陳利宏 馮云霞 齊向明

230022 合肥 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科(馮云霞，齊向明)

隨著腎臟替代治療的進(jìn)步，持續(xù)不臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD)患者生活質(zhì)量和存活率明顯提高，但心血管疾病仍是CAPD 患者常見并發(fā)癥和死亡原因，占總死亡原因的50%［1］，CAPD 患者多存在難以控制的高血壓，各方面原因都可導(dǎo)致室間隔肥厚等心室重構(gòu)，其包括心室間質(zhì)和實(shí)質(zhì)的重構(gòu)。心室間質(zhì)重構(gòu)的重要組成為細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)質(zhì)和量的變化，ECM 的降解和積聚受到基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑(matrix metalloproteinases/tissue inhibitor of metalloproteinase，MMPs/TIMPs)的調(diào)控。作為MMPs/TIMPs 的成員，近年來研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶－10(matrix metalloproteinases－10，MMP－10)、基質(zhì)金屬蛋白酶－8(matrix metalloproteinases－8，MMP－8)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑－1(tissue inhibitor of metalloproteinase－1，TIMP－1)參與心室重構(gòu)［2－4］。本研究旨在了解腹膜透析患者心室重構(gòu)情況及其與患者血清MMP－10，MMP－8，TIMP－1 濃度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 病例選擇選取2014 年1 月至2014 年12 月在武警安徽省總隊(duì)醫(yī)院和安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院的CAPD 穩(wěn)定3 個(gè)月以上的患者及臨床符合診斷的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者(CKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照K/DOQI 指南，根據(jù)CKD－EPI 公式評估的腎小球?yàn)V過率)。試驗(yàn)分為CKD3，CKD4，CKD5 期組和CAPD 組;其中CAPD 組中慢性腎小球腎炎43 例，高血壓腎病3 例，糖尿病腎病3 例，基礎(chǔ)疾病不詳19 例，腹透齡3 ～168 個(gè)月，其他各組原發(fā)病與CAPD 組相比無明顯差異;CAPD 患者每日透析處方6 ～12 L。排除標(biāo)準(zhǔn):①入選近1 個(gè)月內(nèi)發(fā)生過急性感染;②慢性腎功能不全急性加重者;③自身免疫性疾病活動(dòng)期;④確診為惡性腫瘤或惡性腫瘤史者;⑤近1 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)急性心腦血管事件;⑥腎移植患者。

1.2 方法收集并記錄患者年齡、身高、體質(zhì)量、腎臟基礎(chǔ)病變等臨床資料，收集入選患者清晨空腹靜脈血3 mL，及時(shí)放離心機(jī)3 000轉(zhuǎn)×10 分鐘離心分離血清，置－80℃冰箱凍存?zhèn)溆茫瑢I(yè)試驗(yàn)員采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)試驗(yàn)測定血清MMP－10，MMP－8，TIMP－1 濃度;血紅蛋白(hemoglobin，HB)、血清白蛋白(serum albumin，ALB)、血肌酐等指標(biāo)由本院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測。

心臟彩超室?？漆t(yī)師使用多普勒心臟彩超儀測量左室舒張末內(nèi)徑(left ventricular diastolic diameter，LVDd)、室間隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)、左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT);計(jì)算體表面積(body surface area，BSA)(m2)=0.0061 ×身高(cm)+0.0124 ×體質(zhì)量(kg)－0.0099;使用Devereux 公式計(jì)算左室質(zhì)量(left ventricular mass，LVM)(g)=0.8×1.04×{(LVDd+IVST+LVPWT)3－LVDd3}+0.6，左室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)(g/m2)=LVM/BSA;左室相對厚度(relative left ventricular wall thickness，RLVT)=(IVST+LVPWT)/LVDd。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以ˉx±s 表示，多組間比較使用單因素方差分析，兩組間比較用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn);對連續(xù)變量采用Spearman 直線相關(guān)分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CAPD 組、CKD3、CKD4、CKD5 期四組患者基本資料及MMP－10，MMP－8，TIMP－1 濃度比較CAPD 組MMP－10，MMP－8，TIMP－1 值 最 大，分 別 與 CKD3，CKD4，CKD5 期組相應(yīng)值比較，P 值均＜0.05，上述3項(xiàng)指標(biāo)在CKD3，CKD4，CKD5 組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。CAPD 組平均年齡最小，與CKD3，CKD5 期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);CAPD 患者HB，ALB 顯著低于CKD3，CKD4 期患者。詳見表1。

2.2 4 組間心室重構(gòu)指標(biāo)比較CAPD 組IVST 值最大，與CKD3，CKD4 期組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);CAPD 組LVDd 值略低于CKD5 期患者，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，較CKD3，CKD4 期組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。4 組間RLVT 比較無差異。詳見表2。

2.3 CAPD 組患者M(jìn)MP－10，MMP－8，TIMP－1 水平與心室重構(gòu)的關(guān)系

2.3.1 室間隔厚度與金屬蛋白酶關(guān)系 按室間隔厚度分為室間隔增厚組(≥1.2 cm)和室間隔正常組(＜1.2 cm)，IVST 增厚占38.23%，IVST 增厚組MMP－10，MMP－8，TIMP－1 較IVST 正常組均增高，僅MMP－10 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);根據(jù)RLVT 將CAPD組分 為 向 心 性 肥 厚 組(RLVT ≥0.45，n=33，占48.53%)和無向心性肥厚組(RLVT ＜0.45，n=35)，兩組間MMP－10，MMP8，TIMP－1 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。詳見表3。

表1 4 組研究對象的一般資料及MMP-10，MMP-8，TIMP-1 濃度比較±s)

表1 4 組研究對象的一般資料及MMP-10，MMP-8，TIMP-1 濃度比較±s)

注:與CAPD 組比較，aP ＜0.05;與CKD5 期組比較，bP ＜0.05;與CKD4 期組比較，cP ＜0.05;與CKD3 期組比較，dP ＜0.05

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表2 4 組患者間心室重構(gòu)指標(biāo)比較±s)

表2 4 組患者間心室重構(gòu)指標(biāo)比較±s)

注:與CAPD 組比較，aP ＜0.05;與CKD5 期組比較，bP ＜0.05;與CKD4 期組比較，cP ＜0.05;與CKD3 期組比較，dP ＜0.05

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表3 CAPD 組中IVST 增厚組患者與正常IVST 組MMP-10，MMP-8，TIMP-1 水平比較±s)

表3 CAPD 組中IVST 增厚組患者與正常IVST 組MMP-10，MMP-8，TIMP-1 水平比較±s)

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2.3.2 左室肥厚與左室正常的關(guān)系 根據(jù)LVMI 將CAPD 組分為左室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)組［LVMI ＞125(男)、＞110(女)g/m2］和無LVH 組，LVH 者占48.53%，LVH 組與無LVH 組MMP－10，MMP－8，TIMP－1 水 平 比 較(2 026.82 ±320.53)pg/mL vs(2 011.91 ±355.41)pg/mL、(43.09±7.33)ng/mL vs(41.01 ± 6.52)ng/mL、(204.39±38.22)ng/mL vs(203.39±38.34)ng/mL，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

2.3.3 心室重構(gòu)與基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)性分析IVST 與MMP－10(r=0.382，P=0.010)，TIMP－1(r=0.252，P=0.038)成正相關(guān)，與MMP－8 無相關(guān)性，RLVT 與MMP－10 成正相關(guān)(r=0.243，P=0.045)，LVDd、LVMI 與MMP－10，MMP－8，TIMP－1 間關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

3 討論

CAPD 相對于血液透析具有能夠更好保護(hù)殘余腎功能、對血流動(dòng)力學(xué)影響小等優(yōu)點(diǎn)，逐漸被終末期腎臟病患者所接收，但隨著透析時(shí)間延長，因?yàn)槌瑸V衰竭而引起高容量負(fù)荷、高血壓、透析不充分等并發(fā)癥日益突出，明顯增加CAPD 患者心血管疾病發(fā)生率和死亡率。尿毒癥時(shí)水鈉潴留引起的高容量負(fù)荷、高血壓導(dǎo)致心臟后負(fù)荷過重、貧血、代謝毒素聚集、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏等原因均可導(dǎo)致患者出現(xiàn)室間隔及左室后壁增厚等心臟結(jié)構(gòu)改變。左心室肥厚是常見的病理變化，有報(bào)道［5］占維持透析患者心血管疾病60%～80%，本試驗(yàn)結(jié)果提示CAPD 組中LVH 及向心性肥厚者均占48.53%，低于國內(nèi)報(bào)道［6］CAPD 患者左心室肥厚發(fā)生率57.09%。研究表明［7］，腹膜透析患者IVST，LVPWT，LVDs 均較健康對照組增高，CAPD 能夠改善尿毒癥患者室間隔及左室后壁厚度，本研究CAPD 患者心臟結(jié)構(gòu)與透析前患者比較:CAPD 組IVST，LVPWT 值最大，IVST 值與CKD3，CKD4 期組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，與CKD5 期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);CAPD 組LVDd 值略低于CKD5 期患者，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，較CKD3，4 期組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，即CAPD 患者心臟結(jié)構(gòu)改變與未透析尿毒癥患者比較無明顯變化，與文獻(xiàn)報(bào)道［8］的開始透析前及透析1 ～6 年后CAPD 患者心臟超聲檢查結(jié)果比較略有出入。雖然行透析治療清除了患者體內(nèi)多余水分、部分毒素，重組人促紅素的應(yīng)用使貧血相對透析前有所改善，但難以控制的高血壓仍長期存在，心臟壓力負(fù)荷過重，心肌代償性肥厚，腹膜透析可能并不能逆轉(zhuǎn)尿毒癥患者已經(jīng)存在的心臟結(jié)構(gòu)改變。

心室重構(gòu)是高血壓、心肌梗死等多種心血管疾病發(fā)展為心功能不全的重要病理機(jī)制之一，其發(fā)病機(jī)制包括了交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)、炎性細(xì)胞因子，膠原蛋白、氣體分子、細(xì)胞凋亡、基質(zhì)金屬蛋白酶等。心室重構(gòu)包括心室間質(zhì)和實(shí)質(zhì)的重構(gòu)，心室間質(zhì)重構(gòu)的重要組成為ECM 質(zhì)和量的變化，ECM 的降解和積聚受到MMPs/TIMPs 的調(diào)控。基質(zhì)金屬蛋白酶是由多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生，能夠降解除多糖外所有細(xì)胞外基質(zhì)成分的鋅離子依賴性的肽鏈內(nèi)切酶家族，MMPs/TIMPs 可能通過炎癥因素、免疫調(diào)節(jié)、增強(qiáng)細(xì)胞凋亡和增加CKD 患者心血管并發(fā)癥等多個(gè)方面來影響慢性腎臟病，MMPs/TIMPs 濃度在終末期腎臟病患者明顯升高［9－10］，本試驗(yàn)結(jié)果提示在CAPD 組患者M(jìn)MP－8，MMP－10，TIMP－1 濃度顯著高于透析前患者。文獻(xiàn)報(bào)道［2－4］MMP－8，MMP－10，TIMP－1 表達(dá)上調(diào)可能參與心室重構(gòu)，是心室重構(gòu)新型標(biāo)志物，而抑制MMPs 能夠減弱并延緩大鼠心室重構(gòu)［11］，本試驗(yàn)探索了CAPD 患者心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)與MMP－10，MMP－8，TIMP－1 的相關(guān)性，MMP－10，TIMP－1 與能夠反映心室重構(gòu)的IVST 呈正相關(guān)，IVST 增厚組MMP－10，MMP－8，TIMP－1 水平較正常組增高，但兩組間僅MMP－10 濃度具差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。按照LVMI 分為LVH 組和無LVH 組，結(jié)果LVH 組MMP－10，MMP－8，TIMP－1 水平較無LVH 組略高，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是否存在向心性肥厚兩組間比較亦無差異。CAPD 患 者LVDd、LVMI 與 血 清MMP－10，MMP－8，TIMP－1 濃度之間未發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)意義的關(guān)系。試驗(yàn)結(jié)果為MMP－10，TIMP－1 可能參與CAPD 患者左心室重構(gòu)提供佐證，但需要進(jìn)一步試驗(yàn)證實(shí)。

總之，CAPD 患者IVST、LVPWT，LVDd 等反應(yīng)心室重構(gòu)指標(biāo)較早期CKD 患者高，與未透析尿毒癥患者比較無明顯差別，MMP－10，TIMP－1 可能參與CAPD 患者左心室重構(gòu)。但由于本研究樣本量較小，且不能說明因果關(guān)系，不能完全排除混雜因素，CAPD 患者心臟結(jié)構(gòu)的改變以及其與MMPs/TIMPs 之間的關(guān)系需進(jìn)一步研究。

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