王伯慶，薛 峰，佟 慶，徐 林，唐津天，尹繼煒，張國(guó)慶，丁 偉

在我國(guó)，肝癌的死亡率占惡性腫瘤死亡率的第二位[1]。乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)性肝癌占原發(fā)性肝癌的80%～90%。HBV相關(guān)肝癌術(shù)后易復(fù)發(fā)，其5 a復(fù)發(fā)率達(dá)60%～70%，生存率僅30%～50%[2]。HBV相關(guān)性肝癌預(yù)后不良的原因除了與其自身惡性生物學(xué)行為有關(guān)外，HBV造成的肝臟持續(xù)的慢性炎癥也可能是重要的影響因素。因此，我們對(duì)血清HBV DNA陽性的肝癌患者在根治性治療后抗乙型肝炎病毒治療與單純手術(shù)治療的復(fù)發(fā)與生存情況進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例來源 2004年1月～2006年12月期間，隨機(jī)選取我院經(jīng)過根治性切除和病理學(xué)檢查診斷為乙型肝炎相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者156例。所有病例血清HBV DNA＞1×103copies/ml，肝功能評(píng)估在 Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)。根治性切除的定義為[3]：①腫瘤數(shù)目≤2個(gè)；②無脈管癌栓；③無肝內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，切緣無殘癌；④AFP陽性者，術(shù)后2月AFP降至正常。根據(jù)是否進(jìn)行抗病毒治療分為A組和B組。A組80例為單純根治性手術(shù)組，其中男57例，女23例；年齡（51.32±6.45）歲。合并肝硬化68例，術(shù)前AFP≥400 ng/ml有 65例，腫瘤最大徑（5.45±1.32）cm。單發(fā)腫瘤71例；根據(jù)腫瘤分化程度，中低分化32例，高分化48例；TNM分期：I期32例，II期28例，III期 12例。B組為根治性手術(shù)后接受抗病毒治療組76例，男 58例，女 18例；年齡（53.71±5.83）歲。合并肝硬化61例，術(shù)前AFP≥400 ng/ml有57例。腫瘤最大徑（6.12±1.27）cm，單發(fā)腫瘤 64例，中低分化 25例，高分化 51例；TNM 分期：I期 35例，II期 30例，III期11例。

1.2 手術(shù)方法及術(shù)后抗病毒治療 本組手術(shù)方式包括：50例行半肝切除術(shù)，6例行擴(kuò)大半肝切除術(shù)，31例行肝段切除術(shù)，69例行不規(guī)則肝切除術(shù)。抗病毒治療自術(shù)后第一天開始，具體方案為：首選口服拉米夫定（賀普?。?00 mg，1次/d。對(duì)單用拉米夫定治療過程中血清HBV DNA陰性后再次轉(zhuǎn)為陽性者，給予聯(lián)合阿德福韋酯（賀維力）10 mg口服或改用恩替卡韋（博路定）0.5 mg口服，1次/d。

1.3 隨訪 截至2008年12月，本組隨訪時(shí)間為2～60（40±5）月。無復(fù)發(fā)生存（Recurrence-free survival，RFS）的定義：自手術(shù)日算起，至首次發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或隨訪至截止時(shí)間無腫瘤復(fù)發(fā)?？偵妫∣verall survival，OS）的定義：自手術(shù)日算起，至腫瘤引起的患者死亡或隨訪至截止時(shí)間患者死亡。

1.4 臨床檢測(cè) 術(shù)后半年內(nèi)，每月常規(guī)檢測(cè)肝功能指標(biāo)、AFP和HBV DNA。

1.5 影像學(xué)檢查 常規(guī)進(jìn)行B超或CT/MRI檢查，有兩種影像學(xué)檢查支持新發(fā)腫瘤者，則判定為腫瘤復(fù)發(fā)。半年后每3個(gè)月復(fù)查1次，2年后每半年復(fù)查1次。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，采用Kaplan-Meier（Log-rank）法計(jì)算生存率，P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本組所有患者無圍手術(shù)期死亡，術(shù)后均按設(shè)計(jì)要求進(jìn)行后續(xù)治療。

2.2 兩組肝癌患者血清HBV DNA變化情況 見表1。

表1 兩組肝癌患者血清HBV DNA載量（copies/ml，）的變化

表1 兩組肝癌患者血清HBV DNA載量（copies/ml，）的變化

A組（n=80） B組（n=76） P術(shù)前 2.5±1.05×105 2.87±1.32×105 ＞0.05術(shù)后1 w 3.1±1.63×105 2.24±1.44×105 ＜0.05術(shù)后1 m 3.73±1.35×105 1.63±1.15×104 ＜0.05術(shù)后2 m 2.42±1.55×106 1.16±1.05×104 ＜0.05術(shù)后3 m 2.85±1.27×107 ＜1×102 ＜0.05

2.3 隨訪情況及預(yù)后分析 所有患者均得到隨訪，未發(fā)現(xiàn)抗病毒治療導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)。未抗病毒組（A組）患者平均無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為（10.25±2.56）月，而抗病毒組（B組）平均無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為[（21.43±3.35）月，P<0.01]。如圖1所示，未抗病毒組和抗病毒組患者1 a、3 a、5 a無復(fù)發(fā)生存率分別為54.6%、22.3%、0.0%和73.1%、36.2%、23.4%。兩組無復(fù)發(fā)生存時(shí)間相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。未抗病毒組患者平均總生存時(shí)間為（18.42±3.21）月，抗病毒治療組為[（30.28±2.62）月，P<0.01]。如圖 2所示：未抗病毒治療組和抗病毒組患者1 a、3 a、5 a總生存率分別為81.2%、42.0%、16.3%和92.2%、73.4%、31.6%。兩組總生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

核苷酸類似物抗病毒的機(jī)理是以替代的方式結(jié)合于HBV DNA聚合酶區(qū)，終止病毒復(fù)制過程中鏈的延長(zhǎng)。臨床上常用的抗病毒核苷酸類似物主要有拉米夫定、阿德福韋酯等。目前，主流的觀點(diǎn)認(rèn)為核苷酸類似物能有效降低血液HBV DNA水平，減輕肝臟的活動(dòng)性炎癥，延緩或減少肝癌的發(fā)生。張澤波等[3]對(duì)751例慢性乙型肝炎患者前瞻性應(yīng)用核苷酸類似物抗病毒治療，在長(zhǎng)達(dá)6年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療可降低但不能消除肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)。其原因可能與核苷酸類似物雖然顯著降低HBV復(fù)制，卻不能徹底清除HBV有關(guān)。另外，即使像恩替卡韋這類強(qiáng)效抑制病毒的藥物，仍然會(huì)遇到抗病毒過程中耐藥的問題。因此，耐藥是影響抗病毒長(zhǎng)期療效的瓶頸。

圖1 兩組術(shù)后無復(fù)發(fā)生存時(shí)間比較

圖2 兩組術(shù)后總生存時(shí)間比較

但是，高載量的乙型肝炎病毒復(fù)制是肝癌發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。核苷酸類似物抗病毒治療的確使很多慢性乙型肝炎感染患者臨床獲益。有報(bào)道[4～7]，高HBV載量是慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝硬化、肝細(xì)胞癌的重要危險(xiǎn)因素，術(shù)后規(guī)范的抗病毒治療能有效減少肝癌復(fù)發(fā)，改善患者生活質(zhì)量。本研究結(jié)果也表明，規(guī)范的抗病毒治療能有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，進(jìn)而影響肝癌術(shù)后慢性乙型肝炎的結(jié)局和轉(zhuǎn)歸。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生乙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治療也可有效減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善其生存質(zhì)量。將代償期乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒人群進(jìn)一步擴(kuò)大，即對(duì)HBeAg陽性者血清HBV DNA≥1×104copies/ml，HBeAg陰性者為HBV DNA≥1×103copies/ml，即要進(jìn)行抗病毒治療。對(duì)于HBV DNA復(fù)制可檢測(cè)到，但未達(dá)到上述水平者，如有疾病活動(dòng)或進(jìn)展的證據(jù)，且無法用其它原因解釋，在患者知情同意的情況下，亦可開始抗病毒治療[5，8～13]。對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要血液檢測(cè)能查出HBV DNA載量，不論血清轉(zhuǎn)氨酶是否升高，都需要及時(shí)應(yīng)用核苷酸類藥物抗病毒治療。因需要長(zhǎng)期治療，建議選用耐藥發(fā)生率低的核苷酸類藥物持續(xù)治療。

本研究的生存分析結(jié)果也表明，HBV相關(guān)性肝癌患者在術(shù)后經(jīng)抗病毒治療無復(fù)發(fā)生存率和總生存率明顯好于未經(jīng)抗病毒治療的患者，與孫倍成等[6]的研究結(jié)果相似。約90%肝癌患者均合并有乙型肝炎病毒復(fù)制[7，9～17]，外科手術(shù)及各種介入治療常常能激活HBV復(fù)制，進(jìn)一步加重肝臟的炎癥和纖維化進(jìn)程，肝臟免疫調(diào)節(jié)失衡，甚至演變?yōu)楦伟Ｒ倚透窝撞《綝NA的連續(xù)復(fù)制會(huì)加重肝細(xì)胞的破壞程度，導(dǎo)致上消化道出血以及肝功能衰竭等嚴(yán)重的肝硬化相關(guān)并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致患者死亡。因此，對(duì)于HBV DNA陽性的肝癌術(shù)后患者，規(guī)范抗病毒治療是抑制腫瘤復(fù)發(fā)的重要保護(hù)性因素[18～20]?？傊?，我們的資料支持術(shù)后未行抗病毒治療的肝癌患者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間和總生存時(shí)間明顯縮短，提示高病毒載量是肝癌預(yù)后不良的重要影響因素。對(duì)肝癌術(shù)后患者定期監(jiān)測(cè)HBV DNA非常重要，盡早進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療，發(fā)現(xiàn)耐藥后，及時(shí)調(diào)整抗病毒治療方案[21]。

肝癌患者術(shù)后規(guī)范抗病毒治療是肝癌術(shù)后綜合治療的重要組成部分，應(yīng)該引起臨床醫(yī)生足夠的重視。今后，我們將開展前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)果。

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