曹飛飛 張琳琳 王雙 鐘殿勝 王燕

肺癌的死亡率仍居于各類癌癥之首[1]，其中約85%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），約65%的患者就診時(shí)已屬晚期[2]。目前，含鉑雙藥化療方案仍為一線治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，但NSCLC的中位生存期僅為8個(gè)月-10個(gè)月[3]。表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）作為一種治療NSCLC的分子靶向藥物，具有高效低毒的優(yōu)勢(shì)，為NSCLC的治療指出了一個(gè)新的方向。

吉非替尼是首個(gè)被應(yīng)用于臨床的EGFR-TKI，EGFRTKI是一種小分子藥物，它通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于細(xì)胞膜表皮生長(zhǎng)因子受體的酪氨酸區(qū)域，阻止酪氨酸磷酸化，抑制細(xì)胞內(nèi)一系列與腫瘤細(xì)胞的形成、增殖、凋亡相關(guān)的信號(hào)通路聯(lián)級(jí)反應(yīng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[4,5]。早在2002年進(jìn)行的I期臨床研究就讓研究者們了解到實(shí)體瘤及NSCLC患者能耐受該藥，且部分NSCLC患者能從中獲益[6,7]，接著通過(guò)大型的II期臨床研究（IDEAL），研究者們看到了該藥11.8%到18.4%的近期有效率和較小的副作用[8,9]。隨后對(duì)厄洛替尼和阿法替尼的研究得出跟吉非替尼相似的抗腫瘤效果[10]。

IDEAL研究中，研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)亞裔、腺癌、不吸煙的患者對(duì)EGFR-TKIs有更好的近期有效率[8,9]。隨后Lynch和他的團(tuán)隊(duì)[11]對(duì)EGFR的整個(gè)編碼區(qū)域進(jìn)行了測(cè)序，讓人們更精準(zhǔn)的了解擁有EGFR酪氨酸激酶區(qū)域雜合性錯(cuò)義突變的患者對(duì)EGFR-TKIs有更好的近期有效率，之后大量的臨床研究也證實(shí)了EGFR基因突變的NSCLC患者在EGFRTKIs治療中獲益頗多，盡管最終NSCLC美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南提出了在EGFR突變的患者中應(yīng)用EGFR-TKIs[12]，但EGFR-TKIs在臨床應(yīng)用上仍面臨很多問(wèn)題，譬如EGFR突變的患者一線EGFR-TKIs治療是否比含鉑兩藥方案化療獲益更多；EGFR基因無(wú)突變的NSCLC患者若不能耐受化療，能否從EGFR-TKIs治療中獲益，這部分患者能否通過(guò)患者臨床特征（亞裔、腺癌、不吸煙）進(jìn)行篩選用藥；不能進(jìn)行EGFR基因突變分析的患者一線能否從EGFR-TKIs治療中獲益等。為了使EGFR-TKIs在臨床應(yīng)用中發(fā)揮出最大的優(yōu)勢(shì)，本研究用meta分析的方法，對(duì)近年來(lái)EGFR-TKIs與化療比較一線治療臨床選擇的（亞裔、腺癌、不吸煙）、非選擇的及EGFR基因突變的NSCLC患者的療效的臨床研究進(jìn)行綜合定量分析，以更好地指導(dǎo)EGFR-TKIs在臨床中的應(yīng)用。

1 資料和方法

1.1 研究資料

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照（randomized controlled trials,RCT）II期或III期臨床試驗(yàn)，不論是否使用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的局部晚期或可控的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者（包括EGFR基因突變患者，臨床選擇患者即亞裔、腺癌、不吸煙患者，未選擇患者）；年齡＞18歲；既往未接受過(guò)系統(tǒng)的抗腫瘤治療；無(wú)嚴(yán)重的血液學(xué)、生物化學(xué)及器官功能障礙。

1.1.3 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組使用任意一種EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、?？颂婺幔瑢?duì)照組使用化療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（progression free survival, PFS），即患者從接受治療開(kāi)始到觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳鲋g的這段時(shí)間；有效率，即完全緩解（complete response, CR）與部分緩解（partial response, PR）之和除以總例數(shù)。次要結(jié)局指標(biāo)為總生存時(shí)間（overall survival, OS），即從隨機(jī)化分組開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 以“gefitinib”、“erlotinib”、“icotinib”、“afatinib”、“non small lung cancer”、“chemotherapy”、“EGFR mutation”、“never smokers”、“adenocarcinoma”、“clinical selected”為關(guān)鍵詞，在Pubmed、Embase、American Society of Clinical Oncology（ASCO）、European Society for Medical Oncology（ESCO）及生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索近10年來(lái)EGFR-TKI與化療相比一線治療NSCLC療效的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2.2 資料提取 對(duì)納入研究的基本信息進(jìn)行提取，包括EGFR-TKIs具體藥物及劑量、化療具體方案、實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組人數(shù)、各組患者特點(diǎn)、隨訪時(shí)間、該研究所在地區(qū)。對(duì)納入研究的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行提取，包括腫瘤反應(yīng)率、PFS和OS的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）及95%CI。

1.2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane Reviewer Handbook 5.2.0中RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括：隨機(jī)是否充分、隱蔽分組是否充分、對(duì)參與者和實(shí)施者是否使用盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)是否使用盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整、是否有選擇性發(fā)表偏倚、是否有其他偏倚。針對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)，采用低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)和缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定進(jìn)行分級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和森林圖的制作。腫瘤反應(yīng)率的數(shù)據(jù)類型為二分類變量（Dichotomous），以相對(duì)危險(xiǎn)度RR（relative risk）為效應(yīng)指標(biāo)。PFS與OS的資料統(tǒng)計(jì)分析方法為倒方差法（generic inverse variance），以HR為效應(yīng)指標(biāo)。各效應(yīng)指標(biāo)均以95%CI表示。在效應(yīng)指標(biāo)中P＜0.05或95%CI上下限不包含1表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HR＞1表示接受EGFR-TKIs治療與化療比較有更多的患者死亡或疾病進(jìn)展，RR＞1表示接受EGFR-TKIs治療與化療比較有更好的有效率。表示各研究的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)，若I2≤50%，表明各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2＞50%，則表明各研究間存在較大異質(zhì)性，先分析異質(zhì)性來(lái)源，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)上述檢索策略進(jìn)行檢索后，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)152篇，經(jīng)閱讀題目及摘要，剔除與主題無(wú)關(guān)及重復(fù)文獻(xiàn)90篇，再排除二線及維持治療研究、I期臨床研究、EGFR-TKIs與安慰劑對(duì)照研究、EGFR-TKIs與化療聯(lián)合治療研究46篇。最終納入16篇文獻(xiàn)。該16篇文獻(xiàn)中，重復(fù)研究的文獻(xiàn)有2篇，即16篇文獻(xiàn)為14項(xiàng)臨床研究，因?yàn)樵?篇重復(fù)文獻(xiàn)[20,22]后續(xù)結(jié)局報(bào)道，所以亦納入研究。

2.2 納入研究基本特征 納入的14項(xiàng)研究（16篇文獻(xiàn)）[13-28]，共包含EGFR-TKIs組患者2,339例，化療組患者2,041例。其中5項(xiàng)研究[13-17]并未對(duì)患者人群進(jìn)行選擇；2項(xiàng)研究為針對(duì)臨床選擇人群的研究，在這2項(xiàng)研究中又分出EGFR基因突變陽(yáng)性亞組進(jìn)行研究[18-20]；其余7項(xiàng)研究為針對(duì)EGFR基因突變陽(yáng)性人群的研究[21-28]。6項(xiàng)研究的實(shí)驗(yàn)組治療藥物為吉非替尼[14,17-23]，5項(xiàng)研究實(shí)驗(yàn)組治療藥物為厄洛替尼[13,15,16,24,28]，3項(xiàng)研究實(shí)驗(yàn)組治療藥物為阿法替尼[25-27]?；熕幬镉许樸K+吉西他濱、卡鉑+吉西他濱、卡鉑+紫杉醇、順鉑+多西他賽、順鉑+培美曲塞、吉西他濱單藥、多西他賽單藥、長(zhǎng)春瑞濱單藥。其中一個(gè)研究為3組對(duì)照研究，該研究被分解為兩部分進(jìn)行分析。納入分析個(gè)研究基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)Cochrane Reviewer Handbook 5.2.0中RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，納入的14項(xiàng)研究中，5項(xiàng)研究[15,23,24,26,28]充分隨機(jī)及分配隱藏，其余9項(xiàng)研究[13,14,16-22,25,27]隨機(jī)及分配隱藏方法描述不清楚。對(duì)參與者及實(shí)施者的盲法方面，并沒(méi)有研究使用盲法，但鑒于臨床試驗(yàn)本身的特點(diǎn)，并不會(huì)對(duì)研究造成過(guò)大偏倚；在對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)實(shí)施盲法方面，12項(xiàng)研究并未描述此情況，1項(xiàng)研究未實(shí)施盲法[28]，1項(xiàng)研究實(shí)施了盲法[26]。6項(xiàng)研究[13,16,17,25,27,28]并未報(bào)道結(jié)局指標(biāo)總生存時(shí)間。1項(xiàng)研究[26]由于患者基線水平體能狀態(tài)（performance status, PS）評(píng)分在兩組隨機(jī)分配時(shí)并不平衡，有可能導(dǎo)致偏倚（圖1）。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率的meta分析結(jié)果 EGFR-TKIs治療組的有效率為0-84.6%，化療組有效率為5.1%-47.3%。Meta分析結(jié)果顯示，總研究存在異質(zhì)性（Chi2=76.98,P＜0.000,01,I2=79%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。EGFR-TKIs治療組與化療組比有更好的腫瘤有效率（RR=1.97; 95%CI: 1.59-2.44）。在亞組分析中，臨床選擇組與EGFR基因突變陽(yáng)性選擇組EGFR-TKIs治療比化療有更好的有效率（RR=1.30; 95%CI: 1.15-1.47）、（RR=2.31; 95%CI: 1.88-2.84）。而對(duì)于未選擇人群，EGFRTKIs治療與化療相比有效率并未顯示出優(yōu)勢(shì)（RR=1.04;95%CI: 0.41-2.62）（圖2）。

2.4.2 PFS的meta分析結(jié)果 EGFR-TKIs治療組與化療組的中位PFS分別為1.9個(gè)月-13.7個(gè)月、2.0個(gè)月-8.1個(gè)月。Meta分析結(jié)果顯示，總研究及各亞組均存在異質(zhì)性（Chi2=211.90,P＜0.000,01,I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。EGFR-TKIs治療與化療比延長(zhǎng)了PFS（HR=0.59; 95%CI: 0.46-0.77）。但在各亞組分析中，只有EGFR基因突變陽(yáng)性患者接受EGFRTKIs治療比化療更有優(yōu)勢(shì)（HR=0.39; 95%CI: 0.30-0.49），其余兩組兩種治療方法之間無(wú)差異（HR=0.97; 95%CI:0.75-1.25）、（HR=0.93; 95%CI: 0.58-1.49）（圖3）。

表1 納入研究基本特征Tab 1 Characteristics of included trials

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 1 Risk of bias of included trials.-: High risk of bias; ？: Unclear risk of bias; +: Low risk of bias.

2.4.3 OS的meta分析結(jié)果 EGFR-TKIs治療組中位OS為2.2個(gè)月-27.7個(gè)月，化療組中位OS為3.5個(gè)月-26.6個(gè)月。Meta分析結(jié)果顯示，總研究及各亞組同質(zhì)（Chi2=10.97,P=0.28,I2=18%），采用固定效應(yīng)模型。兩種治療方法在OS上并無(wú)差異（HR=0.99; 95%CI: 0.92-1.08）。亞組分析中臨床選擇組及EGFR基因突變陽(yáng)性組在OS上也無(wú)差異（HR=0.91; 95%CI: 0.81-1.02）、（HR=0.99; 95%CI:0.84-1.16），而在未選擇人群，化療比EGFR-TKIs治療更能延長(zhǎng)OS（HR=1.19; 95%CI: 1.02-1.40）（圖4）。

3 討論

EGFR-TKIs作為一種靶向治療藥物，有較好的應(yīng)用前景，但由于該藥并非對(duì)所有患者均有較好療效，所以對(duì)于不同的個(gè)體在化療和EGFR-TKIs治療間的選擇就顯得很重要，治療的個(gè)體化或群體化，是最大限度發(fā)揮藥物作用和減少醫(yī)療費(fèi)用的選擇。

從上述結(jié)果可知，對(duì)于EGFR基因突變陽(yáng)性人群，EGFR-TKIs一線治療與化療相比有較好的有效率和延長(zhǎng)了PFS。因此，NSCLC患者在治療前進(jìn)行基因檢測(cè)是必要的，對(duì)于基因突變陽(yáng)性人群建議使用EGFR-TKIs治療。在OS方面，由于該研究為一線研究，OS容易受一線進(jìn)展后治療的影響而不能更好地反映真實(shí)情況，Broglio等[29]的研究指出，若一線進(jìn)展后治療時(shí)間較短，PFS延長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)會(huì)體現(xiàn)在OS上，導(dǎo)致OS延長(zhǎng)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而較長(zhǎng)時(shí)間的一線后治療會(huì)讓研究失去OS延長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)。此外Aboshi等[30]的研究認(rèn)為入組患者數(shù)量（每組少于150例）、平均年齡＜63歲、男性患者比率＜70%、鱗癌所占比率＜30%會(huì)導(dǎo)致PFS延長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)不能體現(xiàn)在OS上。

對(duì)于未選擇人群，有效率及PFS在兩組間都無(wú)差異，相反化療在延長(zhǎng)OS上更有優(yōu)勢(shì)。對(duì)這一人群化療是更好的選擇。在納入的5項(xiàng)對(duì)未選擇人群的研究中，2項(xiàng)研究針對(duì)老年患者，2項(xiàng)研究針對(duì)PS評(píng)分為2分-3分的患者，由于入選人群的基本情況較差且各研究間差異較大，會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。該亞組研究可有待更多臨床研究結(jié)果出現(xiàn)后進(jìn)一步更新。

圖2 一線EGFR-TKIs治療與化療比較有效率的森林圖及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析Fig 2 Forest plot and statistics of first-line EGFRTKI treatment versus chemotherapy for response rate.EGFR-TKI: epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor.

在臨床中，由于各種原因，并非所有患者都能進(jìn)行基因檢測(cè)，因此臨床選擇對(duì)于那些不能或不愿意做基因檢測(cè)的人群顯得至關(guān)重要。但本研究的結(jié)果并不樂(lè)觀，在有效率上EGFR-TKIs治療較化療顯示出了優(yōu)勢(shì)，然而在PFS和OS上，兩者并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。本研究中該結(jié)果還有待更新，其原因主要是首先在研究數(shù)量上，該亞組僅納入兩篇文章，有待更多該類研究出現(xiàn)，獲取更多信息。其次，兩篇文章的化療方案并不相同，F(xiàn)irst-SIGNAL研究化療方案為吉西他濱加順鉑，IPSS研究化療方案為紫杉醇加卡鉑。最后，從這兩篇文章本身來(lái)說(shuō)，存在較大的異質(zhì)性。兩篇文章的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)相似，EGFR-TKI藥物相同，平均年齡相似，腫瘤分期、PS評(píng)分相同，均為亞裔人群，然而兩個(gè)研究化療周期及EGFR基因突變陽(yáng)性率有較大差異。First-SIGNAL研究隨訪至患者完成9周期化療，EGFR基因突變陽(yáng)性率為44%[18]。IPSS研究隨訪至患者完成6周期化療，EGFR基因突變陽(yáng)性率為60%[19,20]。從以上這些方面我們也可以看到，臨床工作中對(duì)化療方案的選擇也至關(guān)重要。同時(shí)，臨床選擇亞組也從側(cè)面證明了EGFR基因突變?nèi)巳簽镋GFR-TKIs治療的最適宜人群，而臨床選擇人群有較高的基因突變率，早在2004年Kosaka等[31]的研究報(bào)道了在277例患者中，111例為基因突變患者，腺癌的突變率為49%，其他病理類型只占2%；女性突變率為59%，男性為26%；不吸煙患者的突變率為66%，吸煙患者為22%。對(duì)于那些不適宜化療而又未行基因檢測(cè)的亞裔、腺癌、不吸煙患者，EGFR-TKI治療不失為一個(gè)較好的選擇。

圖3 一線EGFR-TKIs治療與化療比較無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間的森林圖及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析Fig 3 Forest plot an d statistics of first-line EGFRT KI treatment versus chemotherapy for PFS.PFS:progression free survival.

目前，EGFR-TKI與化療序貫治療及聯(lián)合治療也被研究者們提出。Takeda等[32]的一線含鉑雙藥化療3周期后序貫吉非替尼治療與含鉑雙藥化療6周期比較研究結(jié)果顯示，序貫治療與單純化療相比能延長(zhǎng)PFS，但在OS上無(wú)明顯差異，其中亞組分析顯示腺癌患者序貫治療與單純化療相比不僅延長(zhǎng)了PFS還延長(zhǎng)了OS。OuYang等[33]的一線化療與EGFR-TKI聯(lián)合治療的meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合治療與任一治療相比延長(zhǎng)了PFS，但在OS上并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。相信在未來(lái)的研究中，EGFR-TKI會(huì)有更廣闊的前景，發(fā)揮它們最大的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，EGFR基因突變陽(yáng)性的NSCLC患者一線EGFR-TKIs治療比化療擁有更好的療效。未選擇的患者若無(wú)化療禁忌，建議行一線化療。對(duì)于不能耐受化療的亞裔、腺癌、不吸煙患者，一線EGFR-TKIs治療可以短期從EGFR-TKIs的治療中獲益、遠(yuǎn)期療效與化療相似，因此推薦通過(guò)臨床特征一線選擇不能耐受化療的NSCLC患者接受EGFR-TKIs治療。

圖4 一線EGFR-TKIs治療與化療比較總生存期的森林圖及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析Fig 4 Forest plot and statistics of first-line EGFRTKI treatment versus chemotherapy for OS.OS:overall survival.