黃惠真，李　偉，胡　麗，馬　剛，陳　輝，陳錦安，林曉曦

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院1.整復(fù)外科；2.激光美容科上海200011）

·皮膚美容·

Q開關(guān)1 064nm激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑臨床觀察

黃惠真1，李偉1，胡麗1，馬剛1，陳輝1，陳錦安2，林曉曦1

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院1.整復(fù)外科；2.激光美容科上海200011）

目的：探討單純運(yùn)用Q開關(guān)1 064nm激光與聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑的療效及安全性。方法：將36例確診為黃褐斑的患者隨機(jī)平均分為A、B兩組。A組：采用Q開關(guān)1 064nm Nd：YAG激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療；B組：?jiǎn)渭兗す庵委煛＜す庵委熼g隔為4周，共8次，光斑直徑6mm，能量密度3.0～3.5J/cm2，脈沖頻率10Hz；氨甲環(huán)酸片每日2次，每次250mg，連續(xù)口服6個(gè)月。治療過程中記錄不良反應(yīng)，由兩位醫(yī)師對(duì)每次治療前及療程結(jié)束后1個(gè)月照片進(jìn)行mMASI評(píng)分，同時(shí)患者接受滿意度調(diào)查，并進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：A、B兩組間治療前后的mMASI評(píng)分下降率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），A組患者平均起效時(shí)間為2.47個(gè)月，B組為4.69個(gè)月；A組患者滿意率72.22%，B組患者滿意率61.11%，兩組間滿意率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。所有激光治療患者未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，口服氨甲環(huán)酸片的患者中有1例胃腸道反應(yīng)，1例患者自覺月經(jīng)量減少。結(jié)論：口服氨甲環(huán)酸片聯(lián)合Q開關(guān)1 064nm激光治療黃褐斑與單純激光治療相比，具有起效快、療效高等優(yōu)點(diǎn)。

黃褐斑；氨甲環(huán)酸片；Q開關(guān)1 064nm激光

黃褐斑是亞洲人常見的獲得性色素代謝障礙性疾病，常在顴部、額部及頦部等陽(yáng)光暴露部位呈對(duì)稱性深淺不一的棕褐色斑塊［1］。通常20～50歲女性好發(fā)，尤其是Fitzpatrick皮膚類型III～I(xiàn)V型的深膚色女性，其對(duì)患者心理、情緒的負(fù)面作用可影響患者的生活質(zhì)量［2］。文獻(xiàn)報(bào)道治療黃褐斑的方法多種多樣，由于各種方法治療后的不同副作用及復(fù)發(fā)率，目前還沒有研究表明哪一種單一的治療方法是最安全有效的，聯(lián)合治療已經(jīng)成為當(dāng)前治療黃褐斑的主要趨勢(shì)［3］。氨甲環(huán)酸被證實(shí)可以干擾黑色素代謝而被廣泛運(yùn)用于黃褐斑的治療，已報(bào)道的氨甲環(huán)酸治療黃褐斑有外用制劑、局部皮下注射及口服片劑［4-6］。為了進(jìn)一步探討氨甲環(huán)酸與大光斑調(diào)Q 1 064nm激光聯(lián)合治療黃褐斑的安全性與有效性，筆者收集了相關(guān)病例，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1　資料和方法

1.1一般資料

收集2013年6月-2014年10月筆者醫(yī)院激光美容中心門診就診的黃褐斑患者36例，皮損分為蝶形型（56.7%）、面上部型（36.7%）、面下部型（0）、泛發(fā)型（6.6%），顏色為淡褐色至深褐色不等；Fitzpatrick皮膚類型分類：III型20例，Ⅳ型16例。均為女性，年齡22～49歲，平均36.4歲；病程5個(gè)月～27年，平均6.4年。將36例患者隨機(jī)分成A、B兩組，每組18例。排除標(biāo)準(zhǔn)：光敏感者或近期有日光暴曬史、孕婦及計(jì)劃懷孕者，合并有嚴(yán)重肝、腎疾病者；曾經(jīng)有血栓形成、心絞痛、心肌梗死、腦缺血病史者；近6個(gè)月內(nèi)曾系統(tǒng)應(yīng)用治療黃褐斑藥物者、半年內(nèi)使用過維A酸類藥物者、不能堅(jiān)持完成整個(gè)療程或更換藥物及其他方法治療者。

1.2設(shè)備及藥物

Medlite C6 Q開關(guān)1 064nm Nd：YAG激光（美國(guó)Cynosure公司生產(chǎn)），光斑直徑6mm，能量密度3.0～3.5J/cm2，脈沖頻率10Hz。氨甲環(huán)酸片（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020040，上海延安萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司），250mg/片。

1.3治療方法

潔面乳清潔面部后拍照、詳細(xì)詢問病史并記錄，建立個(gè)人治療檔案，簽署知情同意書。A、B組所有患者均接受Q開關(guān)1 064nm Nd：YAG激光治療?；颊呷∑脚P位，面部清潔消毒后，患者與操作者均戴上防護(hù)眼鏡。根據(jù)患者膚色、黃褐斑顏色深淺及皮膚狀態(tài)選擇合適的治療能量，一般膚色較深患者能量宜較低，淺膚色患者可適當(dāng)提高能量。治療時(shí)激光治療頭始終垂直于皮膚，勻速來(lái)回掃射全面部，病灶部位加強(qiáng)掃射。以皮膚治療后微紅為度，平均照射3～4遍。術(shù)后冰敷20～30min，治療期間禁止使用其他美白祛斑產(chǎn)品、口服其他淡斑藥物及院外皮膚按摩護(hù)理，注意保濕與防曬。治療間隔為4周，8次/療程，共28周。A組在激光治療同時(shí)聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片，每日2次，250mg/次，連服6個(gè)月，建議患者空腹服用，若有胃腸不適癥狀改飯后口服。術(shù)前、治療3個(gè)月、6個(gè)月后行血常規(guī)、凝血功能等檢查。每次激光治療前及療程結(jié)束后隨訪拍照存檔（正位、側(cè)45°、側(cè)位），記錄激光或藥物治療的不良反應(yīng)，根據(jù)不良反應(yīng)及時(shí)調(diào)整激光治療能量密度及服用藥物，療程結(jié)束后隨訪。

1.4療效評(píng)價(jià)

1.4.1醫(yī)師評(píng)價(jià)：由兩位未參與本次治療的?？漆t(yī)生根據(jù)每次治療前及療程結(jié)束后1個(gè)月的照片進(jìn)行測(cè)評(píng)，療效判定標(biāo)準(zhǔn)采用mMASI［7］（修改版黃褐斑面積及嚴(yán)重程度指數(shù)）評(píng)分，具體評(píng)分方法見表1。mMASI評(píng)分下降百分率=（治療前mMASI-治療后MASI）/治療前mMASI×100%。基本治愈：mMASI評(píng)分下降百分率≥80%；顯效：mMASI評(píng)分下降百分率≥50%；好轉(zhuǎn)：mMASI評(píng)分下降百分率≥10%；無(wú)效：mMASI評(píng)分下降百分率＜10%。有效率=（基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2患者滿意度評(píng)估：療程結(jié)束后4周由患者對(duì)療效進(jìn)行滿意度評(píng)價(jià)，分為非常滿意、滿意、一般、不滿意，滿意率=（非常滿意人數(shù)+滿意人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.4.3記錄每位患者mMASI評(píng)分下降率為“好轉(zhuǎn)”的時(shí)間，計(jì)算A、B兩組達(dá)到好轉(zhuǎn)時(shí)所需平均時(shí)間。

1.4.4不良反應(yīng)記錄：每一次治療前記錄上一次治療后紅斑、色素沉著、色素減退及結(jié)痂等不良反應(yīng)發(fā)生情況及持續(xù)時(shí)間。同時(shí)，記錄口服氨甲環(huán)酸片者的胃腸道反應(yīng)，經(jīng)期及經(jīng)量變化等其他藥物副作用。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用Excel 2003對(duì)A、B兩組mMASI數(shù)值進(jìn)行匯總。數(shù)據(jù)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理。對(duì)兩組間mMASI評(píng)分下降百分率比較采用t檢驗(yàn)，兩組患者滿意率比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)算P值，其中P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床療效

治療前與療程結(jié)束后1個(gè)月A組mMASI評(píng)分平均分值從7.41±3.52降至3.16±2.13，降低57.35%；B組mMASI評(píng)分平均分值從7.13±3.31降至4.27±2.41，降低40.11%；療程結(jié)束后兩組間的mMASI評(píng)分下降百分率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.12，P= 0.041＜0.05），兩組具體的療效評(píng)價(jià)見表2。聯(lián)合治療組治療1個(gè)月后有7例（38.8%）患者好轉(zhuǎn)，2個(gè)月時(shí)有11例（66.67%）達(dá)好轉(zhuǎn)及以上療效，平均起效時(shí)間為2.47個(gè)月；而單純治療組5個(gè)月時(shí)有9例（50.00%）達(dá)好轉(zhuǎn)及以上療效，平均起效時(shí)間為4.69個(gè)月。典型病例見圖1～2。

圖1　A黃褐斑治療前

圖1　B Q開關(guān)1064nm激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療1個(gè)月后好轉(zhuǎn)

圖1　C療程結(jié)束后1個(gè)月

圖2　A黃褐斑治療前

圖2　B單純Q開關(guān)1 064nm激光治療4個(gè)月后好轉(zhuǎn)

圖2　C療程結(jié)束后1個(gè)月

表1　黃褐斑面積及嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分表（修改版）

表2　醫(yī)師對(duì)A、B兩組的臨床療效評(píng)價(jià)［例（%）］

表3　A、B兩組的患者滿意度評(píng)價(jià)［例（%）］

2.2患者滿意度評(píng)估

療程結(jié)束后A、B兩組患者對(duì)治療前后效果進(jìn)行自我評(píng)價(jià)見表3。A組患者滿意率72.22%，B組患者滿意率61.11%，兩組間的最終滿意率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=0.8176，P＜0.05）。

2.3不良反應(yīng)

A、B兩組所有的患者激光治療后即刻出現(xiàn)暫時(shí)性輕微紅斑，0.5～2h后自行消退，4例患者自覺激光治療后治療區(qū)域皮膚干燥，囑患者注意保濕后癥狀改善。所有患者未見色素沉著、色素減退、炎癥等不良反應(yīng)。A組口服氨甲環(huán)酸片的患者中有1例在開始服藥第1個(gè)月出現(xiàn)輕度的胃腸道反應(yīng)，改飯后口服藥物緩解；1例患者自述服藥后月經(jīng)量減少，避開經(jīng)期服藥后恢復(fù)正常，所有患者血常規(guī)及凝血功能均未見異常。

3　討論

當(dāng)前黃褐斑的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，相關(guān)發(fā)病因素包括遺傳、妊娠、甲狀腺疾病、紫外線照射等［8］。有研究發(fā)現(xiàn)黃褐斑病灶油脂代謝相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)引起表皮角質(zhì)層變薄，皮膚修復(fù)功能延遲，造成皮膚屏障受損［9］。這與日本學(xué)者葛西健一郎認(rèn)為黃褐斑產(chǎn)生的本質(zhì)是“皮膚屏障的破壞”相符［10］。組織學(xué)上黃褐斑病灶與正常皮膚相比同時(shí)具有表皮和真皮層的變化，表皮層黑色素細(xì)胞合成黑色素功能活躍，黑色素沉積，真皮層日光性彈性纖維變性，VEGF表達(dá)促進(jìn)毛細(xì)血管增多，肥大細(xì)胞增多等［11-13］。目前，針對(duì)黃褐斑的治療主要通過促進(jìn)已生成的黑色素代謝、阻礙黑素體的生成和轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制絡(luò)氨酸酶活性等［12］，仍無(wú)有效根治黃褐斑的方法。

本研究分別對(duì)隨機(jī)分配的兩組各18例黃褐斑患者單獨(dú)運(yùn)用1 064nm Nd：YAG調(diào)Q開關(guān)激光8次治療及聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片6個(gè)月治療，盡管治療前后mMASI評(píng)分下降率表明兩種方法均能有效治療黃褐斑，但是聯(lián)合治療組的mMASI評(píng)分下降率和有效率均高于單純激光組。同時(shí)，聯(lián)合治療組的平均起效時(shí)間2.47個(gè)月，起效快于單純激光治療組的4.69個(gè)月。由于黃褐斑的黑色素細(xì)胞處于功能活躍狀態(tài)，過高的能量可能會(huì)激惹黑素細(xì)胞產(chǎn)生更多的黑素顆粒，加重黃褐斑色素沉著；同時(shí)，過高能量也會(huì)對(duì)黑素細(xì)胞造成不可逆的損害，導(dǎo)致黃褐斑局部色素脫失形成色素脫失斑［13］。筆者運(yùn)用調(diào)Q開關(guān)1 064nm Nd：YAG激光6mm光斑，3.0～3.5J/cm2的能量，連續(xù)治療8次，符合當(dāng)前公認(rèn)的大光斑、低能量、多次重復(fù)治療的激光治療黃褐斑原則［14］。在36例患者中均未見色素沉著、色素減退及炎癥等不良反應(yīng)。

Q開關(guān)1 064nm Nd:YAG激光治療色素性疾病是基于“亞細(xì)胞選擇性光熱作用”原理，激光能量被表皮和真皮黑素顆粒選擇性吸收，黑素顆粒瞬間爆破成細(xì)小的碎片，最終被體內(nèi)吞噬細(xì)胞清除，達(dá)到加速病灶黑素代謝而不損害正常的組織細(xì)胞的目的［15］。而氨甲環(huán)酸作為纖溶酶抑制劑主要用于預(yù)防和治療出血性疾病，其治療黃褐斑的機(jī)制還不明確，研究認(rèn)為氨甲環(huán)酸通過抑制纖溶酶原與皮膚角化細(xì)胞結(jié)合形成纖溶酶，進(jìn)而減少游離花生四烯酸的量及a-黑素細(xì)胞刺激激素，下調(diào)黑素細(xì)胞中酪氨酸酶的活性，減少黑色素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素［5，16］。因此，激光治療可以促進(jìn)已生成的黑色素代謝并排出體外，聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片則減少黑色素的生成，兩者協(xié)同作用，最終縮短起效時(shí)間，提高臨床效果。此外，有研究發(fā)現(xiàn)纖溶酶在新生血管中起重要作用，因此，氨甲環(huán)酸作為纖溶酶抑制劑可以抑制黃褐斑的血管生成，減少紅斑及血管數(shù)量；同時(shí)氨甲環(huán)酸還可以減少真皮肥大細(xì)胞的數(shù)量及抑制肥大細(xì)胞的活性，進(jìn)而抑制肥大細(xì)胞引起的真皮彈性纖維變性及促進(jìn)血管生成的作用［17-18］。這些氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑組織病理的改善作用也間接增強(qiáng)了黃褐斑的皮膚屏障功能，提高黃褐斑患者的皮膚質(zhì)地。

綜上所述，口服氨甲環(huán)酸片聯(lián)合Q開關(guān)1 064nm激光治療黃褐斑與單純激光治療相比具有縮短起效時(shí)間，提高療效的優(yōu)點(diǎn)。但是本研究未涉及兩組患者在療程結(jié)束后的長(zhǎng)期隨訪，尚不能比較兩組間黃褐斑的復(fù)發(fā)情況；另外，聯(lián)合治療組口服氨甲環(huán)酸片的療程為6個(gè)月，尚不知延長(zhǎng)服藥時(shí)間是否可以影響復(fù)發(fā)率，這些均有待日后進(jìn)一步研究。

［1］IkinoJK，NunesDH，SilvaVP，etal.Melasmaand assessment of the quality of life in Brazilian women［J］.An Bras Dermatol，2015，90（2）：196-200.

［2］Pawaskar MD，Parikh P，Markowski T，et al.Melasma and its impact on health-related quality of life in Hispanic women［J］.J Dermatolog Treat，2007，18（1）：5-9.

［3］Prignano F，Ortonne JP，Bugglani G，et al.Therapeutical approachesinmelisma［J］.DermatolClin，2007，25（3）：337-342.

［4］LeeJH，ParkJG，LimSH，etal.Localizedintradermal microinjection of tranexamic acid for treatment of melasma in asian patients：a preliminary clinical trial［J］.Dermatol Surg 2006，32（5）：626-631.

［5］EbrahimiB，NaeiniFF.Topicaltranexamicacidasa promising treatment for melisma［J］.J Res Med Sci，2014，19（8）：753-757.

［6］Li D，Shi Y，Li MY，et al.Tranexamic acid can treat ultraviolet radiation-induced pigmentation in guinea pigs［J］.Eur Jc Dermatol，2010，20（3）：289-292.

［7］Pandya AG，Hynan LS，Bhore R，et al.Reliability assessment and validation of the Melasma Area and Severity Index（MASI）and a new modified MASI scoring method［J］.J Am Acad Dermatol，2011，61（4）：78-83.

［8］Sarkar R，Arora P，Garg VK，et al.Melasma update［J］.Indian Dermatol Online J，2014，5（4）：426-435.

［9］KangHY，SuzukiI，LeeDJ，etal.Transcriptionalprofilingshows altered expression of wnt pathway-and lipid metabolismrelatedgenesaswellasmelanogenesis-relatedgenesinmelisma［J］.JInvestDermatol，2011，131（8）：1692-1700.

［10］葛西健一郎，色斑的治療［M］.杭州：浙江科學(xué)技術(shù)出版社，2011：112-113.

［11］Kim EH，Kim YC，Lee ES，et al.The vascular characteristics of Melisma［J］.J Dermatol Sci，2007，46（2）：111-116.

［12］Kang HY，Bahadoran P，Suzuki I，et al.In vivo reflectance confocalmicroscopydetectspigmentarychangesin melasma at a cellular level resolution［J］.Exp Dermatol，2010，19（8）：e228-e233.

［13］Hernandez BR，Torres AB，Castanedo-Cazares JP，et al.Solar elastosis and presence of mast cells as key features in the pathogenesis of melasma［J］.Clin Exp Dermatol，2008，33（3）：305-308.

［14］VachiramonV，SahawatwongS，SirithanabadeekulP.Treatment of melasma in men with low-fluence q-switched neodymium-doped yttrium-aluminum-garnet laser versus combined laser and glycolic Acid peeling［J］.Dermatol Surg，2015，41（4）：457-465.

［15］On HR，Hong WJ，Roh MR.Low-pulse energy Q-switched Nd：YAG laser treatment for hair-dye-induced Riehl's melanosis［J］.J Cosmet Laser Ther，2015，20：1-4.

［16］Karn D，Kc S，Amatya A，et al.Oral tranexamie acid for the treatment of melisma［J］.Kathmandu Univ Med J，2012，10（40）：40-43.

［17］Na JI，Choi SY，Yang SH，et al.Effect of tranexamic acid on melasma：a clinical trial with histological evaluation［J］.J EurAcad Dermatol Venereol，2013，27（8）：1035-1039.

［18］ReichelCA，LerchenbergerM，UhlB，etal.Plasmin inhibitors preventleukocyte accumulation and remodeling events in the postischemic microvasculature［J］.PLoS One，2011，22（6）：e17229.

編輯/李陽(yáng)利

Clinical efficacy of using Q-switch 1 064 nm combined with tranexamic acid clinical observation for the treatment of malasma

HUANG Hui-zhen1，LI Wei1，HU Li1，MA Gang1，CHEN Hui1，CHEN Jin-an2，LIN Xiao-xi1
（1.Department of Plastic and Reconstructive Surgery；2.Department of Laser Cosmetology，Shanghai Ninth People's Hospital，Shanghai Jiaotong University，School of Medicine，Shanghai 200011，China）

Objective To compare the clinical efficacy and safety of using Medlite C6 Q-switch Nd: YAG Iaser and combined with tranexamic acid for the treatment of melasma.Method 36 female patients with melasma were divided into two groups，A and B，n=18.Group A were given Q-switch Nd: YAG 1 064nm laser every 4 weeks for 8 times，6mm spot，3.0-3.5J/cm2energy，combined with oral tranexamic acid tablets for 6 month，500mg/day，twice a day.While group B were only treated with laser. The side effects were recorded and therapeutic efficacy were assessed by mMASI score and patient satisfaction rates.Result Both groups had achieved significant decrease from base line in mMASI score.Satisfaction rate of group A was 72.22%，while in group B it was 61.11%，there were statistically significant between the two groups（P＜0.05）.No severe adverse reactions were seen，exclude gastrointestinal reaction had happened on one patient，and another one complain of menstrual quantity decreases in group B.Conclusion Compare with laser-alone group，combination therapy can promote the efficacy of melasma and without severe side-effects.

melasma:tranexamic acid；Q-switch Nd:YAG laser

R758.4+2

A

1008-6455（2015）11-0052-04

國(guó)家自然科學(xué)基金（81071565）

李偉，教授、主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師；E-mail：liweiboshi@163.com

2015-04-20

2015-06-01