段奇文 劉俊華 王道梅 胡承浩 吳 峰 邱 力 駱志國

局部晚期食管癌患者在確診時失去手術(shù)指征，RTOG8501的數(shù)據(jù)確定目前同步放化療是其標準治療手段[1]。在我國其病理類型90%以上的為鱗狀細胞癌，其次為腺癌。

同步放化療已成為腫瘤綜合治療的研究熱點，目前食管癌標準化療方案仍為順鉑+氟尿嘧啶，絕大多數(shù)同步放化療的臨床研究都以其為標準治療方案。但該方案毒副作用大，限制了其應(yīng)用。多西他賽作為一種新型抗微管藥[2]，通過促進微管聚合，阻斷微管解聚與重組，使細胞停止在G2/M期，具有放射增敏作用[2]，由于其獨特的抗癌作用機制，已經(jīng)在食管癌的治療中取得了肯定的療效。RTOG8501研究放療技術(shù)是基于二維時代的放療，劑量為50 Gy，低于目前國內(nèi)單純放療劑量。而圖像引導下的適形調(diào)強放療可以提高放療劑量，同時減少正常組織的損傷。為了進一步探討同步放化療的治療方式對于非手術(shù)的局部晚期食管癌患者的生存率的影響，本文就非手術(shù)食管癌的同步放化療進行了回顧性臨床研究。

材料與方法

一、一般資料

回顧分析對象為自2009年1月至2012年5月本院86例局部晚期食管癌（UICC：T3-T4，N+）患者接受圖像引導下的適形調(diào)強放療。其中分為同步多西他賽順鉑方案聯(lián)合同步放療組或單純放療組。全部病例均為初治病例，所有病例均經(jīng)病理學確診為食管鱗癌、腺癌，經(jīng)食道超聲內(nèi)鏡，吞鋇X線片和胸部和上腹部增強CT、骨ECT、腦MRI及腹部B超檢查，確診無遠處轉(zhuǎn)移。部分病人選擇PET/CT作為篩查工具。患者行血常規(guī)、肝、腎功能、肺功能、心電圖檢查，無化放療禁忌證，KPS評分大于80分。兩組病例的臨床特征見表1，兩組病例在性別、年齡、病情等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

二、治療方法

1.化療

本中心同步化療在參照指南的基礎(chǔ)上，結(jié)合本地區(qū)食管癌營養(yǎng)狀態(tài)差的實際特點，選擇的是每周小劑量多西他賽（江蘇恒瑞制藥:國產(chǎn)艾素）聯(lián)合順鉑化療方案。多西他賽：20 mg/m2，順鉑：25 mg/m2?；煏r間為放療開始后第1、2、3、5、6周。在用多西他賽化療前常規(guī)抗過敏預處理，化療前常規(guī)用止吐治療，骨髓抑制后及時應(yīng)用集落刺激因子。

2.圖像引導下的調(diào)強放療

本中心設(shè)備為瑞典醫(yī)科達Synergy直線加速器，配有XVI錐形束CT驗證系統(tǒng)，計劃系統(tǒng)為飛利浦Pinnacle。采用圖像引導下的三維適形調(diào)強技術(shù)，大體靶區(qū) Gross Tumor Volume（GTV）：根據(jù)放療計劃CT以及臨床資料。記錄原發(fā)腫瘤為GTVp。陽性淋巴結(jié)GTVnd，直徑大于1.0 cm考慮為陽性淋巴結(jié)[3]。臨床靶區(qū) Clinical Target Volume（CTV）：包括GTV周圍的亞臨床病灶，本中心CTV定義[4]：GTV外放-上下3.0 cm，周圍外放0.5～1.0 cm。對于頸段食管癌，CTV應(yīng)該包括鎖骨上淋巴結(jié)；對于胸下端食管癌，腹腔淋巴結(jié)也應(yīng)該包括在CTV內(nèi)。計劃靶區(qū)Planning Target Volume（PTV）根據(jù)擺位誤差以及器官活動度誤差，由CTV外放（5～7 mm）。CTV總劑量為61.2 Gy/34 F，或者59.4 Gy/33 F，93%等劑量曲線包涵PTV（93%曲線邊緣要求1.80 Gy/F）。正常組織勾畫依據(jù)RTOG胸部放療正常組織勾畫圖譜指南，需要限量有肺耐受量：V20<28%，V30<20%，V5<60%，平均劑量小于13 Gy。脊髓Dmax 40 Gy，外擴5 mm限量45 Gy。圖像驗證誤差控制在0.5 mm以內(nèi)[5]，每周驗證2～3次。

三、療效及不良反應(yīng)評價

近期療效采用Recist 1.0標準分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）和進展（PD），CR+PR=RR為有效。遠期療效統(tǒng)計比較兩組患者的1、2年生存率。

根據(jù)CTCAE v3.0版毒性標準的主/客觀證據(jù)對受試者進行評價和分級，血液學毒性時的放療調(diào)整：只有在中性粒細胞（ANC）≥1.0×109/L（或白細胞≥2×109/L，并且血小板（PLT）≥50×109/L時放射治療才能進行。放療副反應(yīng)可能包括食欲下降，黏膜炎，皮膚反應(yīng)。研究者可根據(jù)本中心的臨床實踐處理預案對這些情況進行處理。出現(xiàn)4級不良反應(yīng)或者表現(xiàn)為嚴重放療副作用時（由臨床醫(yī)生判斷）中斷放療。

表1 兩組一般資料 （n）

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 15.0版軟件包進行統(tǒng)計處理，計數(shù)資料用χ2檢驗，組間生存比較用Log-rank檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、放療結(jié)束后療效評價

由表2可見，食管癌病灶近期總有效率同步放化療組為84.1%，單純放療組為61.9%，兩組差異有顯著性（P<0.05）。

表2 兩組有效率比較 [n（%）]

二、吞咽困難改善

放化療同步組治療結(jié)束后能進普食或半流質(zhì)以上者為81.2%，單放組為65.6%，兩組差異沒有有顯著性。

三、2年生存率

隨訪2年以上，放化療組失訪2例，隨訪率95.45%。失訪者、死亡原因與食管癌無關(guān)者及隨訪滿2年時仍存活者均按照截尾數(shù)據(jù)計算，1、2年生存率單放組 50.0%（21/42）、31.0%（13/42），同步放化組為 72.7%（32/44）、52.3%（23/44）。兩組差異有顯著性（P<0.05）。

四、毒副反應(yīng)

由表3可以看出，食管癌同步放化療毒性主要體現(xiàn)在血液學毒性以及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，與單純放療相比，血液學毒性明顯發(fā)生率要高，但是通過對癥支持治療后患者能夠完成治療過程。兩組在放射性肺炎發(fā)生率沒有差異，得益于現(xiàn)代圖像引導下的精確放療對正常器官的保護。沒有治療相關(guān)的死亡發(fā)生。

表3 兩組毒副反應(yīng)比較 （%）

五、失敗原因分析

86例患者放療后，評價失敗有52例，出現(xiàn)局部復發(fā)或者遠處轉(zhuǎn)移，表4分析了其失敗的具體原因。兩組治療失敗的最大原因還是局部失敗，表現(xiàn)在野內(nèi)復發(fā)或者未控，仔細分析同步放化療野外復發(fā)的腫瘤，多因為治療是對腫瘤定位判斷有誤導致治療野范圍不夠，而單純放療組也是主要體現(xiàn)局控率差外，還有同時遠處率較高?？梢钥闯鐾椒呕熖岣吡司植靠刂坡剩€減少了遠處轉(zhuǎn)移。

表4 失敗原因 [n（%）]

討 論

局部晚期食管癌同步放化療已經(jīng)成為標準的治療方案，其高級別的循證醫(yī)學依據(jù)為RTOG8501以及INT 0123。然而，中國的食管癌治療很難照搬以上循證證據(jù)，其原因有如下：首先RTOG8501以及INT 0123試驗[6]是基于歐美人種的臨床試驗，由于中西方疾病亞型的異同，歐美食管癌以食管腺癌為主，而中國食管癌則以食管鱗狀細胞癌為主；其次，東西方人種體質(zhì)的差異性，所以其放療劑量以及化療方案照抄到中國食管癌患者的治療中，存在一定的盲目性。所以，實際臨床抉擇中，中國的放射腫瘤學家放療劑量普遍高于RTOG8501研究的放療劑量。同時，由于中國食管鱗狀細胞癌的病因復雜，包括生活方式、遺傳、亞硝酸鹽、感染以及地域環(huán)境等因素，特別是邊遠山區(qū)的食管癌發(fā)病率有相對集中。且患者大多數(shù)營養(yǎng)狀態(tài)差，經(jīng)濟條件差，沿用RTOG8501以及INT0123同步化療方案時，患者難以耐受，3級以上的放化療毒副反應(yīng)發(fā)生率高。所以，RTOG8501和INT0123同步化療方案在大多數(shù)中國食管癌患者中（二、三線城市）難以實施?；谝陨显?，筆者認為中國的腫瘤學家需要解決如下兩個問題：①探索較先進而實用的放射治療技術(shù)，既能提高食管鱗狀細胞癌的放療劑量，同時減少放療的毒副反應(yīng)。②探索適合中國人體質(zhì)的同步化療的方案以及化療強度。

影像學的進步，如消化內(nèi)鏡、PET/CT為食管癌的準確定位、定性和分期提供的更加先進的手段；同時放療技術(shù)的革新也為食管癌的放療提供了有力保證。來自MD Anderson的研究資料顯示對食管癌病灶GTV以IMRT技術(shù)設(shè)計放療計劃對比常規(guī)的2D-CRT和IMRT技術(shù)，GTV的處方劑量提高28%（64.8 Gy vs.50.4 Gy），但心臟、肺、肝臟、脊髓的受照射劑量均有所降低[7]。通過本回顧性研究，食管癌病灶近期總有效率同步放化療組為84.1%，單純放療組為61.9%，隨訪滿2年時，1、2年生存率單放組50.0%（21/42）、31.0%（13/42），同步放化組為 72.7%（32/44）、52.3%（23/44），兩組差異有顯著性 （P<0.05）。在毒副反應(yīng)方面，食管癌同步放化療毒性主要體現(xiàn)在血液學毒性以及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，與單純放療相比，血液學毒性明顯發(fā)生率要高，但是通過對癥支持治療后患者能夠完成治療過程。兩組在放射性肺炎發(fā)生率沒有差異，得益于現(xiàn)代圖像引導下的精確放療對正常器官的保護[8]。沒有治療相關(guān)的死亡發(fā)生。

通過失敗原因分析，同步放化療的局部失敗以及遠處轉(zhuǎn)移都低于單純放療組，而主要失敗原因兩組都是局部失敗，提示局部控制是食管癌治療的重中之重。是否能夠在精確放療的基礎(chǔ)上，不增加放療損傷前提下再提高放療劑量，達到提高局控率。當然，提高食管病變范圍的診斷和定位水平至關(guān)重要，需要結(jié)合多種影像學技術(shù)，如：內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡以及鋇餐造影，此外核磁共振在食管癌病變確定的地位逐漸得到重視，可以從多種空間成像確定靶區(qū)范圍[9]。只有真正做到靶區(qū)準確，放療精確，才能提高局部控制率。

總之，本回顧性研究結(jié)果提示，圖像引導下的調(diào)強放療同步每周多西他賽聯(lián)合順鉑比單純放療有效，每周化療方案毒副反應(yīng)可以耐受，適合本中心服務(wù)范圍內(nèi)食管癌患者的身體體質(zhì)。提高放療劑量到60 Gy同步每周化療并沒有發(fā)現(xiàn)類似于RTOG8501試驗的治療相關(guān)性死亡。圖像引導下的調(diào)強放療同步每周多西他賽聯(lián)合順鉑化療方案可行。進一步療效確定需要多中心隨機對照研究來驗證。

1 Cooper JS,Guo MD,Herskovic A,et al.Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-termfollow-up of a prospective randomized trial(RTOG 85-01).Radiation Therapy Oncology Group.JAMA,1999,281(17):1623-1627.

2 Czito BG,Cohen DP,Kelsey CR,et al.A phase Istudy of UFT/leucovorin,carboplatin,and paclitaxel in combination with external beam radiation therapy for advanced esophageal carcinoma.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,70(4):1066-1072.

3 Button MR,Morgan CA,Croydon ES,et al.Study to determineadequate margins in radiotherapy planning for esophageal carcinoma by detailing patterns of recurrence after definitive chemoradiotherapy,Int JRadiat Oncol Biol Phys,2009,73(3):818-23.

4 Onozawa M,Nihei K,Ishikura S,et al.Elective nodal irradiation(ENI)in definitivechemoradiotherapy(CRT)for squamouscell carcinoma of the thoracic esophagus.Radiother Oncol,2009,92(2):266-269.

5 Hawkins MA,Brooks C,Hansen VN,et al.Cone beam computed tomography-derived adaptive radiotherapy for radical treatment of esophageal cancer.Int JRadiat Oncol Biol Phys,2010,77(2):378-383.

6 Minsky BD,Pajak TF,Ginsberg RJ,et al.INT 0123(Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combinedmodality therapy for esophageal cancer:high-doseversus standarddoseradiation therapy.JClin Oncol,2002,20(5):1167-1174.

7 Lin SH,Wang L,Myles B,Thall PF,et al.Propensity score-based comparison of long-term outcomes with 3-dimensional conformal radiotherapy vs intensity-modulated radiotherapy for esophageal cancer.Int JRadiat Oncol Biol Phys,2012,84(5):1078-1085.

8 Morota M,Gomi K,Kozuka T,et al.Late toxicity after definitive concurrent chemoradiotherapy for thoracic esophageal carcinoma.Morota M,Gomi K,Kozuka T,2009,75(1):122-128.

9 Hong TS,Crowley EM,Killoran J,et al.Considerationsin treatment planning for esophageal cancer.Semin Radiat Oncol,2007,17(1):53-61.