綜 述

心臟再同步化治療的充分應用

心臟再同步化治療（CRT）是一項非常重要的療法，用于已得到最優(yōu)化藥物治療的寬QRS波（＞120 ms）收縮性心力衰竭（HF）患者[1,2]。但該療法尚未得到充分的應用。

2002年至2012年間，美國有50多萬名患者接受了心臟再同步除顫器（CRT-D）治療，有7.5萬多名患者接受了心臟再同步起搏器（CRT-P）治療。Cleland等[3]隨機抽取5000多名患者進行的臨床對照試驗結(jié)果顯示，CRT改善了晚期心衰患者的癥狀、運動能力、功能狀態(tài)、心室的大小及功能、住院率和死亡率。所以，在最優(yōu)化藥物治療基礎(chǔ)上，CRT治療被推薦用于左心室射血分數(shù)（LVEF）≤35%、寬QRS波群、竇性心率、具有晚期心衰癥狀的患者。更多關(guān)于次晚期、寬QRS波心力衰竭患者的近期研究表明，使用CRT有顯著益處。這些研究促成了2012 CRT指南的修訂[4]。其中，最重大的改變是添加了為數(shù)眾多的心功能NYHA（紐約心臟協(xié)會心功能分級）Ⅱ級的心衰患者，擴大了CRT的適應證。

盡管有越來越多的證據(jù)有力地支持CRT療法應用于合適的心力衰竭患者，而且心衰人群在迅速增長，但是，在過去8年里，美國CRT植入率并沒有太大變化，許多可能從中受益的患者尚未接受這項治療。所以，本文討論并提出CRT的使用趨勢及其合理應用的方法。

1 歐洲和美國的CRT應用情況

據(jù)估測，美國CRT-D植入數(shù)從2002年的約13 000例穩(wěn)步增長到2005年的55 000多例（圖1）。隨后，盡管越來越多證據(jù)證明其有益，且適應證更廣，但新近的CRT-D植入率趨于平穩(wěn)，2012年為53 917例。

圖1 美國2002-2012年估測的首次心臟再同步治療除顫器植入數(shù)量

圖2 歐洲（17國）2005-2010年每百萬人群CRT-植入總數(shù)

圖2顯示的是繼美國2005年峰值之后，歐洲（17個國家）每百萬居民中CRT-D的估測植入率[5]。與美國平緩的趨勢相比，歐洲2005-2010年間的CRT-D植入率（首次植入或更換）明顯呈直線上升趨勢（上升了270%），并在2011年持續(xù)增長。假設其中約20%的CRT-D植入是更換，那么2010年歐洲和美國每百萬居民CRT-D首次植入率為0比188。盡管歐洲CRT-D植入率低于美國，但它們之間的差距在逐漸縮小。2010年，一些國家的首次CRT-D植入率（意大利136例，德國124例，捷克共和國106例，荷蘭103例）已接近美國。盡管人們認為美國和歐洲人口、社會、政治、管理和經(jīng)濟有很多不同，并因此影響了醫(yī)療資源的利用，但CRT-D使用曲線的不同非常引人注目。

一個可能的解釋就是，在初始階段美國醫(yī)生對于植入CRT-D設備更為積極，而歐洲醫(yī)生只是簡單地跟隨。第二個可能的解釋是，始于2005年的心衰設備安全召回事件造成了美國的平穩(wěn)趨勢。支持這一論斷的事實是，2006年埋藏式心臟復律除顫器（ICD）的首次植入例數(shù)從峰值99 867例大幅度降低（圖3）。但2005-2010年，歐洲同期的ICD植入例數(shù)緩慢增長了176%。

圖3 2002-2012年美國ICD（無CRT）新植入量

第三個解釋是，相比CRT-D植入，美國醫(yī)生轉(zhuǎn)而大量使用CRT-P。但是，情況并非如此，因為美國CRT-P設備的植入率依然維持在大約16%。

第四個解釋是，現(xiàn)在人們對哪些患者可以受益于CRT有了更好的理解，比如患有左束支傳導阻滯（LBBB）的人和（或）寬 QRS波群（＞150 ms）的人，也明確了哪些人根本不能受益。很顯然，無BBB的患者不能從CRT得到同等的益處。同樣，也不是所有房顫患者都能受益。

2 CRT是否未被充分利用

IMPROVE HF研究是一項前瞻性的真實案例研究，包含約35 000例心衰患者。接近38%無禁忌證的適合患者接受了CRT（有或沒有ICD）植入，9%的患者接受ICD（有或沒有CRT）[6]。利用這些及其他數(shù)據(jù)，F(xiàn)onarow等[7]估測，美國適合CRT治療的心衰患者為326 151人，或者是580萬心衰患者中的5.6%。鑒于新指南的改變，我們對美國現(xiàn)階段適合CRT治療的患者分別進行了大膽和保守的估計（圖4）。無論是保守分析還是大膽分析，我們都排除了射血分數(shù)＞35%或QRS波群＜120 ms的心衰患者[8]。

圖4 新指南認為適合CRT治療的心衰患者的大膽與保守估計

根據(jù)圖1的植入數(shù)據(jù)和假設8%、9%、10%的年死亡率，美國2002至2012年植入CRT-D并且2013年仍存活的患者為315 000～348 000例，有100 000～430 000例患者可能適合CRT治療。

3 接受ICD治療患者中CRT未充分使用情況

在美國，大多數(shù)（約84%）接受CRT治療的患者同時也進行了ICD治療。接受CRT-P治療而非CRT-D治療的患者主要原因是：年齡太大、有ICD禁忌證（比如精神疾病），或者患者（醫(yī)生）選擇不植入ICD。

根據(jù)圖1和圖3數(shù)據(jù)，在那些適合的患者中，80.7%接受CRT-D治療，19.3%只接受ICD治療（圖5）。IMPROVE HF研究注冊顯示，盡管符合CRT適應證標準，但很大比例的患者僅接受了ICD治療，只有一半多一點的患者安裝了正確的設備（CRT-D）。接受ICD治療而沒有接受CRT的患者百分比可能更高，因為許多NYHAⅡ級心功能的心衰患者在修訂的指南里是適合CRT治療的。

不僅首次植入ICD的患者是常常接受錯誤設備的群體，需要置換脈沖發(fā)生器的患者也常常沒有被正確地升級為CRT-D。ALTITUDE研究團隊使用遠程監(jiān)控分析了19 591例更換ICD的患者數(shù)據(jù)[9]，發(fā)現(xiàn)近25%的患者存在≥40%的右室起搏，因此，存在使左心室功能進行性減退和臨床惡化的很大風險[10]。在大約5000例適合CRT的患者中，只有38.1%升級到CRT-D。

圖5 美國2002-2012年行ICD治療時植入CRT-D的比例

一個在線調(diào)查試圖確定為什么在符合CRT植入標準時，還只植入ICD的原因。表1顯示的是調(diào)查結(jié)果。

3.1 CRT益處未得到充分認識 CRT的益處尚未得到充分認識。因為心衰是一種進展性疾病，CRT治療后心衰不再進展就表明其有益處。事實上，CRT對病情惡化的患者也有益處。40名連續(xù)治療的CRT患者中，在程控關(guān)閉CRT后，88%出現(xiàn)血流動力學紊亂、QRS波增寬、機械收縮不同步性增加，這表明CRT療法對那些惡化的患者也有重要的血流動力學益處。

醫(yī)生們可能會認為，大規(guī)模隨機臨床試驗的結(jié)果并不適用于臨床實踐。越來越多的證據(jù)證明，相比臨床試驗，CRT在真實案例中可以提供相似的或更好的效果。我們分析了429例患者的數(shù)據(jù)，這些患者都具有CRT-D標準適應證，且都接受了CRTD治療，存活率與COMPANION研究結(jié)果相似[11]，而且根據(jù)趨勢匹配法，未因心血管疾病而住院的存活率超過了COMPANION研究。國家醫(yī)療保險ICD注冊數(shù)據(jù)（約15 000例患者）表明，1年和3年的存活率分別為88%和68%。ALTITUDE存活研究（約78 000例患者）顯示，1年和3年的存活率分別為88%和71%[12]。這些存活率和CRT-D的COMPANION研究（1`年和3年分別為88%和65%）相似。

CRT療法和心衰藥物療法有很大不同，這可能導致真實案例比研究試驗的臨床療效好。遵囑服藥治療的心衰患者少于80%。對于接受CRT治療的患者，無論是否遵醫(yī)囑都不會影響效果（盡管隨訪可以優(yōu)化程控方案）[13]。而且，近年來醫(yī)生在病例選擇、電極植入技術(shù)、縮短手術(shù)時間等方面都取得了進展[14-17]。來自ALTITUDE注冊的證據(jù)表明，隨著CRT的持續(xù)改進，2003-2006年，CRT-D接受者的中位生存期增長了14個月，2003-2010年死亡率每年都降低[18]。

最后，該療法在早期心衰中的益處可能被低估。雖然CRT在輕度心衰患者中的長期效果尚不確定（許多試驗只持續(xù)約2年），但早期心衰患者在試驗中左心室功能和大小的改善是肯定的。在真實案例臨床實踐中，左心室大小和功能的改善對心功能為NYHAⅠ級、Ⅱ級的心衰患者來說效果比Ⅲ級、Ⅳ級患者更好，這表明越早進行CRT治療，長期效果越好。對來自5個里程碑式的CRT試驗中的建模生存數(shù)據(jù)進行預期壽命計算表明，所有試驗得到的預期壽命隨著時間非線性增長，5年是1年的65倍[19]。然而，高死亡率（病情較重）的患者在短期內(nèi)（比如2年）可以獲得更大的預期壽命，這一現(xiàn)象在15年時會出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，低死亡率（病情較輕）的患者會獲得更大的預期壽命。之所以會有這個最初令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，是由于相對于高風險組，低風險組每年的存活人數(shù)更多，所以隨著時間推移，低風險組會得到更多益處。

3.2 風險 第三個不考慮CRT療法最常見的原因是患者病情太重。這表明醫(yī)生對風險的關(guān)注高于對益處的關(guān)注。但11個ICD療法和7個CRT療法試驗的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，接受ICD治療的患者（0.2%）和CRT-D治療的患者（0.3%）住院死亡率相似。醫(yī)療保險部門分析與調(diào)查的一個將近31 000

表1 有關(guān)“在您看來，導致一些有CRT適應證的患者接受ICD設備而非CRT設備的兩個最主要原因是什么？”問題的回應率

例患者的研究顯示，CRT-D和ICD植入引起的并發(fā)癥發(fā)生率沒有顯著不同。不同的是，前瞻性的Ontario（安大略）ICD數(shù)據(jù)庫顯示，首次植入CRT-D患者并發(fā)癥發(fā)生率為4.1%，比單心室和雙心室CD治療的患者風險更大。在顯示植入CRT-D患者相比其他患者有更高不良反應發(fā)生率的研究中發(fā)現(xiàn)，大部分是由于導線的移位與更換的原因。因此，在評估CRT-D和ICD的風險時，醫(yī)生應該權(quán)衡相對于CRT潛在益處之外的導線移位（可能需要更換）及膈神經(jīng)刺激的額外風險，并且要考慮可能需要升級所帶來的風險。

3.3 醫(yī)生缺乏放置電極導線的技能 不接受體內(nèi)放置CRT設備的一個原因是困難的冠狀靜脈解剖。但左心室電極導線植入失敗率≤10%，在有大量經(jīng)驗的中心失敗率更低?！耙恍┽t(yī)生不愿植入CRT設備”，這是研究中提到的第5個最常見的原因。不愿植入CRT設備也許是因為左心室電極導線放置訓練不足或技術(shù)不熟練。

3.4 保險支付與費用 CRT-D費用昂貴，但CRT療法可以通過降低反復住院而減少費用。心衰的住院治療是主要費用，每次住院需要花費1萬多美元。一些文章已經(jīng)闡述了CRT療法相對于其他最佳藥物療法和ICD療法的成本收益和成本效益。在COMPANION研究中，CRT-D使住院費用降低了29%，CRT-P使住院費用降低了37%，成本效益可以接受。在MADIT-CRT試驗中，植入CRT-D的患者4年的衛(wèi)生服務費用（62 600美元）僅比ICD患者（57 050美元）高出5550美元。在左束支傳導阻滯患者長期評估中，每質(zhì)量調(diào)整生命年的增長成本效益率為7320美元[20]。

3.5 對指南指征以外植入的擔憂 近期一些發(fā)展已經(jīng)引起了醫(yī)生對患者使用植入裝置的擔憂。有些專家“對臨界病例明智地選擇了植入已被試驗所證實和未來很可能改變指南的設備”。但在一個中心的227個案例中，只有34例（所有植入者的1.3%）在仔細審查之后最終被認為是沒有指征的[21]。

3.6 不可預期的問題 對于接受設備植入的心衰患者來說，首次就應該植入正確的設備。盡管ICD設備可以升級為CRT-D設備，但是風險和費用都明顯增加了。再次植入過程引起的并發(fā)癥比首次植入嚴重得多，感染率高出2.5倍。從ICD升級為CRT-D費用很高（25 000～35 000美元）。因此，如果患者由于傳導系統(tǒng)疾病需要心室起搏或需要加用β受體阻滯劑，那么就需要考慮CRT，因為這些因素明顯增加了心衰惡化、右心室起搏致死亡率上升的風險。增加左心室電極導線的時間、費用和風險相比升級所需的時間、費用和風險來說不算太高。Cleland等人傾向于大多數(shù)接受ICD療法的患者需要嘗試放置左心室電極導線，除非此過程太過復雜、耗時或不是非常必要。

3.7 CRT未被充分應用的潛在原因 由于大多數(shù)CRT植入者同時接受了ICD治療，所以任何影響ICD利用的因素也會影響CRT的利用。從2005年開始，CRT-D使用趨于平緩，是否是對使用CRTD安全顧慮的影響尚很難估量[22]。

4 怎樣增加CRT合理應用

4.1 增加教育 對CRT適應證、風險和益處的教育可以幫助解決CRT未被充分利用的問題。IMPROVE-HF研究評估了多層面的主動改進效果，2年間，CRT利用增長高于35%，達到合格患者的85%，在實踐站點有關(guān)CRT利用的變化有顯著改善。而且，證據(jù)支持有寬QRS波和低左室射血分數(shù)的NYHAⅡ級心功能患者植入CRT增加了CRT使用率（1.9%到20.8%），這類患者不斷積累，但并沒有在指南中反映。

在進行ICD治療的患者體內(nèi)植入左心室電極導線的費用和風險并不是很大，但合適的患者所得到的潛在益處很大。所有適合ICD治療的患者都應該進行CRT-D評估。在首次植入時就作出正確決定很重要，這樣可以使重復手術(shù)（升級）程序風險和花費最小化。

也許該教育最重要的是指導如何使CRT為心衰患者提供最大益處：怎樣提高生活質(zhì)量，改善心室重塑和功能，減少昂貴、復雜、長時間、高風險的住院率，減少更進一步的治療（比如心室輔助裝置），降低死亡風險。

4.2 有指南但不唯指南 臨床指南對于醫(yī)生的學習和服務質(zhì)量的提高非常有價值。不幸的是，指南越來越被認為是命令。在當前指南的適應證外應進行CRT-D植入的百分比尚不清楚，但不是零。我們假設，如果指南被當作模板和路標而不是命令，那么一小部分心衰患者（也許是10%～20%）可能會接受“未被臨床驗證”的但卻是適合的CRT設備。

提高醫(yī)生決策的一個重要途徑就是發(fā)展合適的使用標準（AUC）。ICD和CRT的AUC已經(jīng)發(fā)布，臨床植入情境被分為適合、可能適合和幾乎不適合。這些AUC可以幫助提高決策，填補指南的空缺[23]。允許臨床判斷才是提高CRT合理利用的一個重要方法。

5 結(jié)論

本文闡述了CRT-D未充分利用的一系列可能原因。美國CRT-D植入率在過去幾年無明顯變化，很大程度上可能是未被充分利用。CRT未充分利用有很多種可能的解釋。充分理解影響CRT利用的因素，可以幫助提高合理的CRT植入率，改善預后，拯救生命。

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Underutilization of the cardiac resynchronization therapy

周勇 楊水祥

心臟再同步治療； 心力衰竭； 埋藏式心臟復律除顫器（ICD）； 應用

Cardiac resynchronization therapy； Heart failure； Implantable cardioverter defibrillator； Utilization

100038 北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院急診科（周勇），心內(nèi)科（楊水祥）

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．08．001

R541.6

A

1672-5301（2015）08-0673－05

2015-05-15）