廖碧?！∴u立華　李惠

摘要：目的 觀察血府逐瘀膠囊輔助化療治療中晚期小細(xì)胞肺癌的療效及其對(duì)患者凝血指標(biāo)的影響。方法 將100例中晚期小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各50例。觀察組予EP方案化療配合血府逐瘀膠囊，對(duì)照組僅予EP方案化療，連續(xù)治療4個(gè)周期。觀察2組患者治療前后凝血指標(biāo)變化，評(píng)價(jià)2組臨床療效和中醫(yī)證候療效。結(jié)果 2組患者治療后腫瘤體積和中醫(yī)證候積分均較治療前減少（P<0.01），觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01）。觀察組有效率為100%，高于對(duì)照組的88%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后中醫(yī)證候積分改善率為98.0%，對(duì)照組為84.0%，觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組治療后D-二聚體含量、血小板計(jì)數(shù)及纖維蛋白原含量較治療前降低（P<0.05，P<0.01），且均低于對(duì)照組（P<0.01）。2組化療毒副反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 血府逐瘀膠囊輔助EP方案化療可以改善小細(xì)胞肺癌患者血液的高凝狀態(tài)，提高化療效果，且未增加毒副反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：小細(xì)胞肺癌；化療；血府逐瘀膠囊；凝血功能

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.09.008

中圖分類(lèi)號(hào)：R273.42 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2015）09-0026-04

Effects of Xuefu Zhuyu Capsules Combined with Chemotherapy on Treatment and Coagulation Indexes in Patients with Mid-advanced Small Cell Lung Cancer LIAO Bi-chang1， ZOU Li-hua2， LI Hui2 （1.Traditional Chinese Medicine Hospital of Zijin， Zijin 517400， China；2.Longgang Peoples Hospital of Shenzhen， Shenzhen 518172， China）

Abstract：Objective To observe the therapeutic effect and effects on coagulation indexes of Xuefu Zhuyu Capsules combined with chemotherapy in treating patients with mid-advanced small cell lung cancer （SCLC）. Methods Totally 100 patients with mid-advanced SCLC were randomly divided into observation group and control group with 50 cases in each group. The observation group was given EP chemotherapy combined with Xuefu Zhuyu Capsules， while the control group was given EP chemotherapy for 4 cycles. The coagulation indexes of two groups before and after treatment were observed， and the clinical efficacy and TCM syndrome efficacy were evaluated. Results After treatment， the tumor volume and TCM syndrome scores of two groups were lower than those before treatment （P<0.01）， and the observation group was lower than the control group （P<0.01）. The effective rate of the observation group was 100%， higher than 88% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The improvement rate of TCM syndrome score was 98% in the observation group， and was 84.0% in the control group. The observation group was superior to the control group （P<0.05）. In observation group， D-dimer， platelet count and fibrinogen after treatment were lower than those before treatment （P<0.05， P<0.01）， and were lower than those in control group （P<0.01）. There was no significant difference of all kinds of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion EP chemotherapy combined with Xuefu Zhuyu Capsules can improve hypercoagulable state in patients with SCLC， improve the effect of chemotherapy， and do not increase the adverse reactions.

Key words：small cell lung cancer；chemotherapy；Xuefu Zhuyu Capsules；coagulation function

通訊作者：鄒立華，E-mail：zjgzzlh@126.com

現(xiàn)有資料顯示，小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占肺癌總數(shù)的15%，因其惡性程度高、易侵犯血管等特點(diǎn)，確診時(shí)大多已是中晚期，患者的生存質(zhì)量下降[1]。SCLC治療以化療為主并配合綜合治療，初期化療效果一般較好，但后期化療效果越來(lái)越差，患者病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)[2]。已有研究表明，血液的高凝狀態(tài)是造成腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的重要條件之一。中晚期肺癌患者的血液往往呈高凝狀態(tài)，有學(xué)者認(rèn)為，行氣活血化瘀治療能提高化療效果，但目前大部分研究集中于對(duì)非小細(xì)胞肺癌與凝血功能關(guān)系的探討，對(duì)SCLC的研究較少[3]。筆者采用血府逐瘀膠囊輔助化療治療中晚期SCLC，并觀察其對(duì)凝血指標(biāo)的影響，旨在探討活血化瘀中藥配合化療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷、分期和辨證標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷參照中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）》[4]中原發(fā)性肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合組織學(xué)類(lèi)型中的SCLC。TNM分期與臨床分期參照該規(guī)范中肺癌TNM國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)：T1N2M0、T2N2M0、T3N1M0、T3N2M0為Ⅲa期，T4、任何N、M0或任何T、N3、M0為Ⅲb期，任何T、任何N、M1為Ⅳ期。中醫(yī)辨證依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]中原發(fā)性支氣管肺癌的氣血瘀滯證辨證標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽不暢，胸悶氣憋，胸痛有定處，如錐如刺，大便干結(jié)，或痰血黯紅，口唇紫黯，舌質(zhì)紫黯，或有瘀斑，苔薄，脈弦或澀。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合SCLC西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)氣血瘀滯證辨證標(biāo)準(zhǔn)、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期者；②年齡18～70歲；③卡氏評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上者；④未經(jīng)放、化療或放化療結(jié)束2個(gè)月以上、肺部仍有病灶者；⑤簽署知情同意書(shū)，能配合治療和觀察者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①?lài)?yán)重肝、腎功能不全或伴活動(dòng)性結(jié)核及嚴(yán)重感染性疾病者；②咯血或有出血癥狀者；③對(duì)本研究已知藥物成分過(guò)敏者；④精神病或依從性差，不能配合治療及觀察者；⑤妊娠、哺乳期婦女；⑥正在放化療或放化療結(jié)束不足2個(gè)月者。

1.4 一般資料

2010年1月-2013年12月紫金縣中醫(yī)院和深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院收治的中晚期SCLC患者100例，均經(jīng)痰、胸水細(xì)胞學(xué)檢查或纖維支氣管鏡、CT定位下穿刺活檢病理學(xué)證實(shí)為SCLC，且辨證為氣血瘀滯證，按隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組各50例。觀察組男33例，女17例；年齡35～66歲，平均（57.47±10.24）歲；Ⅲa期13例，Ⅲb期18例，Ⅳ期19例。對(duì)照組男32例，女18例；年齡31～74歲，平均（57.64±12.84）歲；Ⅲa期12例，Ⅲb期18例，Ⅳ期20例。2組患者性別、年齡、病理分期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得紫金縣中醫(yī)院和深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1.5 治療方法

2組均予EP方案化療：依托泊苷注射液（齊魯制藥有限公司，0.1 g/5 mL，批號(hào)703005E）120 mg/m2，靜脈滴注d1-3，分3 d使用；順鉑注射液（齊魯制藥有限公司，10 mg/支，批號(hào)201002CF）80 mg/m2，靜脈滴注d1-3，分3 d使用。21 d為1個(gè)化療周期，連用4個(gè)周期。觀察組在EP方案化療間期給予血府逐瘀膠囊（天津宏仁堂藥業(yè)有限公司，0.4 g/粒，批號(hào)B03059。主要組方：炒桃仁、赤芍、紅花、川芎、柴胡、麩炒枳殼、桔梗、地黃、當(dāng)歸、牛膝、甘草）口服，每次2.4 g，每日2次，配合化療連用4個(gè)周期。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 凝血指標(biāo) 采集患者晨起空腹靜脈血3 mL，置于抗凝管中，3000 r/min離心10 min，采集上層黃色血漿，2～8 ℃保存，2 h內(nèi)用Compact BE全自動(dòng)血凝儀測(cè)定部分凝血活酶時(shí)間（APTT），膠體金免疫滲透試驗(yàn)法測(cè)定D-二聚體含量，南京普朗XFA9500型五分類(lèi)全自動(dòng)血液分析儀測(cè)定血小板計(jì)數(shù)，日立7060全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定纖維蛋白原含量。

1.6.2 腫瘤大小 治療前后行胸部CT檢查，觀察腫瘤病灶大?。[瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積）。

1.6.3 中醫(yī)證候積分 采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中原發(fā)性肺癌癥狀分級(jí)量表[5]，將咳嗽、痰血、氣急等18個(gè)癥狀的表現(xiàn)分為無(wú)、輕、中、重4級(jí)，分別計(jì)0、1、2、3分，總分為0～54分。

1.6.4 化療毒副反應(yīng) 治療1個(gè)周期后，根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥中心常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（3.0版）對(duì)藥物毒副反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 腫瘤客觀療效 參照《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》（第六分冊(cè)）[6]原發(fā)性支氣管肺癌化療療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)腫瘤的縮小情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解：病灶全部吸收，并維持4周以上者；部分緩解：病灶縮小≥50%，并維持4周以上者；穩(wěn)定：病灶縮小<50%或者擴(kuò)大<25%；進(jìn)展：病灶較治療前擴(kuò)大>25%。有效率（%）=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.7.2 中醫(yī)證候療效 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]評(píng)定。治療后中醫(yī)證候積分較治療前下降≥70%者為顯著改善，積分下降≥30%～70%者為部分改善，積分下降<30%或積分較前增加者為無(wú)改善?？偢纳坡剩?）=（顯著改善例數(shù)+部分改善例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。所有資料進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，對(duì)于符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用—x±s表示，治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組設(shè)計(jì)兩樣本均數(shù)比較的t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)。對(duì)于不符合正態(tài)分布資料，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后腫瘤大小和中醫(yī)證候積分比較

治療前，2組腫瘤大小和中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，2組腫瘤均有縮?。≒<0.01），且觀察組治療后體積較對(duì)照組更小（P<0.01）；治療后2組中醫(yī)證候積分均有下降（P<0.01），且觀察組治療后體積較對(duì)照組更低（P<0.01）。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 2組腫瘤客觀療效比較

2組有效率比較，校正χ2=4.433，P=0.036<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.3 2組中醫(yī)證候療效比較

觀察組總改善率為98.0%，對(duì)照組總改善率為84.0%，2組總改善率比較，校正χ2=4.396，P=0.036，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

2.4 2組治療前后凝血指標(biāo)比較

治療后，觀察組D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)和纖維蛋白原含量較治療前降低（P<0.05，P<0.01），APTT治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；對(duì)照組各指標(biāo)與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)和纖維蛋白原含量均較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），而APTT組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果見(jiàn)表4。

2.5 化療毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

治療1個(gè)周期后對(duì)患者毒副反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要包括骨髓抑制（貧血、粒細(xì)胞減少、血小板下降）、胃腸道反應(yīng)（惡心嘔吐）和腎功能損害，2組毒副反應(yīng)均以0～Ⅱ度為主，較輕微，各類(lèi)毒副反應(yīng)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

SCLC早期多已轉(zhuǎn)移到肺門(mén)和縱隔淋巴結(jié)，并由于易侵犯血管，確診時(shí)大多已有肺外轉(zhuǎn)移，即便化療，其預(yù)后也較其他類(lèi)型肺癌差[7-8]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺主氣、朝百脈。肺癌的病因病機(jī)為正氣不足、肺經(jīng)不利，氣滯血瘀，阻結(jié)于肺，使肺失宣降，導(dǎo)致瘀血內(nèi)生，表現(xiàn)為血瘀證，出現(xiàn)咳嗽、咳痰、胸痛、咯血等癥狀。肺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與血瘀證相關(guān)，其中氣滯血瘀是病機(jī)的關(guān)鍵，且腫瘤分期越晚，血瘀證越嚴(yán)重，轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的可能性越大[9]。因此治療當(dāng)以行氣活血化瘀為主。有研究顯示，肺癌患者的血液流變學(xué)指標(biāo)與正常人有明顯差異，并且隨著病情的進(jìn)展差異程度不斷擴(kuò)大[10-11]。EP化療方案是SCLC患者首選的一線(xiàn)化療方案，但化療不能改變肺癌的高凝狀態(tài)。已有研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀中藥輔助治療SCLC，能抑制血小板聚集、降低血液黏稠度，改善患者血液高凝狀態(tài)，糾正血瘀證，提高患者生存質(zhì)量[12-13]。

血府逐瘀膠囊處方源于王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》血府逐瘀湯。方中川芎、桃仁、紅花為君藥，有活血祛瘀之功；赤芍活血養(yǎng)血；牛膝通脈逐瘀并引血下行；當(dāng)歸、生地黃配伍以養(yǎng)血和血；柴胡、積殼、桔梗以寬胸中之滯氣，并使氣行血亦行。諸藥合用，共奏活血化瘀之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，血府逐瘀膠囊能拮抗血小板活化因子、降低纖維蛋白原和D-二聚體水平，改善惡性腫瘤患者的高凝狀態(tài)[14]。本研究采用EP化療方案配合血府逐瘀膠囊治療中晚期SCLC患者，結(jié)果表明腫瘤大小和中醫(yī)證候積分較對(duì)照組明顯減少，腫瘤客觀療效及中醫(yī)證候療效優(yōu)于單純化療，且未增加化療毒副反應(yīng)。在凝血功能方面，觀察組治療后D-二聚體含量、血小板計(jì)數(shù)和纖維蛋白原含量等凝血指標(biāo)明顯低于治療前，考慮可能與中藥改善了患者血液的高凝狀態(tài)和微循環(huán)障礙有關(guān)。綜上，EP化療方案配合血府逐瘀膠囊治療SCLC可以提高化療效果，可能與改善患者血液的高凝狀態(tài)有關(guān)。

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（收稿日期：2014-08-14）

（修回日期：2014-11-26；編輯：陳靜）