易鳳炎，周長(zhǎng)林，顧覺奮*

（1. 中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2. 南通秋之友生物科技有限公司, 江蘇 南通 226200）

抗癌抗生素格爾德霉素衍生物17AAG的研究進(jìn)展

易鳳炎1，2，周長(zhǎng)林1*，顧覺奮1**

（1. 中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2. 南通秋之友生物科技有限公司, 江蘇 南通 226200）

格爾德霉素是一種苯醌安莎霉素類抗生素，有極強(qiáng)的抗腫瘤活性，其衍生物17AAG (17-丙烯胺-17-去甲氧基格爾德霉素)是格爾德霉素的17位甲氧基被烯丙胺基取代所得，與格爾德霉素相比，其毒性更低，抗癌活性更高。綜述17AAG的作用機(jī)制、治療應(yīng)用、藥代動(dòng)力學(xué)、毒性等研究進(jìn)展。

17AAG；抗癌抗生素；作用機(jī)制；治療應(yīng)用；藥代動(dòng)力學(xué); 毒性

格爾德霉素（geldanamycin, GA）是由一種吸水鏈霉菌（Streptomyces hygrocopicus）發(fā)酵產(chǎn)生的苯醌安莎類抗生素，最早于1970年由Deboer等從放線菌發(fā)酵液中分離得到，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其具有抗癌活性。但臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GA體內(nèi)毒性較大，且缺乏穩(wěn)定性，故將其作為候選活性物質(zhì)。之后，Wrona等[1]對(duì)GA結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，設(shè)計(jì)出其活性衍生物17-丙烯胺-17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG，1)，又稱坦螺旋霉素（tanespimycin）。

1 17AAG的作用機(jī)制

起初研究發(fā)現(xiàn)，GA能抵抗癌基因編碼激酶如v-Src等引起的癌細(xì)胞增生和轉(zhuǎn)移。但GA并不是直接結(jié)合或抑制癌基因編碼激酶而發(fā)揮作用，而是特異性結(jié)合分子伴侶熱休克蛋白90（Hsp90，空間構(gòu)型見圖1），并抑制其ATP酶活性（見圖2）[1-3]，致使Hsp90的客戶蛋白失去活性、喪失穩(wěn)定性，甚至降解。而17AAG也能與Hsp90的氨基末端保守口袋結(jié)合，抑制其功能，導(dǎo)致其客戶蛋白（包括有絲分裂信號(hào)通路中的重要蛋白）降解，并且修飾改造后的17AAG與GA相比，毒性更低，臨床抗癌活性更高。除了與Hsp90相互作用外，17AAG還可能通過以下途徑發(fā)揮抗癌作用。

1.1 結(jié)合于線粒體細(xì)胞膜上電壓依賴性陰離子通道

Xie等[4]研究報(bào)道，17AAG可作用于線粒體外膜電壓依賴性陰離子通道（voltage-dependent anionchannel，VDAC），該作用不依賴于Hsp90，而是直接通過疏水作用與VDAC相互作用，促使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加。

圖1 Hsp90空間構(gòu)型Figure 1 Spatial configuration of Hsp90

圖2 GA與Hsp90的相互作用Figure 2 Interaction between GA and Hsp90

1.2 與絲裂原活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2抑制劑協(xié)同作用

Walker等[5]研究表明，Hsp90抑制劑17AAG可與絲裂原活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（mitogen activated extracellular regulated kinase 1/2，MEK1/2）抑制劑協(xié)同作用于CD95死亡受體的上游分子，殺死癌細(xì)胞。而且，MEK1/2抑制劑能增強(qiáng)17-AAG在胞內(nèi)的毒性，從而消滅無致癌性而有突變力的RAS基因。MEK1/2抑制劑與17-AAG的協(xié)同作用包括：①以Ca2+依賴方式增加胞內(nèi)Ca2+水平，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并致使葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78/BiP）的表達(dá)下調(diào),且CRP78/BiP的過度表達(dá)會(huì)抑制胞內(nèi)Ca2+水平的增加；②上調(diào)胞內(nèi)活性氧簇（ROS）水平，而 CRP78/BiP的過度表達(dá)和Ca2+水平的下調(diào)會(huì)阻抑ROS水平上調(diào)；③激活CD95，從而抑制神經(jīng)酰胺的合成,而ROS或Ca2+水平的降低會(huì)導(dǎo)致CD95活性減弱。因此，誘導(dǎo)癌細(xì)胞胞內(nèi)Ca2+水平上調(diào)和CRP78/BiP功能的缺失，提高ROS水平，激活CD95而抑制從頭合成神經(jīng)酰胺通路，在MEK1/2抑制劑和17AAG協(xié)同殺滅癌細(xì)胞過程中扮演重要角色。

1.3 增強(qiáng)癌細(xì)胞中巰基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激

Scarbrough等[6]指出，17AAG是一種可促進(jìn)體內(nèi)自由基形成的化學(xué)藥物，能增強(qiáng)癌細(xì)胞中巰基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，提高癌細(xì)胞對(duì)其的敏感性。硫氧化還原蛋白還原酶抑制劑丁胱亞磺酰亞胺(BSO)和金諾芬聯(lián)合糖類代謝抑制劑2DG，能增強(qiáng)17AAG誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，而這種聯(lián)合用藥所致毒性增強(qiáng)，也與谷胱甘肽（GSH）和硫氧還原蛋白（Trx）的氧化損害作用增加有關(guān)。該研究小組還詳細(xì)介紹了利用2DG和17AAG，通過增強(qiáng)人類乳腺和前列腺癌細(xì)胞中巰基依賴性的氧化應(yīng)激，介導(dǎo)殺死癌細(xì)胞的假說機(jī)制。且實(shí)驗(yàn)研究表明，在人體癌細(xì)胞中，使用化學(xué)增敏劑，靶向作用于GSH和Trx的代謝，是一種有效的癌癥治療策略。

1.4 阻斷缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子1α功能

Newman等[7]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠淋巴瘤中缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子1α（HIF1α）在維護(hù)腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSC）中起重要作用，而低劑量17AAG在體外可殺滅淋巴瘤CSC，在體內(nèi)則能阻斷Hsp90的客戶蛋白HIF1α的轉(zhuǎn)錄功能；17AAG優(yōu)先誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，可抑制小鼠淋巴瘤CSC和人急性骨髓白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）CSC的集落形成能力，然而，低劑量17AAG不能阻抑淋巴瘤和AML細(xì)胞[非腫瘤干細(xì)胞(non-CSC)]的高度增殖。該研究小組揭示的17AAG對(duì)淋巴瘤的治療作用機(jī)制（見圖3）表明，17AAG可用作CSC靶向劑。

圖3 17AAG對(duì)非腫瘤干細(xì)胞無作用和對(duì)腫瘤干細(xì)胞抑制作用的分子機(jī)制

綜上，除了Hsp90以外，17AAG在體內(nèi)的抗癌作用靶點(diǎn)可歸納為:①HIF1α ；②VDAC；③Ca2+。

2 17AAG的治療應(yīng)用

在美國，17AAG現(xiàn)已完成用于腫瘤治療的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其中用于治療復(fù)發(fā)性、難治性CD30陽性霍奇金淋巴瘤(HL)已完成Ⅱ期臨床研究[8]，Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。17AAG是目前在臨床研究中靶點(diǎn)明確的抗癌抗生素，既可單獨(dú)給藥，也可與其他藥物聯(lián)用，并增加適應(yīng)證。

2.1 單獨(dú)給藥

Krishnamoorthy等[9]研究發(fā)現(xiàn)，作為Hsp90抑制劑，17AAG可導(dǎo)致Hsp90客戶蛋白不穩(wěn)定，并通過泛素/蛋白酶體途徑以及阻礙膜定位，促使受體酪氨酸激酶AXL降解。

Saif等[10]將17AAG制成納米乳劑CNF1010新劑型，并在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中用于35名實(shí)體瘤患者，結(jié)果顯示，其具體的最大耐受劑量（MTD）雖未明確，但可以確定不低于175 mg·m-2。

Giubellino等[11]在MTT Luc實(shí)驗(yàn)中，給轉(zhuǎn)移性嗜鉻細(xì)胞瘤模型小鼠尾靜脈注射17AAG（每周3次），為期5周。結(jié)果，與對(duì)照組相比，給藥組模型小鼠的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制效果顯著。該實(shí)驗(yàn)研究表明，Hsp90是轉(zhuǎn)移性嗜鉻細(xì)胞瘤的治療靶點(diǎn)，其靶向治療，可能會(huì)使晚期嗜鉻細(xì)胞瘤患者受益。

現(xiàn)代腫瘤治療研究的一個(gè)主要趨勢(shì)是開發(fā)針對(duì)特定信號(hào)通路的藥物，目的是實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的選擇性殺傷，減少對(duì)正常組織的副作用。Schulz等[12]的研究表明17AAG可以用來拮抗Hsp90客戶蛋白遷移抑制因子（migration inhibitory factor，MIF），并將其作為多效性抗腫瘤候選藥物，其與辛二酰苯胺異羥肟酸（suberoylanilide-hydroxamic-acid，SAHA）共同作用的機(jī)制如圖4所示，其中，Hsp90固定客戶蛋白并保護(hù)它們避免正常降解，而17AAG通過阻斷Hsp90 的ATP結(jié)合位點(diǎn)，SAHA通過阻斷Hsp90脫乙酰，致使Hsp90-客戶蛋白復(fù)合物解離，并導(dǎo)致E3-泛素連接酶的釋放和活化，進(jìn)一步引起Hsp90客戶蛋白降解。

圖4 17AAG和SAHA共同抑制MIF的機(jī)制Figure 4 Mechanism of inhibiting MIF by 17AAG and SAHA

2.2 與其他藥物聯(lián)用

帕妥珠單抗（pertuzumab）是一種人源化單克隆抗體，可通過結(jié)合表皮生長(zhǎng)受體因子2（HER2/ErbB2），阻滯其與其他HER受體形成異二聚體，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。Hughes等[13]在研究中發(fā)現(xiàn)，帕妥珠單抗可增強(qiáng)17AAG介導(dǎo)的對(duì)HER2/ErbB2的降解作用。HER2/ErbB2是一種重要的致癌基因蛋白，存在于乳腺癌、胃癌和卵巢癌等多種腫瘤組織中，因此17AAG可和帕妥珠單抗聯(lián)用治療這些癌癥。

Walker等[5]研究發(fā)現(xiàn)17AAG與MEK1/2抑制劑聯(lián)用能殺死胃腸道癌細(xì)胞，這一研究結(jié)果雖還未通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，但提示，兩者聯(lián)用對(duì)胃腸道癌癥能產(chǎn)生一定療效。Lyer等[14]則報(bào)道，17AAG與多西紫杉醇聯(lián)合用藥，能治療早期惡性實(shí)體瘤，其療效已在臨床Ⅰ期試驗(yàn)中得以驗(yàn)證。Hubbard等[15]采用17AAG、吉西他濱和順鉑3藥聯(lián)合治療難治性實(shí)體瘤，其療效也已經(jīng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。Hirokazu等[16]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，17AAG與重離子輻射聯(lián)用，能有效控制人肺癌細(xì)胞。

3 17AAG的藥代動(dòng)力學(xué)

目前抗癌藥物大多為低水溶性，而傳統(tǒng)上用來增溶的不同表面活性劑或有機(jī)溶劑存在突出的毒性問題，給抗癌遞藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與制備帶來極大挑戰(zhàn)。Shin等[17]小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，納米級(jí)聚乙二醇-聚D,L-乳酸嵌段共聚物[poly (ethylene glycol)-block-poly(D,L-lactic acid)，PEG-b-PLA]載藥膠束具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和高耐受性。其間，該研究小組將17AAG、紫杉醇（PTX）和雷帕霉素（RAP）分別單獨(dú)或兩兩或3藥同時(shí)載入此納米級(jí)PEG-b-PLA膠束中，并分別以高劑量（17AAG和PTX為60 mg·kg-1，RAP為30 mg·kg-1）和低劑量（17AAG和PTX為10 mg·kg-1，RAP為5 mg·kg-1）給小鼠尾靜脈注射，考察其藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果顯示，與單獨(dú)載有17AAG的膠束相比，兩兩或3藥同時(shí)載入的膠束其17AAG的AUC值增加，但其他藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值相近；3藥同時(shí)載入的膠束在高劑量下其中各藥的藥代動(dòng)力學(xué)較相應(yīng)各單藥膠束會(huì)有改變，而在低劑量下則無差異。

雖然在臨床前試驗(yàn)中，紫杉醇和17AAG聯(lián)用顯現(xiàn)出較高的抗癌活性，與預(yù)期一致，但Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，兩藥聯(lián)用的療效卻并不理想。為此，Katragadda等[18]開展了研究，發(fā)現(xiàn)使用大量有機(jī)表面活性劑及溶劑增溶會(huì)導(dǎo)致藥物制劑產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性問題，因此該研究團(tuán)隊(duì)將17AAG和紫杉醇混合制成納米膠束，并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)估膠束給藥的可行性。其間，給移植人卵巢腫瘤的小鼠靜脈注射此納米膠束，并以相同劑量的各單藥二甲基亞砜（DMSO）制劑作對(duì)照。結(jié)果顯示，與單藥制劑組相比，膠束組小鼠的17AAG血藥濃度增加3倍以上，且4 h后，兩組小鼠血藥濃度均低于檢測(cè)限。這些數(shù)據(jù)為臨床前研究設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵指導(dǎo)，17AAG體內(nèi)分布研究也隨著其藥代動(dòng)力學(xué)研究的開展現(xiàn)正在進(jìn)行中。

4 17AAG的毒性

17AAG與多西紫杉醇聯(lián)用治療早期惡性實(shí)體瘤成人患者的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，所有49名受試患者在一個(gè)療程治療期間出現(xiàn)的毒性反應(yīng)中，最普遍的3～4級(jí)毒性反應(yīng)是白血球減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥和嗜中性白血球減少癥；雖然試驗(yàn)中未能確定MTD，但觀察到了3種劑量限制毒性反應(yīng)（dose-limiting toxicity，DLT)；由于受試者不能耐受基于DMSO的17AAG制劑帶來的延遲毒性，從而使劑量遞增實(shí)驗(yàn)止步于給藥劑量：多西紫杉醇為75 mg·m-2和17AAG為650 mg·m-2[14]。

在另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，17AAG、吉西他濱和順鉑聯(lián)用治療難治性實(shí)體瘤，并選擇39例受試患者作為毒性和應(yīng)答的評(píng)價(jià)對(duì)象。結(jié)果，采用“3+3”劑量遞增方案所測(cè)17AAG、吉西他濱和順鉑的MTD分別是154、750和40 mg·m-2，在高劑量下觀察到的DLT包括嗜中性白血球減少癥、高膽紅素血癥、脫水、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高、低鈉血癥、惡心、嘔吐和血小板減少癥[15]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，Hsp90抑制劑的靶向治療及與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用是當(dāng)今臨床腫瘤治療研究的熱點(diǎn)，靶向藥物已成為了抗腫瘤藥物發(fā)展的風(fēng)向標(biāo)[19]。雖然Hsp90抑制劑用作抗腫瘤藥物還有諸多不足之處，但其可作為前體藥物，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾與改造，開發(fā)出新型抗腫瘤藥物。格爾德霉素衍生物17AAG便是在Hsp90抑制劑格爾德霉素的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改造而成的新型抗腫瘤藥物，與格爾德霉素相比，其毒性降低，穩(wěn)定性提高，已進(jìn)入Ⅱ、Ⅲ期臨床研究階段，是臨床上極具開發(fā)價(jià)值的新藥。然而，與其他抗腫瘤藥物一樣，17AAG給藥系統(tǒng)成為難題，亟需開發(fā)具有更為優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特性和高效低毒的新劑型。此外，17AAG有待被探討與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用，以克服自身的毒副作用以及擴(kuò)大治療范圍和提高療效。

初步的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，17AAG對(duì)甲狀腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌[16]、乳腺癌[20]，胃癌[21]和卵巢癌等多種癌癥均有治療作用，具有安全性高、抗癌譜廣、不易耐藥、副作用小、高效等特點(diǎn)。隨著17AAG作用機(jī)制的逐漸清晰，可嘗試將其與具不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)用治療腫瘤，以達(dá)到更好的療效，在臨床上減輕癌癥病人的痛苦，為人類健康做出貢獻(xiàn)。相信，隨著生命科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，Hsp90抑制劑17AAG展現(xiàn)的靶向治療作用，必將推動(dòng)格爾德霉素衍生物的開發(fā)與應(yīng)用，為更多腫瘤患者帶來福音。

[1]Wrona I E, Gozman A, Taldone T, et al. Synthesis of reblastatin, autolytimycin, non-benzoquinone analogs: potent inhibitors of heat shock protein 90 (Hsp90)[J]. J Org Chem, 2010,75(9): 2820-2835.

[2]Corbett K D, Berger J M. Structure of the ATP-binding domain of Plasmodium falciparum Hsp90[J]. Proteins, 2010, 78(13): 2738-2744.

[3]Fu J, Chen D, Zhao B, et al. Luteolin induces carcinoma cell apoptosis through binding Hsp90 to suppress constitutive activation of STAT3[J]. PLoS One, 2012, 7(11): e49194.

[4]Xie Q, Wondergem R, Shen Y, et al. Benzoquinone ansamycin 17AAG binds to mitochondrial voltage-dependent anion channel and inhibits cell invasion[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108(10): 4105-4110.

[5]Walker T, Mitchell C, Park M A, et al. 17AAG and MEK1/2 inhibitors kill GI tumor cells via Ca2+-dependent suppression of GRP78/BiP and induction of ceramide and ROS[J]. Mol Cancer Ther, 2010, 9(5): 1378-1395.

[6]Scarbrough P M, Mapuskar K A, Mattson D M, et al. Simultaneous inhibition of glutathione- and thioredoxin-dependent metabolism is necessary to potentiate 17AAG-induced cancer cell killing via oxidative stress[J]. Free Radic Biol Med, 2012, 52(2): 436-443.

[7]Newman B, Liu Y, Lee H F, et al. HSP90 inhibitor 17-AAG selectively eradicates lymphoma stem cells[J]. Cancer Res, 2012,72(17): 4551-4561.

[8]Younes A. Novel agents targeting oncogenic pathways in lymphoma[M]//Younes A, Coiffier B. Lymphoma: Diagnosis and Treatment. New Jersey: Humana Press, 2013: 363-370.

[9]Krishnamoorthy G P, Guida T, Alfano L, et al. Molecular mechanism of 17-allylamino-17- demethoxy-geldanamycin(17-AAG)-induced AXL receptor tyrosine kinase degradation[J]. J Biol Chem, 2013, 288(24): 17481-17494.

[10]Saif M W, Erlichman C, Dragovich T, et al. Open-label, dose-escalation, safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic study of intravenously administered CNF1010 (17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycin [17-AAG]) in patients with solid tumors[J]. Cancer Chemoth Pharmacol, 2013, 71(5): 1345-1355.

[11]Giubellino A, Sourbier C, Lee M J, et al. Targeting heat shock protein 90 for the treatment of malignant pheochromocytoma[J]. PLoS One, 2013, 8(2): e56083.

[12]Schulz R, Dobbelstein M, Moll U M. HSP90 inhibitor antagonizing MIF[J]. Oncolmmunology, 2012, 1(8): 1425-1426.

[13]Hughes J B, R?dland M S, Hasmann M, et al. Pertuzumab increases 17-AAG-induced degradation of ErbB2, and this effect is further increased by combining pertuzumab with trastuzumab[J]. Pharmaceuticals, 2012, 5(7): 674-689.

[14]Lyer G, Morris M J, Rathkopf D, et al. A phase I trial of docetaxel and pulse-dose 17-Allylamino-17-demeth-oxygeldanamycin in adult patients with solid tumors[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2012, 69(4): 1089-1097.

[15]Hubbard J, Erlichman C, Toft D O, et al. Phase I study of 17-allylamino-17 demethoxy geldanamycin, gemcitabine and/or cisplatin in patients with refractory solid tumors [J]. Invest New Drugs, 2011, 29(3): 473-480 Hirokazu H, Hiroshi F, Aya M, et al. The combination of Hsp90 inhibitor

[16]17AAG and heavy-ion irradiation provides effective tumor control in human lung cancer cells[J]. Cancer Med, 2015, 4(3): 426-436.

[17]Shin H C, Cho H, Lai T C, et al. Pharmacokinetic study of 3-in-1 poly(ethylene glycol)-block-poly(D, L-lactic acid) micelles carrying paclitaxel,17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin,and rapamycin[J]. J Control Release, 2012, 163(1): 93-99.

[18]Katragadda U, Fan W, Wang Y, et al. Combined delivery of paclitaxel and tanespimycin via micellar nanocarriers: pharmacokinetics, efficacy and metabolomic analysis[J]. PloS One, 2013, 8(3): e58619.

[19]Jhaveri K, Taldone T, Modi S, et al. Advances in the clinical development of heat shock protein 90 (Hsp90) inhibitorsin cancers[J]. Biochim Biophys Act, 2012, 1823(3): 742-755.

[20]Zagouri F, Sergentanis T N, Chrysikos D, et al. Hsp90 inhibitors in breast cancer: a systematic review[J]. Breast, 2013, 22(5): 569-578.

[21]Lu C, Liu D, Jin J, et al. Inhibition of gastric tumor growth by a novel Hsp90 inhibitor[J]. Biochem Pharmacol, 2013, 85(9): 1246-1256.

·世界上市新藥·

WORLD NEW DRUG APPROVALS

Advances on Anticancer Antibiotic Geldanamycin Derivative 17AAG

YI Fengyan1,2, ZHOU Changlin1, GU Juefen1

(1. School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Nantong QZU Bioscience & Biotechnology Co.Ltd,, Nantong 226200, China)

Geldanamycin is a benzoquinone ansamycin antibiotic with strong anti-tumor activity. Its derivative 17AAG (17-allylamino-17-demethoxy-geldanamycin) is obtained by substituting allylamine for geldanamycin’s 17-methoxy, which has shown lower toxicity and higher antitumor activity, compared with geldanamycin.The advances on the mechanism of action, therapeutic use, pharmacokinetics and toxicity of 17AAG were reviewed.

17-AAG; anticancer antibiotic; mechanism of action; therapeutic use; pharmacokinetics; toxicity

R979.14

A

1001-5094（2015）08-0598-05

接受日期：2015-06-19

*通訊作者：周長(zhǎng)林，教授；

研究方向：微生物制藥；

Tel：025-83271323； E-mail：cl_zhou@cpu.edu.cn

**通訊作者：顧覺奮，教授；

研究方向：微生物制藥；

Tel：025-86200377； E-mail：yqyan1@126.com