趙柳英，叢 菲，張雪鵬，羅喜愛，祝岱楨，馬紅偉，劉 鳳，方建新，張 欣，劉建兵*

(1.湖南師范大學(xué)石化新材料與資源精細(xì)利用國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室，化學(xué)生物學(xué)及中藥分析省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國長沙 410081;2.南開大學(xué)元素有機(jī)化學(xué)研究所，中國天津 300071;3.湖南康源制藥有限公司，中國 瀏陽 410329)

苯甲酰脲類化合物是一類昆蟲幾丁質(zhì)抑制劑［1-2］，由于幾丁質(zhì)是真菌細(xì)胞壁和昆蟲表皮的特有成分，不存在于植物及哺乳動物中，該類化合物具有選擇性高、對環(huán)境友好等特點(diǎn)，苯甲酰脲類化合物的合成及生物活性研究一直是農(nóng)藥工作者的研究熱點(diǎn)之一［3-4］，其商品化品種有除蟲脲、滅幼脲、氟啶脲和氟鈴脲等［5-8］.此外，含芳醚結(jié)構(gòu)的化合物具有良好的生物活性，許多上市的農(nóng)藥品種含有芳醚結(jié)構(gòu)，如殺蟲劑二氯苯醚菊酯、溴氰菊酯、苯吡氰菊酯、氟蟲脲和吡蟲隆等［9-11］;殺菌劑噁醚唑、苯氧菌酯、噁唑菌酮等［12-13］;除草劑禾草靈、吡氟氯禾靈、氟草醚、乙氧氟草醚、三氟羧草醚等［14-15］.為了尋找高活性的噻唑甲酰脲類化合物，采用活性基團(tuán)拼接法，作者將芳醚結(jié)構(gòu)片段引入噻唑甲酰脲母體結(jié)構(gòu)中，設(shè)計(jì)合成了10個(gè)含芳醚結(jié)構(gòu)的噻唑甲酰脲類化合物(圖式1)，初步生物活性測試結(jié)果表明，部分化合物具有較好的植物生長調(diào)節(jié)活性.

圖式1 目標(biāo)化合物(8)的合成路線Scheme 1 Synthetic route of target compound(8)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

1H NMR采用Bruker AC 300型核磁共振儀測定，DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo);元素分析采用Yanaco.CHNCORDER MT-3型元素分析儀測定;熔點(diǎn)采用X-4數(shù)字熔點(diǎn)儀測定，溫度計(jì)未經(jīng)校正.目標(biāo)化合物8的生物活性由南開大學(xué)生測中心按文獻(xiàn)方法［16］測定.中間體1參考文獻(xiàn)［17-18］合成，中間體2和3參考文獻(xiàn)［19］合成，中間體4，5，6和7參考文獻(xiàn)［20］合成，其他藥品均為市售分析純試劑.

1.2 化合物的合成

1.2.1 中間體(7)的合成 于裝有溫度計(jì)的100 mL四口圓底燒瓶中，加入0.42 g(3.3 mmol)對氯苯酚、0.42 g(3.3 mmol)叔丁醇鉀和10 mL 四氫呋喃，室溫?cái)嚢?0 min，然后加入0.83 g(0.003 mol)2-溴-4-三氟甲基噻唑-5-甲酰胺(6)，室溫?cái)嚢柽^夜.減壓回收四氫呋喃，殘留物加入10 mL水，并用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合并有機(jī)相，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)10% 的鹽酸、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，脫溶，得到的油狀物用V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶6的混合液為淋洗劑，硅膠柱層析分離得0.82 g淡黃色固體，m.p.126 ～128 ℃，收率 85.4%;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:6.11(brs，2H，NH2)，7.27(d，J=8.9 Hz，2H，Ar-H)，7.42(d，J=8.9 Hz，2H，Ar-H);理論值 C11H6ClF3N2O2S:C 40.94，H 1.87%，N 8.68;實(shí)測值:C 40.58，H 2.05，N 8.98.

1.2.2 目標(biāo)化合物(8)的合成 于裝有溫度計(jì)和滴液漏斗的100 mL四口圓底燒瓶中，加入0.60 g(1.86 mmol)2-(4-氯苯氧基)-4-三氟甲基噻唑-5-甲酰胺(7)和8 mL二氯甲烷，用冰水冷卻到0℃，慢慢滴加0.47 g(3.70 mmol)草酰氯，室溫?cái)嚢? h.升溫至50～55℃并反應(yīng)3 h，然后升溫回流6 h，減壓回收未反應(yīng)的草酰氯，得到油狀2-(4-氯苯氧基)-4(三氟甲基)噻唑-5-羰基異氰酸酯，該中間體直接用于下步反應(yīng).

在另一個(gè)裝有溫度計(jì)和滴液漏斗的100 mL四口圓底燒瓶中加入1.86 mmol取代苯胺和10 mL二氯甲烷，室溫?cái)嚢?0 min后，慢慢滴加上步制備的油狀物，攪拌1.5 h后，過濾得到淡黃色沉淀.用DMF-H2O重結(jié)晶得到0.70 g淡黃色固體.采用該法合成了10個(gè)目標(biāo)化合物8a-8j.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-苯基脲(8a):白色固體，收率，78.0%.m.p.168～169 ℃;1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ:11.42(s，1H，NH)，10.02(s，1H，NH)，7.64(d，2H，J=9.2 Hz，Ar-H)，7.56 ～7.53(m，4H，Ar-H)，7.35(t，2H，J=8.0 Hz，Ar-H)，7.12(t，J=7.2 Hz，1H，Ar-H);MS m/z(%):441(M+，100).理論值 C18H11ClF3N3O3S:C 48.93，H 2.51，N，9.51;實(shí)測值:C 48.92，H 2.61，N 9.45.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-鄰甲基苯基脲(8b):白色固體，收率70.1%.m.p.165 ～166 ℃;1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ:11.56(s，1H，NH)，9.96(s，1H，NH)，7.86(d，2H，J=9.2 Hz，Ar-H)，7.62(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.53(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.25 ～7.17(m，2H，Ar-H)，7.07 ～7.03(m，1H，Ar-H)，2.24(s，1H，CH3);MS m/z(%):455(M+，100).理論值C19H13ClF3N3O3S:C 50.06，H 2.87，N 9.22;實(shí)測值:C 50.03，H 2.72，N 9.14.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-間甲基苯基脲(8c):白色固體，收率71.0%.m.p.152 ～153 ℃;1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ:11.39(s，1H，NH)，9.96(s，1H，NH)，7.62(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.53(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.36 ～7.19(m，2H，Ar-H)，7.22 ～7.19(m，1H，Ar-H)，7.86(d，2H，Ar-H)，2.28(s，1H，CH3);MS m/z(%):455(M+，100).元素分析理論值C19H13ClF3N3O3S:C 50.06，H 2.87，N 9.22;實(shí)測值:C 49.99，H 2.65，N 9.06.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-對甲基苯基脲(8d):白色固體，收率85.1%.m.p.170 ～171 ℃;1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ:10.19(s，1H，NH)，9.82(s，1H，NH)，7.39(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.35(d，2H，J=8.2 Hz，Ar-H)，7.23(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.12(d，2H，J=8.2 Hz，Ar-H)，2.31(s，1H，CH3);MS m/z(%):455(M+，100).理論值C19H13ClF3N3O3S:C 50.06，H 2.87，N 9.22;實(shí)測值:C 50.16，H 3.17，N 8.88.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-對甲氧基苯基脲(8e):白色固體，收率76.1%.m.p.154 ～155 ℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:10.04(s，1H，NH)，8.82(s，1H，NH)，7.45 ～7.39(m，4H，Ar-H)，7.29 ～7.25(m，1H，Ar-H)，6.88(d，2H，J=8.7 Hz，Ar-H)，2.31(s，1H，CH3).MS m/z(%):471(M+，100).理論值 C19H13ClF3N4O4S:C 48.36，H 2.78，N 8.91;實(shí)測值:C 48.33，H 2.91，N 9.05.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-鄰氟苯基脲(8f):白色固體，收率67.2%.m.p.172～173 ℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:10.45(s，1H，NH)，8.48(s，1H，NH)，8.17 ～8.13(m，1H，Ar-H)，7.46～7.43(m，2H，Ar-H)，7.30～7.27(q，2H，Ar-H)，7.16～7.12(m，3H，Ar-H);MS m/z(%):459(M+，100).理論值 C18H10ClF4N3O3S:C 47.02，H 2.19，N 9.14;實(shí)測值:C 47.01，H 2.13，N 8.89.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-鄰氯苯基脲(8g):白色固體，收率87.6%.m.p.181～182 ℃;1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ:11.78(s，1H，NH)，10.62(s，1H，NH)，8.23(d d，J=8.4 Hz，J=1.2 Hz，1H，Ar-H)，7.64(d，J=8.8 Hz，2H，Ar-H)，7.57 ～7.54(m，3H，Ar-H)，7.38(t，J=8.0 Hz，2H，Ar-H)，7.17(d d，J=8.0 Hz，J=1.2 Hz，J=7.2 Hz，1H，Ar-H);MS m/z(%):475(M+，100).理論值 C18H10Cl2F3N3O3S:C 45.39，H 2.12，N 8.82;實(shí)測值:C 45.62，H 2.25，N 8.93.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-對氯苯基脲(8h):白色固體，收率78.6%.m.p.183 ～184 ℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:10.24(s，1H，NH)，8.86(s，1H，NH)，7.47 ～7.43(m，4H，Ar-H)，7.32～7.26(m，4H，Ar-H).MS m/z(%):475(M+，100).理論值 C18H10Cl2F3N3O3S:C 45.39，H 2.12，N 8.82;實(shí)測值:C 45.41，H 2.25，N 8.87.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-鄰溴苯基脲(8i):白色固體，收率51.3%.m.p.174 ～175 ℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:10.66(s，1H，NH)，8.79(s，1H，NH)，8.20(d d，J=8.4 Hz，J=1.2 Hz，1H，Ar-H)，7.59(d d，J=8.1 Hz，J=1.2 Hz，1H，Ar-H)，7.43(d，J=8.1 Hz，2H，Ar-H)，7.34 ～7.25(m，3H，Ar-H)，7.02(d d，J=8.4 Hz，J=1.2 Hz，J=8.1 Hz，1H，Ar-H).MS m/z(%):521(M+，100).理論值 C18H10BrClF3N3O3S:C 41.52，H 1.94.N 8.07;實(shí)測值:C 41.49，H 1.83，N 7.90.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-對硝基苯基脲(8j):淡黃色固體，收率86.7%.m.p.188 ～189 ℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:10.61(s，1H，NH)，8.50(s，1H，NH)，8.24(d，2H，J=9.0 Hz，Ar-H)，7.71(d，1H，J=9.0 Hz，Ar-H)，7.49 ～7.45(m，2H，Ar-H)，7.33 ～7.26(m，1H，Ar-H).MS m/z(%):486(M+，100).理論值 C18H10ClF3N4O5S:C 44.41，H 2.07，N 11.51;實(shí)測值:C 44.39，H 2.19，N 11.65.

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)化合物(8)的合成

目標(biāo)化合物(8)的合成可以采用?；惽杷狨ヅc芳胺反應(yīng)(圖式1)，亦可用苯或二甲苯做溶劑，由酰胺與芳基異氰酸酯反應(yīng)制備(圖式2).由于中間體(7)在苯或二甲苯中的溶解性差，加之其親核反應(yīng)活性比芳胺低，該反應(yīng)在甲苯中長時(shí)間回流，中間體(7)也很難消失(TLC檢測).而以CH2Cl2為溶劑，用(COCl)2將中間體(7)轉(zhuǎn)化為?；惽杷狨ピ倥c芳胺室溫反應(yīng)1～2 h，即可得到較高收率的目標(biāo)化合物(8)(圖式1).

圖式2 經(jīng)由芳基異氰酸酯合成目標(biāo)化合物(8)Scheme 2 Synthesis of target compound(8)via arylisocyanate

2.2 生物活性

采用離體平皿法(Disc paper method)，濃度為50 μg/L，以三唑醇為參照測定了目標(biāo)化合物(8)對小麥赤霉、番茄早疫、蘆筍莖枯、蘋果輪紋、花生褐斑、油菜菌核、水稻稻瘟和黃瓜黑腥8種菌體的殺菌活性.測試結(jié)果表明:目標(biāo)化合物(8)對上述8種菌體不具殺菌活性.

采用溫室盆栽法，測定了目標(biāo)化合物(8)對油菜、稗草、反枝莧和馬唐的除草活性，測試分苗前土壤處理和苗后莖葉處理，處理劑量為1 500 g/ha，施藥方法為噴施，施藥后21 d測定地上部鮮重抑制百分率.測試結(jié)果表明，施用劑量為1 500 g/ha時(shí)，該類化合物不具有除草活性.

采用黃瓜子葉生根法測定了目標(biāo)化合物(8)的植物生長調(diào)節(jié)活性，測試結(jié)果表明，當(dāng)施用量為10 mg/L時(shí)，該類化合物對黃瓜子葉生根具有一定的促進(jìn)作用.其中，化合物8c，8g和8i對黃瓜子葉生根分別顯示140%、115%和100%的促進(jìn)作用(表1).

表1 目標(biāo)化合物(8)的植物生長調(diào)節(jié)活性數(shù)據(jù)Tab.1 Plant growth regulating activity of target compound(8)

3 結(jié)論

采用活性亞結(jié)構(gòu)拼接法，將芳醚結(jié)構(gòu)片段與噻唑甲酰脲拼接，設(shè)計(jì)合成了10個(gè)新型含芳醚結(jié)構(gòu)的噻唑甲酰脲類化合物.生物活性測試結(jié)果表明:該類化合物具有一定的植物生長調(diào)節(jié)活性.其中，化合物8c，8g和8i對黃瓜子葉生根分別顯示140%、115%和100%的促進(jìn)作用(10 mg/L).

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