孫沛毅，宋英儒，陳青云

2型糖尿病治療后近期骨骼肌改變的MR氫譜研究

孫沛毅1，宋英儒2*，陳青云3

投稿日期：2015-08-31

接受日期：2015-10-19

目的 探討非消瘦2型糖尿病治療后，MR氫譜(1H MR spectroscopy，1H-MRS)測定骨骼肌細胞內(nèi)脂質(zhì)(intramyocellular lipid，IMCL)及細胞外脂質(zhì)(extramyocellular lipdid，EMCL)相對含量的變化特點，并分析IMCL相對含量與評估胰島素抵抗指標(HOMA-IR指數(shù))的關系。材料與方法 搜集初發(fā)非消瘦2型糖尿病患者30例，其中胰島素聯(lián)合二甲雙胍藥物治療組20例，非藥物治療組10例；健康志愿者10名作對照組。所有受檢者分別于第0周(0 d)、2周(14 d)、4周(28 d)行1H-MRS掃描，測定右小腿比目魚肌內(nèi)IMCL及EMCL相對含量。期間治療組每次1H-MRS掃描前測定HOMA-IR指數(shù)。利用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包，對各組IMCL及EMCL前后比較用方差分析或秩和檢驗，治療組IMCL與HOMA-IR指數(shù)做線性回歸分析。結果 藥物治療組4周時IMCL相對含量及HOMA-IR指數(shù)變化統(tǒng)計學差異有顯著性意義(P值分別為0.008、0.015)，且對應呈降低趨勢。治療組IMCL相對含量與對應HOMA-IR指數(shù)均呈正相關關系。結論1H-MRS測定的小腿比目魚肌IMCL可量化、敏感地反映非消瘦2型糖尿病治療后胰島素抵抗狀態(tài)變化，能為臨床評估胰島素抵抗提供幫助。

磁共振波譜學；肌肉；糖尿病，2型；脂類代謝紊亂

2型糖尿病患者多伴有胰島素抵抗，其中以非消瘦型最為顯著。目前認為脂毒性是胰島素抵抗的重要形成因素之一[1]。研究表明，骨骼肌細胞內(nèi)脂肪(intramyocellular lipid，IMCL)的含量異常增高是胰島素抵抗的一個重要的特征，且IMCL含量與胰島素抵抗呈明顯正相關[2-3]。那么準確測量IMCL對于判斷胰島素抵抗的程度和評估改善胰島素抵抗療效就有重要的臨床意義。

MR氫譜(1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)技術作為無創(chuàng)性、準確性、可重復性測定細胞內(nèi)脂質(zhì)正越來越多地受到重視[4-5]。本研究通過對初發(fā)非消瘦2型糖尿病患者采用1H-MRS重復測定右小腿比目魚肌IMCL，并觀察在胰島素抵抗治療情況下IMCL相對含量是否相應敏感地變化；進一步探討比目魚肌IMCL相對含量與臨床評估胰島素抵抗指標(HOMA-IR指數(shù))是否存在相關性；旨在為臨床評估胰島素抵抗的程度提供敏感的無創(chuàng)性檢查方法。

1　材料與方法

1.1一般資料

選取2012年12月至2013年10月在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院經(jīng)藥物治療的初發(fā)非消瘦的2型糖尿病患者20例設為藥物治療組，其中男、女各10例，平均年齡36.5歲，中位年齡37歲，診斷依據(jù)1999年WHO制定的診斷：空腹血糖>7.0 mmol/ L和(或)餐后2 h血糖>11.1 mmol/L，病程6個月至2年不等，藥物治療采用臨床最常用的胰島素泵持續(xù)皮下注射聯(lián)合二甲雙胍口服片治療[6]。同時選取經(jīng)門診診斷的非消瘦的2型糖尿病且未作藥物治療，作生活飲食干預的患者10例(男、女各5例)設為非藥物治療組，其平均年齡34.6歲，中位年齡35歲，病程<2年；年齡與性別相當?shù)慕】抵驹刚?0名(男、女各5名)設為對照組。所有研究對象均無嚴重糖尿病急慢性并發(fā)癥、嚴重其他非糖尿病疾患及無MRI檢查禁忌證，均簽署知情同意書。

1.2臨床指標采集與MRI檢查方法

三組受試者分別在0周、2周及4周行連續(xù)兩次行右小腿比目魚肌1H-MRS檢查，取平均值代表該受試者在這個時間段的IMCL、EMCL定量值；其中治療組在采集血生化指標后行1H-MRS掃描，測定空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)，并計算HOMA-IR指數(shù)，HOMA IR=(FPG×FINS)/22.5[7]

(FPG單位用mmol/L，F(xiàn)INS單位用mIU/L)，其中藥物治療組2、4周為暫停胰島素用藥1 d后再測空腹血糖、空腹胰島素。檢查設備為3.0T MRI和MRS一體化MR系統(tǒng)(PHILIPS Achieva 3.0T)，采用體部線圈。右側脛骨粗隆水平下方10 cm貼維生素E膠囊l枚用作定位，行比目魚肌(膠囊水平)1H-MRS檢查。首先采用自旋回波(SE)序列以膝關節(jié)為中心行冠狀面、矢狀面、橫斷面三個方向T1WI定位，冠狀面、矢狀面層厚4 mm，層間距4 mm；橫斷面層厚5 mm，層間距5 mm，反轉角90°，TR 500 ms，TE 20 ms；感興趣區(qū)(volume of interest，VOI)置于比目魚肌的同一肌束內(nèi)，避開T1WI顯示的肌間脂肪及筋膜高信號(圖1)；MRS采用單體素點分辨自旋回波(point resolved echo spin spectroscopy，PRESS)法，F(xiàn)OV 12 mm×12 mm×12 mm，TR 2000 ms，TE 50 ms，數(shù)據(jù)點1024，帶寬140 Hz，常規(guī)令水半高寬<25 Hz (<0.20 ppm)，信號采集次數(shù)96次。

數(shù)據(jù)主要采集右小腿比目魚肌內(nèi)感興趣區(qū)(VOI)內(nèi)的脂譜線圖像，譜線中位于3.02×10-6ppm為肌酸(Cr)波峰，位于1.3×10-6ppm為細胞內(nèi)脂質(zhì)(IMCL)，位于1.5×10-6ppm處為肌細胞外脂質(zhì)(EMCL)波峰，依據(jù)波峰的高度和寬度測量峰下面積。將Cr峰下面積作為參照，經(jīng)MRI后處理軟件計算IMCL、EMCL相對于Cr的比值，即為IMCL、EMCL相對含量(圖2)。

1.3研究方法及統(tǒng)計學方法

研究三組受試者分別在0周、2周及4周不同時間段行比目魚肌相同部位1H-MRS測量的IMCL及EMCL相對含量的差異是否有統(tǒng)計學意義；檢驗HOMA-IR治療前后的差異是否有統(tǒng)計學意義。

研究治療組短期治療前后比目魚肌IMCL相對含量與HOMA-IR指數(shù)的相關性分析并計算相關系數(shù)。采用SPSS17.0軟件，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示。各組自身前后IMCL及EMCL對比、藥物組HOMA-IR指數(shù)前后對比用方差分析或秩和檢驗，并兩兩比較；藥物組IMCL與HOMAIR指數(shù)做線性回歸分析。檢驗水準α=0.05，P<0.05設為差異有統(tǒng)計學意義。

圖1　MRI右小腿比目魚肌內(nèi)感興趣區(qū)定位 圖2 MRS采集IMCL、EMCL數(shù)據(jù)Fig. 1 MRI volume of interest location in right soleus. Fig. 2 IMCL and EMCL data by MRS.

2　結果

2.11H-MRS測量結果

三組受試者分別在0周、2周及4周不同時間段行比目魚肌相同部位1H-MRS測得IMCL及EMCL相對含量的差異。對照組在不同時間段測量值方差分析結果，IMCL的F=0.171、P=0.844，EMCL 的F=0.644，P=0.533；非藥物治療組在不同時間段測量值方差分析結果，IMCL的F=0.019，P=0.981；EMCL的F=0.184，P=0.863；統(tǒng)計學分析結果表明，對照組及非藥物治療組的IMCL和EMCL值在不同時間段的差異均無統(tǒng)計學意義。藥物治療組在不同時間段測量值方差分析結果，IMCL的F=5.249，P=0.008<0.05；行LSD及SNK法兩兩比較，結果為0周與2周，P=0.465；2周與4周，P=0.021；0周與4周，P=0.003；統(tǒng)計學分析結果表明，IMCL在4周時發(fā)生顯著變化。EMCL不符合正態(tài)分布，選用秩和檢驗，P=0.512，即差異無統(tǒng)計學意義。三組不同時間段IMCL及EMCL相對含量分布情況，見圖3A～F。

2.2治療組治療前后HOMA-IR的差異

HOMA-IR值不符合正態(tài)分布，但經(jīng)對數(shù)轉換后的值符合正態(tài)分布[7]，故采用對數(shù)轉換后的值行方差分析，其結果顯示：非藥物治療組F=0.962，P=0.388，提示差異無統(tǒng)計學意義；藥物治療組F=4.556，P=0.015，提示差異有顯著性意義，再行LSD及SNK兩兩比較，分析結果顯示，0周與2周P=0.881，0周與4周P=0.009，2周與4周P=0.014，即提示HOMAIR的差異在4周時有明顯變化。

2.3治療組治療前后IMCL相對含量與HOMA-IR的相關性分析

治療組在0周、2周及4周三次IMCL相對含量與HOMA-IR對數(shù)值均符合正態(tài)性分布，故相關性檢驗可選用直線回歸方法。結果表明，比目魚肌IMCL相對含量與HOMA-IR對數(shù)值呈明顯正相關，其相關性情況見表1。

表1　比目魚肌IMCL相對含量與HOMA-IR的相關性Tab. 1 Correlation between IMCL of soleus and HOMA-IR

3　討論

伴隨著糖尿病患者血糖控制，病情改善，胰島素抵抗也會改善。Bucher等[9]通過監(jiān)測健康人2 h快速有效有氧運動后骨骼肌IMCL及胰島素敏感性發(fā)現(xiàn)，胰島素敏感性會升高，相應骨骼肌IMCL降低。Jazet等[10]通過短期限制飲食和降低體重改善2型糖尿病患者胰島素抵抗同時，發(fā)現(xiàn)IMCL含量是呈下降趨勢的。Tamura等[11]對14例2型糖尿病患者分成兩組，一組采用單純飲食治療，另一組為飲食加運動治療，2周后用1H-MRS檢測IMCL較前下降，葡萄糖鉗夾試驗檢測胰島素敏感性亦升高，胰島素抵抗得到改善。Huang等[12]對160例2型糖尿病患者隨機分為四組后分別采用單純持續(xù)皮下胰島素注射治療、持續(xù)皮下胰島素注射聯(lián)合羅格列酮治療、持續(xù)皮下胰島素注射聯(lián)合二甲雙胍治療、持續(xù)皮下胰島素注射聯(lián)合α-硫辛酸治療3個月，將治療前后體重指數(shù)、腰臀比、HOMAIR、比目魚和脛骨肌IMCL等指標進行對比，發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)、腰臀比、HOMA-IR均較前降低，對于骨骼肌的IMCL，治療后各組均有下降。越來越多的研究表明1H-MRS測定的骨骼肌IMCL不僅可評估胰島素情況，也可及時反映胰島素變化情況。

圖3　三組三次IMCL及EMCL相對含量分布圖。A：健康組三次IMCL相對含量分布圖，三次IMCL變化不著；B：健康組三次EMCL相對含量分布圖，EMCL前后變化不大；C：非藥物治療組三次IMCL相對含量分布圖，IMCL變化無統(tǒng)計學差異；D：非藥物治療組三次EMCL相對含量分布圖，EMCL變化無統(tǒng)計學差異；E：藥物治療組三次IMCL相對含量分布圖，IMCL變化有統(tǒng)計學差異，其呈下降趨勢；F：藥物治療組三次EMCL相對含量分布圖，EMCL變化無統(tǒng)計學差異Fig. 3 Distribution map of IMCL and EMCL relative content in all groups at different examination duration. A: Distribution map of IMCL relative content in control group at different examination duration，and IMCL had no obvious difference inThreeTimes. B: Distribution map of EMCL relative content in control group at different examination duration, and EMCL had not clear changed before and after. C: Distribution map of IMCL relative content in Non drug group at different examination duration, and changes of IMCL had no statistical difference. D: Distribution map of EMCL relative content in Non drug group at different examination duration, and changes of EMCL had no statistical difference. E: Distribution map of IMCL relative content in drug group at different examination duration， and changes of IMCL had signifcant downward. F： Distribution map of EMCL relative content in drug group at different examination duration, and changes of EMCL had no statistical difference.

筆者通過觀察10名健康志愿者不同時間段重復測量小腿比目魚肌IMCL及EMCL相對含量，發(fā)現(xiàn)無明顯變化，這說明MR氫譜不僅能準確、穩(wěn)定地反映糖尿病患者肝臟、胰腺的脂肪含量[13-14]，在相對測量面積較小的骨骼肌亦可穩(wěn)定地量化細胞內(nèi)外脂質(zhì)，這與文獻報道相符[4-5]。本次實驗通過選用臨床最常用較快控制患者血糖，改善胰島素抵抗的一種藥物治療方案與生活方式干預為主的非藥物治療方案進行短期對比觀察，其結果顯示，非藥物治療組短期內(nèi)反映胰島素抵抗情況的HOMA-IR無顯著變化，相應的IMCL亦變化不著，而藥物治療組，大多數(shù)患者2周左右血糖已控制平穩(wěn)，但IMCL及HOMA-IR指標無明顯變化，進而在4周時HOMA-IR指數(shù)明顯降低，而1H-MRS測定的小腿比目魚肌IMCL相對含量也相對應敏感地降低，充分提示IMCL可敏感地反映胰島素抵抗變化情況。本研究結果還顯示IMCL相對含量與HOMA-IR呈正相關關系，提示小腿比目魚肌的IMCL監(jiān)測可較好地量化胰島素抵抗程度，可作為臨床評估胰島素抵抗變化情況的量化指標之一。

本研究僅是間接通過HOMA-IR指數(shù)粗略反映胰島素變化情況，研究結果雖顯示胰島素抵抗變化與相應骨骼肌IMCL變化有較好的一致性，但仍需更多的研究進一步驗證IMCL是否準確、敏感地反映胰島素抵抗的變化情況?？傊?，MR氫譜作為一種可重復及量化檢測活體骨骼肌IMCL的一種無創(chuàng)性影像技術，將為臨床評估胰島素抵抗狀態(tài)提供非常有力的幫助。

［

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1H magnetic resonance spectroscopy study onThe shortTerm changes of skeletal muscle afterTreatment inType 2 diabetes mellitus

SUN Pei-yi1, SONG Ying-ru2*, CHEN Qing-yun3
1Departent of Radiology，The First Affliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530023, China
2Department of Radiology，The First Affliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021, China
3Endocrine Department，The First Affliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021, China

*CorrespondenceTo: Song YR, E-mail: syrhqq@163.com

31 Aug 2015, Accepted 19 Oct 2015

Objective：To evaluateThe changes of intramyocellular lipid (IMCL) and extramyocellular lipid (EMCL) atThe soleus of right leg by1H magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) afterTreatment within 4 weeks and correlateTo insulin resistance index (HOMA-IR) in incipient non-thinType 2 diabetes. Materials and Methods：Thirty incipience non-thinType 2 diabetes were collected, and divided into insulin with metforminTreatment group (n=20), no-drugTreatment group (n=10). Healthy volunteers acted as control group (n=10). All groups were underwent1H-MRS atThe soleus of right leg. IMCL and EMCL were evaluated at 0 days, 14 days (2 weeks), and 28 days (4 weeks). HOMA-IR ofTreatment group was measured correspondingTo duration of1H-MRS scans. Statistical analysis was performed using SPSS 17.0 package. One-way ANOVA or Kruskal-WallisTest were usedTo analyzeThe difference of IMCL and EMCL at each group. Pearson correlations were evaluated between IMCL and HOMA-IR inTheTreatment group. Results： IMCL and HOMA-IR were obviously reduced in drugTreatment group at 4 weeks (P=0.008, 0.015). IMCL inTreatment group correlatedTo HOMA-IR positively. Conclusions： IMCL at soleus evaluated by1H-MRS of non-thinType 2 diabetes was sensitive and quantifedToThe changes of insulin resistance level during shortTermTreatment.

Magnetic resonance spectroscopy; Muscles; Diabetes mellitus,Type 2; Lipid metabolism disorders

作者單位：
1. 廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院放射科，南寧 530023
2. 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放射科，南寧 530021
3. 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南寧 530021

宋英儒，E-mail：syrhqq@163.com

R445.2；R322.7+4

A

10.3969/j.issn.1674-8034.2015.11.007

廣西教育廳科研項目(編號：201010LX034)

孫沛毅, 宋英儒, 陳青云. 2型糖尿病治療后近期骨骼肌改變的MR氫譜研究.磁共振成像, 2015, 6(11): 833-837.

ACKNOWLEDGMENTS Scientific research project of Guangxi Education Department (No. 201010LX034).