[摘要]近年來,隨著內(nèi)分泌治療、化療、靶向治療和放療研究的深入,有效改善了乳腺癌預(yù)后。三陰性乳腺癌作為一種特殊型乳腺癌,其分子生物學(xué)特性以及病例均比較獨(dú)特,目前分子靶向治療被廣泛應(yīng)用于該病的治療中,該研究筆者就三陰性乳腺癌分子靶向治療的研究進(jìn)展進(jìn)行研究和分析,望可為臨床治療方案的明確提供參考依據(jù),以此進(jìn)一步提高治療效果。

[作者簡介]馬燕飛 (1979.9- )， 女, 壯族，廣西隆安人，本科，主治醫(yī)師，研究方向 ：乳腺腫瘤 。

[通訊作者]浦澗（1966.1-），男，教授,碩士生導(dǎo)師,主任醫(yī)師，研究方向:肝膽腺體疾病。

Research Progress of Molecular Targeted Therapy for TNBC

MA Yanfei 1PU Jian 2

1.Department of Gland Surgery, The Affiliated Hospital of Youjiang Medical University For Nationalities, Baise, Guangxi Province, 533000 China;2. Department of Hepatobiliary Surgery, The Affiliated Hospital of Youjiang Medical University For Nationalities, Baise, Guangxi Province, 533000 China

[Abstract] In recent years, with the depth of endocrine therapy, chemotherapy, targeted therapy and radiotherapy research, to effectively improve the prognosis of breast cancer. Three negative breast cancer as a special type of breast cancer, the molecular biological characteristics and cases are relatively unique, at present, molecular targeted therapy has been widely used in the treatment of the disease, the author carried on research and analysis to the research progress of the three negative molecular targeted therapy, expected that can provided reference for the definition of clinical treatment , on this account to improve further the effects of treatment. [Key words] Molecular targeting; Treatment; Three negative breast cancer

所謂三陰性乳腺癌是指人表皮生長因子受體、雌激素受體以及孕激素受體都是陰性的一種乳腺癌 [1]。分子靶向治療是指基于細(xì)胞分子水平,根據(jù)已確定致癌位點(diǎn)設(shè)計(jì)所用治療藥物,當(dāng)藥物進(jìn)入至機(jī)體以后會特異性選致癌位點(diǎn),并結(jié)合以此發(fā)揮作用,經(jīng)腫瘤細(xì)胞或者有關(guān)細(xì)胞信號傳導(dǎo)的阻斷對細(xì)胞基因表達(dá)變化進(jìn)行控制,以此特異性殺死或者抑制腫瘤細(xì)胞。據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計(jì),目前國內(nèi)外乳腺癌病發(fā)病例出現(xiàn)逐年上升趨勢,在全部乳腺癌中三陰性乳腺所占比例大約為15%左右,多發(fā)于絕經(jīng)前婦女,其預(yù)后相對于較差,對于部分分子靶向治療內(nèi)分泌治療效果不是很理想 [2- 3]。下面筆者就三陰性乳腺癌分子靶向治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　三陰性乳腺癌分析

和其他類型比較,三陰性乳腺癌局部復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)傳轉(zhuǎn)移均比較早,其早期發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率較高,這種類型的患者其生存率更低且死亡率更高。經(jīng)臨床研究分析發(fā)現(xiàn),三陰性乳腺癌侵襲性和其他類型乳腺癌比較更強(qiáng),同時無病生存期也更為短 [4]。近年來,國內(nèi)學(xué)者在三陰性乳腺癌的預(yù)后預(yù)測研究中獲得了相應(yīng)的進(jìn)展,彭燕研究發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌中整合素連接激酶表達(dá)水平明顯比非三陰性乳腺癌患者高,同時其ILK表達(dá)和臨床分期、腫瘤大小以及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),經(jīng)生存曲線分析發(fā)現(xiàn),ILK高表達(dá)患者復(fù)發(fā)率和病死率均比較高,且預(yù)后相對較差,可見,ILK 表達(dá)水平能夠當(dāng)作三陰性乳腺癌患者預(yù)后判斷的一個指標(biāo) [5]。通過大量臨床實(shí)踐表明,術(shù)后1～3年為三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)高峰,其轉(zhuǎn)移模式和非三陰性乳腺癌不一樣,其中三陰性乳腺癌以軟組織和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移最為常見,比如肺、脊髓、肝、腦膜以及腦轉(zhuǎn)移,骨轉(zhuǎn)移相對比較少,同時三陰性乳腺癌患者確診以后五年死亡率明顯要比非三陰性乳腺癌患者高 [6- 7]。

2　三陰性乳腺癌分子靶向治療研究

三陰性乳腺癌分子靶向治療作為近年研究該病的一個熱點(diǎn),實(shí)施探討研究的主要目的為研發(fā)新藥物治療該病,使患者生存時間得以延長 [8]。當(dāng)前三陰性乳腺癌特征性分子靶點(diǎn)主要包含有蛋白激酶、部分小分子熱休克蛋白、表皮生長因子、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、P53突變、聚腺苷二磷酸聚合酶等。

2.1　貝伐單抗和聚腺苷二磷酸聚合酶

在乳腺癌轉(zhuǎn)移中血管生長有著非常重要的作用,其中血管內(nèi)生長因子為促進(jìn)血管生長的一個重要因子。目前在乳腺癌的臨床治療中,抑制血管生長靶向治療為新策略,貝伐單抗作為一種VEGF單克隆抗體,經(jīng)抗VEGF作用的發(fā)揮使乳腺癌疾病血管生長被抑制。于臨床試驗(yàn)中單獨(dú)應(yīng)用紫杉醇和聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇、貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的結(jié)果來看,聯(lián)合紫杉醇與貝伐單抗能明顯提高患者無疾病生存時間和總有效率,但是兩組總生存率類似,無顯著差異 [9- 10]。通過多變量分析發(fā)現(xiàn)孕激素受體和雌激素均為陰性乳腺癌患者,和僅用紫杉醇治療對比,聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇與貝伐單抗能夠使患者無疾病生存時間明顯提高,從該結(jié)果來看,貝伐單抗靶向治療這種類型的乳腺癌患者具有一定的效果。盡管最終結(jié)果存在爭議,但是于2008年,美國藥物藥品以及食品管理局批準(zhǔn)聯(lián)合貝伐單抗和紫杉醇是治療人類表皮生長因子受體2為陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線方案 [11]。BSI- 201、乳腺癌易感基因1以及乳腺癌易感基因2若出現(xiàn)突變,會對基因組穩(wěn)定性產(chǎn)生直接的影響,增加細(xì)胞對于環(huán)境改變敏感性,同時還會使DNA修復(fù)所用受到損害,從而引起多種突變,比如原癌基因發(fā)生突變累積于細(xì)胞內(nèi),造成惡性轉(zhuǎn)化。聚腺苷二磷酸聚合酶1為聚腺苷二磷酸聚合酶主要異構(gòu)體,抑制劑可對細(xì)胞DNA損傷進(jìn)行修復(fù),加速腫瘤細(xì)胞凋亡,以此強(qiáng)化放療、烷化劑以及鉑類藥物治療效果。三陰性乳腺癌和乳腺癌易感基因1突變?nèi)橄侔┲g所存相關(guān)性比較大 [12]。乳腺癌易感基因1發(fā)生突變以后失去了DNA修復(fù)和基因重組作用,正是因?yàn)檫@種不足造成細(xì)胞內(nèi)聚腺苷二磷酸聚合酶1活性增加,以此產(chǎn)生下面假說,即乳腺癌易感基因1突變的三陰性乳腺癌患者如果在應(yīng)用聚腺苷二磷酸聚合酶特異性抑制劑對DNA修復(fù)進(jìn)行抑制,有可能經(jīng)雙重作用使腫瘤細(xì)胞被殺死。目前在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中該假說已經(jīng)得到了證實(shí),聚腺苷二磷酸聚合酶抑制劑除了能夠和乳腺癌易感基因1突變或者乳腺癌易感基因2突變之間產(chǎn)生一定的協(xié)同作用外,同時在某種意義上還可能和很多沒有發(fā)現(xiàn)的基因突變間產(chǎn)生協(xié)同殺傷作用 [13]。

2.2　達(dá)沙替尼和組蛋白脫乙酰基酶抑制劑

Src酶能和多種受體蛋白相結(jié)合發(fā)揮出調(diào)節(jié)細(xì)胞侵襲、增殖、血管生成、分化、運(yùn)動以及粘附等作用,而這些受體和其配體于多種腫瘤中均為過度表達(dá)。目前達(dá)沙替尼抑制劑已納入至轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌治療研究中,經(jīng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),在三陰性乳腺癌的臨床治療中應(yīng)用達(dá)沙替尼,43例患者臨床獲益率可達(dá)9.2% [14]。藥物誘導(dǎo)以后細(xì)胞生物學(xué)特性會發(fā)生變化,且對內(nèi)分泌治療敏感性被恢復(fù),則有可能于三陰性乳腺癌的臨床治療中存在一定效果。就近年來的研究成果分析發(fā)現(xiàn),DNA甲基轉(zhuǎn)移酶與組蛋白脫乙酰基酶各甲基化以及去乙?；閷?dǎo)是一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑,主要針對的是雌激素機(jī)體基因沉默 [15]。經(jīng)臨床前期試驗(yàn)表明,于Hs578t、MDA- MB- 231以MDA- MB- 435等雌激素受體為陰性乳腺癌細(xì)胞株,借助于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶以及組蛋白脫乙?；敢种苿┠軌蚴勾萍に厥荏wmRHA水平明顯增加,對受體蛋白表達(dá)進(jìn)行重新誘導(dǎo),以此達(dá)到抑制細(xì)胞生長的目的 [16- 17]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組蛋白脫乙?；敢种苿┖退舴抑委煂τ趦?nèi)分泌治療存在耐藥的雌激素受體陽性乳腺癌患者效果較好,最近關(guān)于該抑制劑對于治療雌激素受體為陰性的乳腺癌患者已進(jìn)入臨床試驗(yàn) [18]。

2.3　MEK抑制劑

曾有學(xué)者經(jīng)cDNA微陣列技術(shù)對乳腺癌基因表達(dá)進(jìn)行了研究分析,通過分析發(fā)現(xiàn),三陰性乳腺癌患者高表達(dá)一種小分子熱休克蛋白,即B crystalline,于體外實(shí)驗(yàn)中觀察到該蛋白對于乳腺腺體細(xì)胞增生具有誘導(dǎo)作用,使乳腺上皮細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化,增加細(xì)胞移動和侵襲性。同時該蛋白過表達(dá)在一定程度上能夠激活MEK/ERK信號傳導(dǎo),以此使細(xì)胞增殖得以增加,反之對該蛋白表達(dá)進(jìn)行抑制,使其細(xì)胞增殖、移動以及侵襲得以減小,從該結(jié)果來看,MEK抑制劑很有可能成為治療三陰性乳腺癌的一個新靶點(diǎn),當(dāng)前關(guān)于該抑制劑的研究已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)中 [19- 20]。

3　結(jié)語

綜上所述,三陰性乳腺癌作為乳腺癌亞型中的一種,常合并乳腺癌易感基因突變。從近年來的研究成果和有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道分析發(fā)現(xiàn),在三陰性乳腺癌分子靶點(diǎn)治療中,聚腺苷二磷酸聚合酶、MEK、組蛋白去乙?；浮⒈砥どL因子等已經(jīng)成為新靶點(diǎn),加強(qiáng)這些新靶點(diǎn)研究,可為今后該病臨床治療藥物各特異性抑制劑的研制提供參考依據(jù)。