李奇蒙，石磊

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院眼科，遼寧沈陽 10004

特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管疾病(CNV，Choroidal neovascularization)指的是黃斑區(qū)出現(xiàn)病理改變，脈絡(luò)膜新生血管反復(fù)出血并滲出，引發(fā)視物變形，但是病因卻無法完全明確[1-2]。特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管（idiopathic choroidal neovascularizatio，簡稱特發(fā)性CNV），主要特征為局限于黃斑區(qū)鼓勵的滲出性脈絡(luò)膜病變，常伴有CNV 與初學(xué)，發(fā)生漿液性或/和出血性色素上皮脫離或/和神經(jīng)感覺層脫離。病因尚不明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為非特異性炎癥為主要病因。該病主要的病理改變?yōu)槊}絡(luò)膜肉芽腫性炎癥，伴發(fā)新生血管。來自脈絡(luò)膜的視網(wǎng)膜下新生血管是本病發(fā)生、發(fā)展的主要因素。由于脈絡(luò)膜的炎癥損害了脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層-Bruch 膜-RPE復(fù)合體所形成脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜之間的屏障，引起視網(wǎng)膜漿液性脫離，導(dǎo)致CNV 進(jìn)入RPE 下或神經(jīng)感覺層下，新生血管出血，滲出，繼而發(fā)生瘢痕化，造成中心視力的永久性損害。脈絡(luò)膜新生血管的形成很容易造成黃斑部損傷，這也是導(dǎo)致患者中心視力發(fā)生不可逆性喪失的重要原因[3]。該文主要圍繞光動力療法在特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管疾病中的應(yīng)用及其臨床進(jìn)展展開分析，以下進(jìn)行詳細(xì)分析。

1 光動力療法治療特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管的作用機理

光動力療法主要通過靜脈注射方式將光敏藥物（Vertiporfin）注入到特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管疾病患者體內(nèi)，光敏藥物與脈絡(luò)膜新生血管之間的親和力較高，會在脈絡(luò)膜新生血管的局部聚集起來，之后利用低強度激光對病變部位進(jìn)行照射以此激活光敏藥物，促進(jìn)局部反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而讓使脈絡(luò)膜新生血管被凝固、壞死[4-5]。光動力治療可以在多種中心凹下的脈絡(luò)膜新生血管疾病患者中得到應(yīng)用，但與此同時也存在一定的問題，如治療價格昂貴、重復(fù)治療率高、短期內(nèi)患者的視力會下降并且長期療效的穩(wěn)定性不夠高等。

光動力療法治療特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管疾病患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況的原因目前并不完全清楚。但是臨床上有研究顯示，光動力療法的應(yīng)用會可引發(fā)脈絡(luò)膜血流灌注不足問題，增加體內(nèi)多種因子的表達(dá)并產(chǎn)生氧自由基，進(jìn)而對新生血管的生長造成刺激。另外，也有研究表明：光動力療法的應(yīng)用會產(chǎn)生急性炎癥反應(yīng)，具體包括白細(xì)胞介素6（IL-6）、細(xì)胞黏附分子（ICAM-1）表達(dá)的增加以及白細(xì)胞的浸入[6-7]。以上情況的存在導(dǎo)致了脈絡(luò)膜新生血管的復(fù)發(fā)以及重復(fù)治療。

2 光動力療法治療脈絡(luò)膜新生血管臨床療效的認(rèn)可情況

對于光動力療法在特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管臨床治療中的應(yīng)用目前已經(jīng)得到國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的廣泛認(rèn)可，所開展的相關(guān)研究也比較多。比如“PDT 治療老年黃斑變性（簡稱TAP 研究）、維替泊芬治療輕微典型性脈絡(luò)膜新生血管(簡稱VIM 研究)、維替泊芬光動力療法(簡稱VIP 研究)、維替泊芬治療隱匿性脈絡(luò)膜新生血管(簡稱VIO 研究)”等。其中“TAP 研究”的5年結(jié)果證實[8-9]，光動力療法在伴典型性為主型脈絡(luò)膜新生血管年齡相關(guān)性黃斑變性患者中療效最為顯著，并且病灶大小對于治療效果以及預(yù)后起到?jīng)Q定性作用，患者5年隨訪時間內(nèi)的視力始終穩(wěn)定。

“VIP 研究”證實，在24 個月的隨訪期內(nèi)，PDT 可在24 個月內(nèi)顯著降低隱匿型脈絡(luò)膜新生血管年齡相關(guān)性黃斑變性患者出現(xiàn)嚴(yán)重視力下降問題的幾率，并且對于面積或視力不超過65 字符以及病變損害面積不超過4 個標(biāo)準(zhǔn)視盤的患者，療效更好[10]。該研究同時還顯示，光動力療法可以維持病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管患者36 個月時間內(nèi)的視覺質(zhì)量并促進(jìn)患者視力的恢復(fù)，抑制疾病的進(jìn)展。以上研究證實光動力療法治療脈絡(luò)膜新生血管疾病具有較好效果，臨床指導(dǎo)意義顯著。

3 光動力療法聯(lián)合藥物治療脈絡(luò)膜新生血管的進(jìn)展

由于光動力療法的應(yīng)用會引發(fā)一定的副作用，因此臨床應(yīng)用受到限制。為了不斷降低光動力療法相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率以及復(fù)發(fā)率，目前臨床開始將其與藥物聯(lián)合應(yīng)用，出現(xiàn)了“三重療法”以及“四重療法”等。

Semkova[11]研究顯示PDT 治療CNV 是利用特殊的光敏劑(維替泊芬) 選擇性的與CNV 的內(nèi)皮細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體結(jié)合, 當(dāng)用一種非熱能激光照射靶部位, 產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)導(dǎo)致血管閉塞, 新生血管膜萎縮,從而達(dá)到治療目的。盡管PDT 的引入使目前的治療效果有了明顯改善，TIP 及YIP 研究組表明PDT僅可以降低CNV 患者嚴(yán)重視力下降的風(fēng)險并而不是提高視力。國內(nèi)外許多研究表明，抗VEGF 藥物的應(yīng)用可有效的提高CNV患者的視力，而其長期應(yīng)用的安全性和療效尚有待觀察[12]，有關(guān)聯(lián)合治療的很多臨床研究正在進(jìn)行之中且結(jié)論不一，況且玻璃體腔注射類固醇激素或抗VEGF 藥物會增加眼壓升高、 白內(nèi)障進(jìn)展、視網(wǎng)膜色素9 皮撕裂( RRPE )、視網(wǎng)膜脫離( RD)、眼內(nèi)炎的風(fēng)險。因此，光動力療法仍是我國現(xiàn)在及幾年之內(nèi)CNV 患者的治療方法的選擇之一。

李英隆等[13]研究以強化PDT 治療組與TAP 標(biāo)準(zhǔn)PDT 治療組對比發(fā)現(xiàn)，平均視力在治療后3 周、2 個月、3 個月時統(tǒng)計學(xué)有差異，這表明強化PDT 治療法視力預(yù)后可能優(yōu)于TAP 標(biāo)準(zhǔn)PDT治療，其兩組視力變化對比在2 個月時明顯，說明其視力提高快于TAP 標(biāo)準(zhǔn)PDT 治療組，但在3 個月時視力增加減少，并有并有回復(fù)的趨勢，這可能是由于PDT 只封閉新生血管,沒有消除引起新生血管的病因, 治療后可使鄰近的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管和視網(wǎng)膜色素上皮損傷以及局部的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子及炎癥因子表達(dá)增加[有關(guān)。治療3 個月時研究組PDT 治療方法組中的視力穩(wěn)定或提高者達(dá)90% ，對照組中視力穩(wěn)定者達(dá)60%。與Russell等[14]的研究報道僅接受維替泊芬PDT 治療的患者中有67%視力喪失小于15 個視標(biāo)的結(jié)果類似。兩組CNV 的病灶高度在治療后2 個月和3 個月時對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這表明強化小光斑照射PDT 治療可以在短期內(nèi)提高視力，縮小CNV 病灶。熒光素造影顯示在治療后3 個月兩組的CNV 滲漏情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Dayani 等[15]研究表明V-PDT 能暫時封閉CNV 1～4 周,到12 周時部分患者有脈絡(luò)膜血管再灌注和增生, 但繼續(xù)使用PDT仍有明顯效果,因此維持長期效果需要多次重復(fù)治療。

“三重療法”指的是聯(lián)合應(yīng)用光動力療法、糖皮質(zhì)激素玻璃體腔注藥以及抗VEGF 對特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管患者進(jìn)行治療，“四重療法”則是在“三重療法”的基礎(chǔ)上加上應(yīng)用玻璃體切除術(shù)，以此提高藥物的滲透性并增加玻璃體注藥的容積。但由于“四重療法”中所應(yīng)用的玻璃體切除手術(shù)會對患者造成較大的損傷，因此臨床應(yīng)用也受到較大限制，三重療法因此得到更加廣泛的應(yīng)用，取得了不錯效果。

“三重療法”的作用機制為：光動力療法可以特異性封閉脈絡(luò)膜新生血管，但是會誘導(dǎo)VEGF 及其它炎性因子的釋放，聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素以及抗VEGF 可以通過取長補短來發(fā)揮協(xié)同作用，其中糖皮質(zhì)激素的抗炎作用較強，可以減輕炎癥早期的水腫和滲出，避免發(fā)生吞噬反應(yīng)、白細(xì)胞浸潤以及滲漏，降低血管通透性，抑制炎癥后期纖維母細(xì)胞以及毛細(xì)血管增生問題的出現(xiàn)，最終抑制新生血管[13]?？筕EGF 可以阻止VEGF 與特異性受體之間的結(jié)合，升高血管通透性，促進(jìn)新生血管的萎縮，避免其再生?！叭丿煼ā钡膽?yīng)用減少了光動力的治療次數(shù)，療程得以縮短，臨床治療費用更低，副作用大幅減少，患者的視覺功能可以更好恢復(fù)[15]。一項臨床“三重療法”[14]研究使用光動力療法、抗VEGF 藥物聯(lián)合地塞米松對特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管疾病患者進(jìn)行治療，共收集104例病例，隨訪時間在40 周左右，大部分僅進(jìn)行一次“三重療法”，5例患者接受2~3 次“三重療法”，18例患者進(jìn)行過一次眼內(nèi)bevacizumab 注射，效果較好，均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，視網(wǎng)膜厚度平均值下降182 μg，視力平均提高1.8 行。由此可知光動力療法聯(lián)合藥物治療可有效降低治療重復(fù)率。張煒[16]等使用“三重療法”對30例濕性老年黃斑變性患者進(jìn)行治療，方法為光動力療法后玻璃體腔內(nèi)注射800 μg 地塞米松，1 周以及7 周后分別玻璃體腔內(nèi)注射1.25 mg bevacizumab，12 個月后對患者進(jìn)行眼底熒光素血管造影以及相干光斷層掃描，隨訪結(jié)果表明“三重療法”可以有效保護(hù)患者視力和黃斑解剖結(jié)構(gòu)，應(yīng)用效果顯著。

4 結(jié)語

光動力療法在臨床上的應(yīng)用已經(jīng)長達(dá)10年，雖然其有著一定的局限性，但在脈絡(luò)膜新生血管治療治療中的效果已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，成為不可替代的治療手段，并且相關(guān)研究正在不斷深入，以期降低脈絡(luò)膜新生血管的復(fù)發(fā)率，提高其經(jīng)濟(jì)性的同時更好地可以抑制患者的病變發(fā)展，延長疾病的控制時間。“三重療法”以及“四重療法”的出現(xiàn)讓特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管的治療效果得到強化，相信在相關(guān)研究人員的不斷努力之下，特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管的光動力療法會獲得進(jìn)一步發(fā)展。

[1]于靜，韓穎，韓梅，等.光動力學(xué)療法治療脈絡(luò)膜新生血管的護(hù)理[J].臨床眼科雜志,2010,18(5):461-463.

[2]高玉英，張曉俊，李翼，等.光動力療法治療年齡相關(guān)性黃斑的護(hù)理[J].護(hù)理實踐與研究，2010(2):51-54.

[3]王海燕，王雨生，胡丹，等.光動力療法治療國人常見脈絡(luò)膜新生血管疾病的二年隨訪觀察[J].眼科,2010,19(4):227-232.

[4]田蓉,陳有信.特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管的治療[J].眼科新進(jìn)展,2012,32(8):794-797.

[5]陳青山，曾鍵，謝秀英，等.黃斑脈絡(luò)膜新生血管的PDT 與TTT 療效對比觀察[J].中國實用眼科雜志,2009,27(3):231-234.

[6]俞素勤.黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管患者的微視野檢查[J].中華眼底病雜志，2004（20）:116.

[7]Folkman J，DpAmore PA.Blood vessel formation:what is itsm-olecular basis [J].Cell，2010（87）:1153-1155.

[8]Hayreh SS.Ocular neovascularization[J].Arch Ophthalmo，2010（98）:574

[9]Sharma S.Age as an independent risk factor for severity of eperi-mental choroidal neovascularization [J].Invest Ophthalmol VisSic，2012 （43）:15671.

[10]Dawson D.Pigment epithelium derived factor:a potent inhibitorof angiogenesis[J].Science，2012（285）:245.

[11]Semkova I.Investigation of laser induced choroid neuvasculariz-ation in the rat[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2013（44）:5341.

[12]Brancato R，IntroiniU，Bolognesi G，et al.ICGA guided laser photocoagulation of occult choroidal neovascularization in agerelated-macular degeneration.Indocyanine green angiography[J].Retina，2010（20）:134-142.

[13]李英隆，張紅兵，趙帥，等.PDT 治療65例脈絡(luò)膜新生血管臨床分析[J].國際眼科雜志，2010，6(12)：378-379.

[14]陳中山，宋艷萍，丁琴.眼底血管樣條紋并發(fā)脈絡(luò)膜新生血管的臨床特征及光動力聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF 治療分析[J].中國激光醫(yī)學(xué)雜志，2014，5(8)：235-236.

[15]Alan F.Cruess,Gergana Zlateva,Andreas M.Pleil and Barbara Wirostko.Photodynamic therapy with verteporfin in age-related macular degeneration: a systematic review of efficacy, safety, treatment modifications and pharmacoeconomic properties[J].Acta Ophthalmol，2009，87(2):118.

[16]張煒，熊穎，嚴(yán)偉，等.門診行光動力療法治療孤立性脈絡(luò)膜血管瘤32例的護(hù)理[J].中國誤診學(xué)雜志，2011,11(13)278-279.