郝清卿 陳淑霞 苑可心 張立濤 李樹仁

冠脈內應用半量替羅非班在老年急性心肌梗死急診PCI中的療效及安全性

郝清卿 陳淑霞 苑可心 張立濤 李樹仁

目的 探討冠脈內應用半量血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑鹽酸替羅非班在老年急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術中的效果及安全性。方法 2012年1月至2015年1月入院的125例行急診PCI的老年（＞70歲）STEMI患者，隨機分為替羅非班組62例和對照組63例。替羅非班組冠脈內注射小劑量鹽酸替羅非班（5 μg/kg），繼而以0.075 μg·kg-1·min-1由微量泵持續(xù)靜脈泵入24 h；對照組不應用。對比分析兩組PCI術后IRA TIMI血流分級、校正的TIMI計幀數（CTFC）及心肌灌注分級（TMP）、PCI術后30 d主要不良心臟事件（MACE）及出血并發(fā)癥。結果 PCI術后IRA TIMI 3級比例替羅非班組高于對照組（91.94%比79.37%，P＜0.05）；CTFC亦顯示替羅非班組低于對照組（22.79±5.75比31.36±4.72，P＜0.05）；心肌灌注分級TMP 2級以上的比例替羅非班組高于對照組（74.19%比55.56%，P＜0.05）；出血并發(fā)癥兩組比較未見統(tǒng)計學差異；MACE發(fā)生率替羅非班組低于對照組（6.45%比19.05%，P＜0.05）。結論 老年STEMI患者急診PCI術前冠脈內應用半量鹽酸替羅非班可以迅速抑制血小板聚集，增加IRA TIMI血流分級，改善心肌灌注，減少無復流發(fā)生，而且不增加出血并發(fā)癥，減少了MACE事件發(fā)生。

老年； 替羅非班； 心肌梗死； 經皮冠狀動脈介入治療

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是目前治療急性心肌梗死（AMI）的主要方法，可以早期開通梗死相關血管，挽救瀕死心肌，改善患者的預后[1]。但是，由于急診PCI術前準備時間短，口服抗血小板藥物難以迅速發(fā)揮作用，加上AMI患者冠脈血栓負荷重，術中無復流發(fā)生率高，從而影響PCI的治療效果。鹽酸替羅非班是血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過阻斷纖維蛋白原受體與Ⅱb/Ⅲa復合物結合，快速并徹底抑制血小板聚集的最后通路，有效抑制血小板聚集，從而發(fā)揮抗血栓作用[2]。國外已有研究證明，鹽酸替羅非班明顯提高梗死相關血管術后TIMI 3級血流的比例，并且降低近、中期（6個月）主要心臟不良事件的發(fā)生率[3-8]。然而，因出血風險的副作用，高齡患者應用比較慎重，臨床資料較少。在此我們報道冠脈內應用半量血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑鹽酸替羅非班（商品名欣維寧，由武漢遠大集團生產）在老年急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者接受急診PCI術中的效果及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選擇2012年1月至2015年1月AMI起病在12 h內接受直接PCI的125例住院老年患者。入選患者均無出血、胃潰瘍、近期手術等替羅非班使用禁忌證。將125例患者隨機分為替羅非班組62例和對照組63例。收集所有病例的臨床和冠狀動脈造影資料，進行對比分析。

1.2 給藥方法 兩組均給予腸溶阿司匹林0.3 g、氯吡格雷0.3 g口服，肝素60 U·kg-1·h-1靜脈滴注。常規(guī)經股動脈或橈動脈行冠脈造影，明確靶血管病變，導絲通過病變后，血栓明顯的應用DRIVE-CE血栓抽吸導管進行血栓抽吸，高度狹窄的給予球囊預擴張。替羅非班組以5 μg/kg的小劑量冠脈內注射替羅非班，繼以 0.075 μg·kg-1·min-1的小劑量靜脈維持24 h；對照組不應用替羅非班。術中應用肝素使ACT維持在250 s左右。所有患者均于術后給予標準的抗凝、抗血小板、降脂等治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 CAG和PCI 采用Judkins法依次行左冠狀動脈和右冠狀動脈造影；常規(guī)多體位投照。由兩位有經驗的醫(yī)師行CAG和PCI，確定冠脈量化血流狀態(tài)。觀察支架植入后IRA前向血流TIMI分級、校正的TIMI計禎數（CTFC）和IRA支配的心肌組織灌注分級（TMP）。

1.3.2 記錄一年內主要不良心臟事件（MACE）及出血并發(fā)癥 MACE定義為心因性死亡、嚴重心力衰竭、心肌再次梗死、惡性心律失常及靶病變血管重建。嚴重心力衰竭定義為NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級，包括肺水腫及心源性休克。惡性心律失常定義為室速、室顫及高度房室傳導阻滯。根據TIMI出血分級標準，輕度出血為小量出血，經一般處置可止住或無需處理，無需停用溶血栓或抗血栓治療；嚴重出血為大量出血需輸血或出血危及生命，如腦出血、腹膜后出血或出血使血紅蛋白下降50 g/L。

1.4 統(tǒng)計學方法 利用SPSS 17.0軟件包進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1～Q3）表示；符合正態(tài)分布的計量資料組間差異的比較采用t檢驗，不符合正態(tài)性分布的計量資料采用秩和檢驗。計數資料以百分率來表示，組間比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料及冠脈造影結果比較 兩組患者年齡、性別、糖尿病、高脂血癥、高血壓、吸煙飲酒史、梗死部位、Killip分級、梗死相關血管、發(fā)病至球囊擴張時間比較均未見統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表1。兩組患者間病變范圍、病變血管長度、植入支架類型、支架直徑和支架長度比較均未見統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表 2。

2.2 有效性分析 支架植入后IRA TIMI 3級比例替羅非班組高于對照組（91.94%比79.37%，P<0.05），CTFC亦顯示替羅非班組低于對照組（22.79±5.75 比 31.36±4.72，P<0.05）；緩血流發(fā)生率替羅非班組低于對照組（8.06%比20.63%，P<0.05），心肌灌注分級TMP 2級以上的比例替羅非班組高于對照組（74.19%比 55.56%，P<0.05）。見表 3。

表1 兩組患者臨床特征及冠脈造影結果［±s，例數及百分率（%）］

梗死相關血管 發(fā)病至球囊擴張時間（h）左前降支 左回旋支 右冠脈對照組 6 3 7 4.0 7±2.7 5 4 6/1 7 1 8（2 8.5 7） 2 2（3 4.9 2） 1 7（2 6.9 8） 1 7（2 6.9 8） 1 9（3 0.1 5） 3 2（5 0.7 9） 8（1 2.7 0） 2 3（3 6.5 1） 7.0 8±2.3 3替羅非班組 6 2 7 5.5 1±3.1 5 4 9/1 3 1 9（3 0.6 4） 2 0（3 2.2 5） 1 5（2 4.1 9） 1 6（2 5.8 1） 1 8（2 9.0 3） 3 0（4 8.3 8） 7（1 1.2 9） 2 5（4 0.3 2） 6.7 4±2.2 4 P值 0.6 3 7 0.4 3 1 0.8 0 0 0.7 5 3 0.7 2 1 0.8 8 1 0.8 9 0 0.7 8 8 0.8 0 9 0.6 6 1 0.3 3 1組別 例數 年齡（歲） 男/女 高脂血癥 高血壓 糖尿病 吸煙史 飲酒史

2.3 安全性分析 一年內替羅非班組MACE發(fā)生率比對照組明顯下降（6.45%比19.05%，P<0.05），其中嚴重心力衰竭（1.61%比12.70%，P<0.05）、惡性心律失常（0.00%比9.52%，P<0.05）發(fā)生率下降兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，而心肌再梗死、靶病變血管重建率和支架內血栓形成兩組比較未見統(tǒng)計學差異。出血并發(fā)癥兩組比較未見統(tǒng)計學差異。未發(fā)現嚴重血小板減少的病例。見表4。

3 討論

STEMI的診治原則是早期持續(xù)開通IRA，實現有效再灌注。然而罪犯血管通常血栓負荷重，血栓抽吸導管抽吸不全或不能成功抽出，行PCI時血栓碎塊隨血流可阻塞遠端血管。其次，由于血栓形成和血管內膜膠原暴露可激活血小板，進一步繼發(fā)血栓形成甚至影響微循環(huán)，造成慢血流或無復流[9－12]。目前認為，血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班是針對冠脈內血栓較為有效的藥物，它阻斷血小板聚集的最后通路，被認為是目前最強的抗血小板聚集的藥物。國內外均有研究證實，冠脈內給予替羅非班可減少PCI治療后心臟事件及慢血流現象的發(fā)生率，改善患者預后[13,14]。但對＞70歲的高齡患者臨床上應用替羅非班比較慎重，主要擔心患者的耐受性及出血等副作用。替羅非班抗血小板聚集作用起效時間及強度與藥物濃度成正比，靜脈使用替羅非班10～30 min可達血漿濃度高峰，同時由于IRA多無前向血流，到達局部的藥物濃度可能很低，且靜脈給藥需要經過肝臟的首過效應，最終到達冠脈的濃度降低，效果減弱[15]。冠脈內直接注入替羅非班可使局部血藥濃度迅速上升，從而發(fā)揮強大的抗血小板作用，減少無復流及慢血流的發(fā)生。同時，冠脈內直接注入使閉塞血管的局部血藥濃度大大增加，可溶解血栓，增加冠脈灌注量，改善微循環(huán)及心肌再灌注，進一步保存患者的心功能，改善預后。本研究結果提示，冠脈內注射替羅非班可明顯改善冠脈血流，減少慢血流現象的發(fā)生，減少血栓形成，確保了IRA開通后冠脈血流改善及心肌組織良好的再灌注。

另外，替羅非班主要不良反應是出血。特別是對于高齡患者，保持療效并減少出血性并發(fā)癥，對改善其臨床預后具有重要意義[16]。本研究認為，高齡急性ST段抬高型心肌梗死急診介入治療患者使用減半劑量替羅非班同樣有效，且不增加出血事件發(fā)生率。

綜上所述，STEMI的高齡患者在常規(guī)阿司匹林和氯吡格雷雙抗基礎上，聯合應用替羅非班可更好地抑制血小板聚集，抑制血栓形成，改善冠脈血流，減少慢血流和無復流的發(fā)生，進一步減少心肌損傷，挽救更多瀕死的心肌，有很好的耐受性，且并不增加出血風險及MACE。因此，小劑量替羅非班在高齡急性心肌梗死患者直接PCI時應用安全有效。但本研究屬于單中心、小規(guī)模、短期研究，替羅非班在高齡急性ST段抬高型心肌梗死急診介入治療患者中應用的有效性和安全性，尚需大規(guī)模、多中心、隨機臨床試驗證實。

表2 兩組患者冠脈造影及植入支架情況［例數及百分率（%）］

表3 兩組患者PCI術后冠脈血流及心肌灌注情況［±s，例數及百分率（%）］

表3 兩組患者PCI術后冠脈血流及心肌灌注情況［±s，例數及百分率（%）］

P C I后T I M I分級C T F C（禎數） 緩血流發(fā)生率 T M P 2級以上0級 1級 2級 3級對照組 6 3 3（4.7 6） 4（6.3 5） 6（9.5 2） 5 0（7 9.3 7） 3 1.3 6±4.7 2 1 3（2 0.6 3） 3 5（5 5.5 6）替羅非班組 6 2 0（0.0 0） 2（3.2 3） 3（4.8 4） 5 7（9 1.9 4） 2 2.7 9±5.7 5 5（8.0 6） 4 6（7 4.1 9）P值 0.2 4 8 0.6 9 0 0.5 0 5 <0.0 5 <0.0 5 <0.0 5 <0.0 5組別 例數

表4 兩組患者MACE事件及出血并發(fā)癥比較［例數及百分率（%）］

［1］陳存芳,魏嵐萍.老年急診經皮冠狀動脈介入術后無復流的危險因素分析.中國心血管病研究，2015，13：536-539.

［2］王樂豐，楊新春，王明生，等.急性心肌梗死行急診PCI的療效觀察.中華心血管病雜志，2002，30：437-443.

［3］Zhu TQ，Zhang Q，Qiu JP，et al.Beneficial effects of intracoronary tirofiban bolus administration following upstream intravenous treatment in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention：the ICT-AMI study.Int J Cardiol，2013，165：165-168.

［4］Restore Investigators.Six month angiographic and clinical followup patients prospectively randomized to receive either tirofiban or placebo during angioplasty in the RESTORE Trial.J Am Coll Cardiol，1998，32：28-34.

［5］郭施勉，卞申國，蘇文剛，等.替羅非班在高危急性冠脈綜合征PCI術中的應用.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2011，15：173-175.

［6］汪波，吳世暢，胡海東，等.替羅非班治療老年急性冠狀動脈綜合征的療效及安全性分析.疑難病雜志，2012，11：778.

［7］雷達，朱桂平.替羅非班對急性冠脈綜合征患者PCI術后炎癥因子影響.中國醫(yī)刊，2013，48：38.

［8］丁力平，盧才義，胡桃紅，等.無負荷量替羅非班在老年急性冠狀動脈綜合征患者介入術中的應用.中國醫(yī)藥，2013，8：7-9.

［9］Henriques JPS，Zijlstra F，Ottervanger JP，et al.Incidence and clinical significance of distal embolization during primary angioplasty for acute myocardial infarction.Eur Heart J，2002，23：1112-1117.

［10］Heitzer T，Ollmann I，Koke K，et al.Platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor blockade improves vascular nitric oxide bioavailability in patients with coronary artery disease.Circulation，2003，108：536-541.

［11］ Ohshima K，Ikeda S，Kadota H，et al.Cavity volume of ruptured plaque is an independent predictor for angiographic no-reflow phenomenon during primary angioplasty in patients with ST-segment elevation myocardial infarction.Journal of cardiology，2011，57：36-43.

［12］鄧根群，鄭曉群.血栓抽吸聯合冠脈內給予法舒地爾對急性心肌梗死急診PCI后無復流的影響.中國心血管病研究，2013，11：581-584.

［13］ Deibele AJ，Jennings LK，Tcheng JE，et al.Intracoronary Eptifibatide Bolus Administration During Percutaneous Coronary Revascularization for Acute Coronary Syndromes With Evaluation of Platelet Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa Receptor Occupancy and Platelet Function The Intracoronary Eptifibatide （ICE） Trial.Circulation，2010，121：784-791.

［14］李響，王春梅，朱小玲，等.冠脈內替羅非班對急診介入術中慢血流的作用.中華急診醫(yī)學雜志，2013，22：69-72.

［15］徐立，楊新春，王樂豐，等.提前應用替羅非班對急性 ST段抬高心肌梗死患者急診介入治療療效的影響.中華心血管病雜志，2006，34：983-986.

［16］Kikkert WJ，Delewi R，Ouweneel DM，et al.Prognostic value of access site and nonaccess site bleeding after percutaneous coronary intervention：A cohort study in ST-segment elevation myocardial infarction and comprehensive meta-analysis.JACC Cardiovasc Interv，2014，7：622-630.

The effect and safety of intro-coronary injection half-dose Tirofiban during emergency percutanous coronary intervention for old acute myocardial infarction patients

HAO Qing-qing，CHEN Shu-xia，YUAN Ke-xin，et al.Cardiology Centre，Hebei General Hosipital，Shijiazhuang 050000，China

ObjectiveTo evaluate the effect and safety of intro-coronary injection half-dose Tirofiban during emergency percutanous coronary intervention （PCI） for old acute myocardial infarction （AMI） patients.Methods125 old patients（＞70 years old）with ST elevation myocardial infarction（STEMI） who underwent emergency PCI were randomly divided into two groups which were the Tirofiban group（n=62） and the control group（n=63）.We gave a bolus intro-coronary Tirofiban （5 μg/kg），followed by 0.075 μg·kg-1·min-1administration in vein in the Tirofiban group.In the control group，the patients only

CAG and PCI.The PCI data，MACE and the hemorrhage events within 30 day after PCI were compared between the two groups.ResultsThe percentage of TIMI 3 flow of Tirofiban group after PCI was higher than the control group（91.94%vs 79.37%，P＜0.05）.The CTFC was fewer in the Tirofiban group（22.79±5.75 vs 31.36±4.72，P＜0.05）after PCI.The percentage of TMP beyond 2 grade was higher in the Tirofiban group（74.19%vs 55.56%，P＜0.05）.There was no significant difference in hemorrhage events between two groups.There was a lower MACE in the Tirofiban group compared with the control group in 30 day（6.45%vs 19.05%，P＜0.05）.ConclusionTirofiban used during the emergency PCI for AMI can quickly inhibit the platelet aggregation，increase blood flow，decrease the MACE，but not increase the serious hemorrhage events.

Old； Tirofiban； Myocardial infarction； Percutanous coronary intervention

050000 河北省石家莊市，河北省人民醫(yī)院心臟中心

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．10．009

R542.2+2

A

1672-5301（2015）10-0897-04

2015-05-08）