未能減少ARDS的發(fā)生[10]。他汀類藥物是否能夠預(yù)防ARDS的發(fā)生，仍需要大規(guī)模隨機(jī)對照研究進(jìn)行證實。

2.3 機(jī)械通氣的非ARDS患者也應(yīng)采用小潮氣量

通氣

對于機(jī)械通氣的非ARDS患者，常規(guī)潮氣量設(shè)置[10～12 mL/理想公斤體質(zhì)量（IBW）]也可導(dǎo)致ARDS發(fā)生和發(fā)展。臨床隨機(jī)對照研究顯示小潮氣量保護(hù)性通氣可以降低高危腹部手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，改善肺功能[11]。手術(shù)中和術(shù)后采用小潮氣量（6～8 mL/IBW）保護(hù)性通氣也逐漸成為常規(guī)推薦[12-13]。系統(tǒng)綜述進(jìn)一步探討潮氣量對非ARDS機(jī)械通氣患者的影響，發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣采用較低潮氣量時，ARDS的發(fā)生率明顯減少[14]。因此即使對于非ARDS的患者機(jī)械通氣時也應(yīng)采用小潮氣量通氣策略，避免ARDS的發(fā)生。

3 ARDS的分層治療

3.1 ARDS嚴(yán)重程度分層與潮氣量的選擇

ARDS患者采用統(tǒng)一的小潮氣量設(shè)置可能并不合適，對于重度ARDS患者可能需要更小潮氣量的超保護(hù)性通氣設(shè)置。ARDS的嚴(yán)重程度不同，肺容積和肺順應(yīng)性也不同。肺順應(yīng)性小的患者應(yīng)該給予更小潮氣量。Terragni等[15]發(fā)現(xiàn)將6 mL/IBW潮氣量但氣道平臺壓在30 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa）以上患者的潮氣量再減小，目標(biāo)是氣道平臺壓降低至 25 cmH₂O，最終潮氣量在4 mL/IBW左右，患者肺局部炎癥反應(yīng)明顯減輕。因此，需要根據(jù)ARDS患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行潮氣量的滴定，對于極重度的ARDS甚至可以在體外二氧化碳清除或體外膜氧合的支持下將潮氣量進(jìn)一步降低至3 mL/IBW或更低，以達(dá)到肺保護(hù)的目標(biāo)。

3.2 ARDS嚴(yán)重程度分層與呼氣末正壓的設(shè)置

ARDS患者PEEP的選擇及滴定方法一直是臨床爭議的問題，根據(jù)ARDS病情嚴(yán)重程度進(jìn)行分層設(shè)定PEEP更為合適。近期研究顯示，以氧合為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行滴定的PEEP與ARDS患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，隨著疾病嚴(yán)重程度的加重滴定的PEEP逐漸增加，并可增加不同嚴(yán)重程度的ARDS肺復(fù)張程度，改善氧合，可能為臨床PEEP選擇方法提供了一定依據(jù)[16]。初始設(shè)置PEEP水平時應(yīng)根據(jù)病情嚴(yán)重程度采用不同的PEEP水平設(shè)置。Gattinoni等[17]提出，即使對于低年資獨(dú)自值班的醫(yī)師，也可以根據(jù)ARDS的嚴(yán)重程度進(jìn)行初始的PEEP設(shè)置以保證患者的通氣安全。推薦對于輕、中及重度ARDS患者可以分別設(shè)置5～10 cmH₂O，10～15 cmH₂O及>15 cmH₂O的初始PEEP水平。初始設(shè)置后PEEP的個體化滴定仍有賴于對個體患者肺可復(fù)張性及呼吸力學(xué)等病理生理情況的判斷。

3.3 ARDS病情嚴(yán)重程度與自主呼吸

對于病情嚴(yán)重程度不同的ARDS患者應(yīng)采取不同的自主呼吸策略，在避免自主呼吸過強(qiáng)導(dǎo)致肺損傷的前提下發(fā)揮其促進(jìn)肺復(fù)張的作用。自主呼吸可通過增加膈肌活動度來改善重力依賴區(qū)肺泡通氣，有助于改善ARDS患者的通氣血流比例。Güldner等[18]對ARDS豬模型研究顯示，在雙水平正壓通氣/氣道壓力釋放通氣（BIVEL/APRV）模式下，自主呼吸越多全肺通氣血流比例越合理，同時應(yīng)變越小。然而在重癥ARDS早期，過強(qiáng)的自主呼吸可能導(dǎo)致跨肺壓過大，應(yīng)力增加并導(dǎo)致肺損傷[19-20]。重癥ARDS早期（48 h）應(yīng)用肌松劑能降低病死率，其可能原因之一是避免ARDS早期過強(qiáng)的自主呼吸引起人機(jī)不同步和跨肺壓過高導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)的肺損傷[21]?；仡櫺匝芯恳诧@示嚴(yán)重感染和呼吸系統(tǒng)感染的機(jī)械通氣患者，入院2 d內(nèi)早期應(yīng)用神經(jīng)肌肉阻滯劑可降低患者住院病死率[22]。因此，對輕、中度ARDS患者自主呼吸可能改善通氣血流比例，并延緩呼吸機(jī)相關(guān)膈肌功能不全的，可考慮保留自主呼吸;而重度ARDS患者應(yīng)避免自主呼吸，早期重度ARDS患者可應(yīng)用肌松劑治療[23]。

3.4 俯臥位通氣成為重度ARDS的常規(guī)治療措施

俯臥位通氣可改善重度ARDS患者預(yù)后。早期4項大樣本隨機(jī)對照臨床研究顯示俯臥位通氣能改善氧合，但對患者預(yù)后沒有明顯影響。Guerin等[24]的多中心隨機(jī)對照臨床研究具有里程碑意義，對于保護(hù)性機(jī)械通氣24 h后PaO₂/FiO₂<150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的早期重癥ARDS患者，每天持續(xù)16 h的俯臥位通氣降低患者的28 d病死率（16% vs.32.8%）。近期Meta分析顯示俯臥位通氣可改善重癥ARDS患者的預(yù)后，俯臥位聯(lián)合肺保護(hù)通氣策略可以降低重度ARDS患者的病死率[25]。目前臨床推薦伴有危及生命的低氧血癥和（或）高氣道平臺壓的重癥ARDS患者，應(yīng)考慮俯臥位通氣與小潮氣量通氣聯(lián)合應(yīng)用。俯臥位通氣需要在有俯臥位通氣經(jīng)驗的中心進(jìn)行，并選擇合適的病例，避免俯臥位通氣可能的相關(guān)并發(fā)癥，如果俯臥位通氣患者氧合無反應(yīng)時應(yīng)及時改用其他治療方案。

4 ECMO成為ARDS規(guī)范化治療的重要

手段

ECMO逐步成為重癥ARDS規(guī)范化治療措施的重要環(huán)節(jié)。自1972年ECMO開始臨床應(yīng)用以來，早期臨床研究并未顯示ECMO改善ARDS患者預(yù)后。自2009年CESAR研究證實早期應(yīng)用ECMO在重度ARDS治療中的作用以來，ECMO逐漸成為重度ARDS重要的治療措施[26]。ECMO在各種原因?qū)е轮囟華RDS嚴(yán)重低氧血癥治療中[27]，尤其是在H1N1所致重度ARDS的治療中可顯著改善患者預(yù)后[28]。目前建議重度ARDS患者在高水平機(jī)械通氣小于7 d內(nèi)盡早在有ECMO經(jīng)驗的中心進(jìn)行EMCO治療。

4.1 ECMO 實現(xiàn)重度ARDS超保護(hù)性機(jī)械通氣

重度ARDS患者由于大量肺泡塌陷，肺損傷的不均一性，肺容積明顯減少，即使采用小潮氣量通氣卻仍存在過度膨脹和剪切力損傷，導(dǎo)致肺部炎癥介質(zhì)釋放，加重呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷。采用肺休息策略，進(jìn)一步降低潮氣量降低應(yīng)變可明顯減少肺部炎癥介質(zhì)的釋放，減輕肺損傷[29]。但過低的潮氣量又可導(dǎo)致PaCO₂潴留和酸中毒，以及低通氣導(dǎo)致的進(jìn)行性肺不張和鎮(zhèn)靜劑用量增加等。ECMO可有效清除CO₂，給超保護(hù)性潮氣量通氣（3 mL/IBW）創(chuàng)造條件，與傳統(tǒng)小潮氣量通氣相比，ECMO聯(lián)合超保護(hù)性通氣改善氧合，減輕肺損傷[30]。動物研究也顯示與ARDSnet機(jī)械通氣相比，低頻率機(jī)械通氣聯(lián)合微創(chuàng)CO₂清除可明顯降低全身和肺部炎癥介質(zhì)的釋放，改善氧合，同時不增加肺不張的發(fā)生率[31]。

4.2 ECMO支持可實現(xiàn)重癥ARDS患者早期自主呼吸

ECMO支持可實現(xiàn)重癥ARDS患者早期自主呼吸，降低鎮(zhèn)靜需求，避免長期控制通氣導(dǎo)致的膈肌功能不全。ECMO可通過CO₂的排除，明顯降低通氣需求，降低重度ARDS患者的自主呼吸驅(qū)動，可盡早進(jìn)行保留自主呼吸的機(jī)械通氣，促進(jìn)靠近背側(cè)的膈肌活動，改善重力依賴區(qū)的V/Q比。ECMO聯(lián)合神經(jīng)調(diào)節(jié)輔助通氣（NAVA）通氣可自動反饋調(diào)節(jié)潮氣量，實現(xiàn)肺保護(hù)性通氣[32]。最近發(fā)表的動物實驗研究顯示健康動物和ARDS動物模型均可以通過增加ECMO的CO₂清除（調(diào)節(jié)氣流量），降低呼吸中樞驅(qū)動，減少機(jī)械通氣分鐘通氣量，可進(jìn)行清醒的自主呼吸，減少控制通氣帶來的并發(fā)癥[33]。

4.3 ECMO真正實現(xiàn)肺休息策略

ECMO是真正意義上的人工肺，可替代大部分肺功能，維持氧合和CO₂的排出，為肺休息策略創(chuàng)造了條件[34]。重度ARDS患者在ECMO支持下可以明顯下調(diào)機(jī)械通氣條件[35]，降低呼吸驅(qū)動，實施超肺保護(hù)性通氣，盡可能減少呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷。沒有機(jī)械通氣也就沒有了呼吸機(jī)相關(guān)的肺損傷。通過ECMO降低肺通氣需求，達(dá)到肺休息的目的，等待肺功能的恢復(fù)。

總之，隨著對ARDS認(rèn)識的不斷深入，基于ARDS嚴(yán)重程度分層的治療措施不斷完善。對于重癥ARDS患者，俯臥位通氣及ECMO等以往定位為“挽救性”的治療措施也逐步成為常規(guī)治療手段。但近十年來ARDS的發(fā)病率及病死率無明顯降低，ARDS的防治仍任重道遠(yuǎn)。

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（收稿日期：2015-01-21）

（本文編輯：鄭辛甜）

P233-237