俞皎皎， 玄振玉*， 張惠勇， 石克華， 郭 裕

（1.蘇州玉森新藥開發(fā)有限公司，江蘇　蘇州　215125；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海　200032；3.上海市中醫(yī)醫(yī)院，上?！?00071）

清喉咽含片治療急性咽炎和扁桃體炎的劑量探索

俞皎皎1， 玄振玉1*， 張惠勇2， 石克華3， 郭 裕3

（1.蘇州玉森新藥開發(fā)有限公司，江蘇蘇州215125；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海200032；3.上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海200071）

目的 探索清喉咽含片（玄參、生地、麥冬、黃芩、連翹）治療急性咽炎、扁桃體炎（肺熱陰虛證）的最佳給藥劑量。方法 共納入90例受試者，隨機(jī)分入到高、中、低劑量組（1∶1∶1），急性咽炎療程5 d，急性扁桃體炎療程7 d，對(duì)治療后3組的療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果 咽痛或吞咽痛癥狀消失率、中醫(yī)證候愈顯率均是高劑量組和中劑量組優(yōu)于低劑量組（P＜0.05），高劑量組和中劑量組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3個(gè)劑量組各有1例不良事件，無(wú)嚴(yán)重實(shí)驗(yàn)室檢查異常，無(wú)生命體征異常。結(jié)論 清喉咽含片中劑量（每片折合原藥材約0.8 g）為治療急性咽炎、急性扁桃體炎的最佳給藥劑量。

清喉咽含片；急性咽炎；急性扁桃體炎

在本次研究之前，已通過(guò)兩個(gè)隨機(jī)雙盲、與清喉咽合劑對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證清喉咽含片治療急性咽炎和急性扁桃體炎的臨床有效性和安全性，本次臨床試驗(yàn)的目的是探索清喉咽含片治療急性咽炎和急性扁桃體炎的最佳給藥劑量，以有效性試驗(yàn)的劑量為中劑量，以1.5倍中劑量為高劑量，以1/2中劑量為低劑量，分3組進(jìn)行研究。

1　研究對(duì)象與方法

1.1病例 參照《耳鼻咽喉科學(xué)》［1］及《中醫(yī)耳鼻喉科病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［2］的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本實(shí)驗(yàn)共入組90例，其中高、中、低劑量組均為30例（急性咽炎、急性卡他性扁桃體炎各45例）。其中3例退出試驗(yàn)，無(wú)用藥后療效及安全性記錄，不納入統(tǒng)計(jì)分析。進(jìn)入分析的病例，高劑量組男性10例，女性19例，平均年齡（39.03±15.03）歲；中劑量組男性10例，女性19例，平均年齡（35.93±14.60）歲；低劑量組，男性9例，女性20例，平均年齡（36.72±12.77）歲。3組受試者基線資料包括年齡、性別等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具可比性。

1.2試驗(yàn)藥物 清喉咽含片，由玄參、生地、麥冬、黃芩、連翹組成（同清喉咽合劑［3］），1 g/片。高劑量每片含有效成分折合原藥材約1.2 g，中劑量每片折合原藥材約0.8 g，低劑量每片折合原藥材約0.4 g［4］。

1.3治療方法 3組受試者服用清喉咽含片，1次2片，1日6次。急性咽炎服用5 d［5-6］，急性扁桃體炎服用7 d［7］。試驗(yàn)期間前后觀察生命體征，檢查血尿便常規(guī)、心電圖、肝腎功能。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn)（參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8-9］制定） 以治療后咽痛或吞咽痛癥狀消失的受試者的比例，以及中醫(yī)證候愈顯率來(lái)評(píng)價(jià)療效。

1.5統(tǒng)計(jì)分析 采用SAS 9.1.3軟件分析。定量資料的比較采用t檢驗(yàn)（符合正態(tài)性）或非參數(shù)檢驗(yàn)（不符合正態(tài)分布）；定性資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多中心分析用CMHχ2檢驗(yàn)。分析數(shù)據(jù)集為全分析集FAS，符合方案集PPS，安全數(shù)據(jù)集SS。

2　結(jié)果

2.1療效分析

2.1.1咽痛、吞咽痛消失率 用藥5/7 d后，高劑量組咽痛或吞咽痛癥狀消失率優(yōu)于低劑量組（P＜0.05），中劑量組咽痛或吞咽痛癥狀消失率優(yōu)于低劑量組（P＜0.05），高劑量組和中劑量組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1～2。

表1　咽痛或吞咽痛消失率分析（僅用藥前有此癥狀體征納入分析）（PPS）［例（%）］Tab.1 Acute pharyngitis and/or acute tonsillitis disappearance rate（PPS）［n（%）］

表2　咽痛或吞咽痛消失率分析（僅用藥前有此癥狀體征納入分析）（FAS）［例（%）］Tab.2 Acute pharyngitis and/or acute tonsillitis disappearance rate（FAS）［n（%）］

2.1.2中醫(yī)證候愈顯率 用藥5/7 d后，高劑量組中醫(yī)證候療效臨床愈顯率優(yōu)于低劑量組（P＜0.05），中劑量組中醫(yī)證候療效臨床愈顯率優(yōu)于低劑量組（P＜0.05），高劑量組和中劑量組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3～6。

表3　多中心中醫(yī)證侯療效愈顯率分析（PPS）Tab.3 Overall effects due to Chinese Syndrome Scoring（PPS）

表4　多中心中醫(yī)證侯療效愈顯率分析（FAS）Tab.4 Overall effects due to Chinese Synd rome Scoring（FAS）

2.2安全性 87例安全數(shù)據(jù)集（SS）受試者中共有3例發(fā)生不良事件，其中高、中和低劑量組各有1例。主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)的不良事件，程度均為輕度。所有不良事件中，中劑量組1例大便次數(shù)增多，低劑量組1例胃脘嘈雜，判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)；高劑量組1例尿路感染判斷與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)。3組間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)期間，所有受試者無(wú)嚴(yán)重實(shí)驗(yàn)室檢查異常，無(wú)生命體征異常。

表5　愈顯率統(tǒng)計(jì)參數(shù)（PPS）Tab.5 Statistical result for overall effects due to Chinese Syndrome Scoring（PPS）

表6　愈顯率統(tǒng)計(jì)參數(shù)（FAS）Tab.6 Statistical result for overall effects due to Chinese Syndrome Scoring（FAS）

3　討論

劑量探索試驗(yàn)是指通過(guò)尋找藥物的最佳生物學(xué)劑量或控制用藥進(jìn)度，從而估算與藥物劑量和安全性相關(guān)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)并預(yù)測(cè)藥物副作用發(fā)生頻率的一類研究［10］，劑量探索研究一般在Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行，Ⅱ期臨床研究的目的是為Ⅲ期臨床研究確定給藥劑量和給藥方案，Ⅱ期臨床的早期研究常采用劑量遞增設(shè)計(jì)，初步確定量效關(guān)系［11］。用于劑量探索試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型有很多，傳統(tǒng)的側(cè)重于安全性的，考慮藥物安全性和有效性的［12］，還有考慮聯(lián)合用藥的等。

本實(shí)驗(yàn)采用了可變劑量對(duì)照設(shè)計(jì)的方法，即用不用的劑量組進(jìn)行平行對(duì)照研究［13］，以之前有效性試驗(yàn)的劑量為中劑量，以1.5倍中劑量為高劑量，以1/2中劑量為低劑量，分3組進(jìn)行研究，研究結(jié)果顯示：高劑量組和中劑量組均優(yōu)于低劑量組（P＜0.05），高劑量組和中劑量組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明清喉咽含片中劑量是最佳服藥劑量。曲彩虹等［14］報(bào)道用清咽潤(rùn)喉含片治療咽喉驗(yàn)證，其中急性咽炎和急性扁桃體炎的總有效率為88.3%，而本品清喉咽含片中劑量組的總有效率達(dá)100%，顯然清喉咽含片中劑量的療效是確切的，因此，清喉咽含片選擇中劑量作為給藥劑量是比較合理的。

［1］ 黃選兆.耳鼻咽喉科學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1995：84-87.

［2］ 中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn).中醫(yī)耳鼻喉科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2012：110.

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The dosage of Qinghouyan Buccal Tablets in the treatment of acute pharyngitis and/or acute tonsillitis

YU Jiao-jiao1， XUAN Zhen-yu1*， ZHANG Hui-yong2， SHIKe-hua3， GUO Yu3
（1.Suzhou Youseen New Drug R&D Co.，Ltd，Suzhou 215125，China；2.Longhua Hospital Affiliated to Shanghai Uniυersity of TCM，Shanghai 200032，China；3.Shanghai Municipal Hospital of TCM，Shanghai200071，China）

Qinghouyan Buccal Tablets；acute pharyngitis；acute tonsillitis

R287

A

1001-1528（2015）03-0505-03

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.03.009

2014-05-13

俞皎皎（1983—），男，助理工程師，從事中藥新藥臨床試驗(yàn)工作。Tel：15306262249，E-mail：vangoyu@126.com

玄振玉（1975—），男，博士，高級(jí)工程師，從事中藥新藥研究與開發(fā)。Tel：（0512）62956088，E-mail：xuanzhenyu@ 163.com