鄧秋明，陳愛和，尚　東，秦永新，李素瑋，萬獻(xiàn)堯

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧 大連 116011； 2.大連市友誼醫(yī)院 口腔科，遼寧 大連 116100)

小劑量肝素對(duì)膿毒癥患者臟器功能及預(yù)后的影響

鄧秋明1，陳愛和2，尚東1，秦永新1，李素瑋1，萬獻(xiàn)堯1

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧 大連 116011； 2.大連市友誼醫(yī)院 口腔科，遼寧 大連 116100)

目的觀察應(yīng)用小劑量肝素對(duì)膿毒癥患者臟器功能及預(yù)后的影響。方法回顧性分析2010年1月—2011年12月期間入住大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的54例臨床確診為膿毒癥患者的臨床資料，依據(jù)入院后是否24 h內(nèi)應(yīng)用肝素分為肝素組27例與對(duì)照組27例。分析兩組患者治療前后APTT、PT、PLT、肝功能、腎功能的變化及出血傾向；比較兩組患者住ICU時(shí)間，住ICU期間機(jī)械通氣時(shí)間，住ICU期間ARDS、DIC、MODS發(fā)生率，住院時(shí)間，28 d生存率。結(jié)果肝素組DIC(10.6%)、MODS(19.3%)的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(26.7%、32.0%；P<0.05)。肝素組肝腎功能改善優(yōu)于對(duì)照組。肝素組28 d生存率(76.0%)較常規(guī)對(duì)照組(61.5%)明顯升高(P<0.05)。兩組在住ICU時(shí)間、住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、ARDS發(fā)生率方面差異無顯著性意義(P>0.05)。兩組患者出血情況，APTT、PT、PLT水平治療前后組內(nèi)及組間比較差異均無顯著性意義(P>0.05)。結(jié)論膿毒癥患者應(yīng)用小劑量肝素治療能改善肝腎等重要臟器功能，降低MODS的發(fā)生率及改善28 d生存率，臨床應(yīng)用相對(duì)較安全，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

肝素； 膿毒癥； 臟器功能； 28 d生存率

[引用本文]鄧秋明，陳愛和，尚東，等. 小劑量肝素對(duì)膿毒癥患者臟器功能及預(yù)后的影響[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015,37(3)：261-264.

膿毒癥(sepsis)是感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)，是誘發(fā)MODS的重要原因[1]。膿毒癥時(shí)炎癥因子導(dǎo)致彌漫性內(nèi)皮損傷，凝血過程啟動(dòng)，而凝血系統(tǒng)活化，促進(jìn)了炎癥的進(jìn)一步發(fā)展，這種現(xiàn)象被稱為兩個(gè)系統(tǒng)間的“交叉對(duì)話”(cross talk)[2]。早期炎癥反應(yīng)激活凝血系統(tǒng)，啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)生理性纖溶途徑被抑制，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，組織缺血缺氧，出現(xiàn)器官功能障礙[3]。有研究表明，肝素除了具有抗凝作用，同時(shí)具有廣泛的抗炎作用[4]，成為近期膿毒癥治療的潛在熱點(diǎn)[5]。本研究通過回顧性分析研究小劑量肝素對(duì)膿毒癥患者臟器功能及預(yù)后的影響，探討小劑量肝素影響膿毒癥患者臟器功能及預(yù)后的可能機(jī)制。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

收集2010年1月—2011年12月期間入住大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科臨床確診為膿毒癥的54例患者的臨床資料。根據(jù)是否加用肝素治療分為肝素治療組(肝素組，27例)和常規(guī)治療組(對(duì)照組，27例)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2001年膿毒癥國際會(huì)議建立的標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝病患者、有血液系統(tǒng)病史者、有消化道或顱內(nèi)出血患者、PLT低于20×109/L者。

1.2兩組患者的一般臨床資料

肝素組中肺部感染15例，腹腔感染11例，其他感染l例。對(duì)照組中肺部感染16例，腹腔感染9例，其他感染2例。兩組患者在性別、年齡及病情輕重程度等方面差異無顯著性意義(P>0.05)。見表1。

1.3治療方法

兩組均經(jīng)驗(yàn)性選用抗菌藥物，補(bǔ)充循環(huán)血容量，抑酸保護(hù)胃黏膜，糾正水、電解質(zhì)及酸堿紊亂，器官功能支持及營養(yǎng)支持等治療。肝素組在上述基礎(chǔ)上加用小劑量肝素(25～50 mg/d)持續(xù)靜脈泵入，12～24 h動(dòng)態(tài)監(jiān)測活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，一旦出現(xiàn)氣道出血、尿血及消化道出血等出血并發(fā)癥，或監(jiān)測任何時(shí)間PLT低于20×109/L，則下調(diào)或停止肝素應(yīng)用，必要時(shí)使用魚精蛋白對(duì)抗或?qū)ΠY處置。

表1　兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of common information between two groups　±s)

1.4檢測指標(biāo)

根據(jù)患者入院24 h內(nèi)的病歷記錄、護(hù)理記錄及實(shí)驗(yàn)室檢查，回顧性分析兩組患者治療前及治療1周后(不足1周時(shí)于轉(zhuǎn)出ICU前)APTT、PT、PLT、肝功能、腎功能的變化及出血并發(fā)癥；比較兩組患者住ICU時(shí)間，機(jī)械通氣時(shí)間，住ICU期間ARDS、DIC、MODS發(fā)生率，住院時(shí)間，28 d生存率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)　果

2.1兩組臟器功能比較

肝素組和對(duì)照組組內(nèi)比較Cr、BUN、ALT、AST水平均較治療前明顯下降，但肝素組Cr、BUN、ALT、AST下降幅度明顯大于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。肝素組DIC、MODS的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，ARDS發(fā)生率兩組差異無顯著性意義(P>0.05)，見表3。

2.2兩組28 d生存率比較

肝素組隨訪觀察的27例(有1例失訪，1例死于大面積腦梗塞而剔除)患者中19例(76.0%，19/25)到達(dá)隨訪終點(diǎn)(28 d)，而對(duì)照組隨訪觀察的27例(有1例失訪)患者中16例(61.5%，16/26)到達(dá)隨訪終點(diǎn)(28 d)，組間比較差異有顯著性意義，肝素組28 d生存率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組在住ICU時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間方面差異無顯著性意義(P>0.05)，見表4。

2.3兩組患者治療前后APTT、PT、PLT的變化及出血傾向比較

肝素組中有5例患者出現(xiàn)氣道出血、胃腸減壓引出咖啡樣胃內(nèi)容物等出血傾向，減量或停用肝素并對(duì)癥處置后3例改善，2例無改善；對(duì)照組有2例出現(xiàn)消化道出血，對(duì)癥治療無好轉(zhuǎn)，兩組差異無顯著性意義(P>0.05)。兩組患者治療前后凝血指標(biāo)APTT、PT、PLT組內(nèi)比較差異無顯著性意義(P>0.05)，組間比較差異亦無顯著性意義(P>0.05)，見表5。

表2　兩組肝腎功能變化比較Tab 2 Comparison of liver and renal function between two groups　±s)

表3　兩組ARDS、DIC和MODS發(fā)生率比較Tab 3 Comparison of rate of ARDS,DIC and MODS between two groups　　　　(%)

表4 　兩組治療時(shí)間比較Tab 4 Comparison of times of therapy between two groups 　 (d)

表5　兩組凝血指標(biāo)比較Tab 5 Comparison of indexes of blood clotting between two groups　±s)

3　討　論

隨著國際膿毒癥治療指南的不斷推廣應(yīng)用及更新，膿毒癥的臨床研究受到前所未有的重視，包括對(duì)凝血系統(tǒng)的研究[7-8]。研究證實(shí)急性感染患者的凝血障礙與膿毒癥的嚴(yán)重程度具有密切的相關(guān)性[9]。炎癥反應(yīng)和凝血“瀑布”在膿毒癥時(shí)被相繼激活；炎癥、凝血以及多種免疫細(xì)胞相互影響，共同參與多器官功能的損害。炎癥“瀑布樣”激活可促發(fā)凝血反應(yīng)；反之，凝血反應(yīng)也會(huì)加重炎癥反應(yīng)[10-11]。研究表明感染性休克患者凝血指標(biāo)中APTT、PT均延長，F(xiàn)ib、PLT下降，D-二聚體上升，提示凝血激活，微血栓形成，凝血物質(zhì)消耗，進(jìn)而繼發(fā)纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，凝血功能紊亂[12]。有研究用組織因子單克隆抗體阻斷凝血因子Ⅹ與組織因子和凝血因子Ⅶa復(fù)合物(TF-Ⅶa)結(jié)合來預(yù)防膿毒癥引起的器官損傷，結(jié)果顯示，應(yīng)用組織因子單抗可減輕氣體交換和肺順應(yīng)性的異常，保護(hù)腎功能[13]。提示抗凝治療有可能保護(hù)膿毒癥患者臟器功能，改善患者預(yù)后。

隨著對(duì)肝素的實(shí)驗(yàn)研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)肝素除了具有強(qiáng)大的抗凝作用外，還有抗炎作用：(1)誘導(dǎo)組織因子途徑活化抑制物(TFPI)釋放，拮抗組織因子，阻止白細(xì)胞黏附和聚集；(2)抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的激活和血小板活化因子產(chǎn)生；(3)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，阻止有害因子的損害，保持內(nèi)皮細(xì)胞的連續(xù)性和完整性[4]。這些作用進(jìn)一步加強(qiáng)了肝素的抗凝和抗炎能力[5,14]。體外實(shí)驗(yàn)中，肝素通過對(duì)凝血酶和NF-κB作用抑制LPS刺激的單核細(xì)胞和其他細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)、產(chǎn)生和釋放[15]。通過進(jìn)一步分析rhAPC、AT-Ⅲ和TFPI在內(nèi)的大樣本多中心研究數(shù)據(jù)顯示，應(yīng)用小劑量肝素在臨床對(duì)膿毒癥患者可能有保護(hù)作用，降低膿毒癥患者的病死率[16-17]。國外有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明肝素在內(nèi)毒素血癥大鼠中有臟器保護(hù)功能[18]。本研究結(jié)果表明，經(jīng)積極治療，兩組膿毒癥患者臟器功能均有所改善，但應(yīng)用小劑量肝素患者改善更為明顯，認(rèn)為小劑量肝素可能對(duì)膿毒癥患者有肝腎功能保護(hù)作用，可明顯降低膿毒癥患者DIC、MODS的發(fā)生率并提高28 d生存率，說明在膿毒癥早期應(yīng)用小劑量肝素可提高膿毒癥治療的成功率，降低病死率，改善患者的預(yù)后。其機(jī)制有待于進(jìn)一步研究，推測可能為肝素可改善膿毒癥患者血液高凝狀態(tài)、阻斷或抑制微血栓的形成、改善微循環(huán)；另外肝素存在抗炎作用，可抑制炎癥介質(zhì)釋放，減輕炎癥介質(zhì)對(duì)臟器的損傷，從而保護(hù)臟器功能。但肝素組患者的ARDS發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間、住ICU時(shí)間及住院時(shí)間與對(duì)照相比無明顯差異，可能與樣本量偏少有關(guān)。

小劑量肝素持續(xù)靜脈應(yīng)用現(xiàn)已逐漸成為部分重癥醫(yī)學(xué)科搶救治療膿毒癥患者的一個(gè)常規(guī)組成部分。使用肝素最常見的副作用是出血，研究中肝素組、對(duì)照組治療前后APTT、PT、PLT水平組內(nèi)及組間比較差異無顯著性意義，且兩組患者出血傾向無明顯差別，說明小劑量肝素治療膿毒癥相對(duì)安全。且靜脈使用肝素的出血并發(fā)癥并未超出允許的范圍。使用肝素少見的并發(fā)癥有肝素相關(guān)性血小板減少癥，本研究肝素組中2例發(fā)生PLT減少，停用肝素后逐漸恢復(fù)。

應(yīng)用普通肝素微量持續(xù)靜脈給藥，只要方法規(guī)范和得當(dāng)，定時(shí)監(jiān)測APTT、PLT及臨床出血征象等，據(jù)此調(diào)整滴速，就可以防止肝素抗凝時(shí)發(fā)生不良事件。當(dāng)然，還需要進(jìn)一步探索肝素臟器保護(hù)作用的機(jī)制，以及通過多中心的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探討肝素的用藥途徑及方法，使安全有效地應(yīng)用小劑量肝素成為膿毒癥集束化治療體系的一部分。

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Effects of low-dose heparin on organ function and prognosis in patients with sepsis

DENG Qiu-ming1, CHEN Ai-he2, SHANG Dong1, QIN Yong-xin1, LI Su-wei1, WAN Xian-yao1

(1.DepartmentofCriticalCareMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116011,China；2.DepartmentofStomatology，DalianFriendshipHospital，Dalian116100，China)

Objective To observe the effects of low-dose heparin on organ function and prognosis in patients with sepsis. Methods In this retrospective study，54 patients who were clinically diagnosed with sepsis in the Department of Critical Care Medicine at the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University were included from January 2010 to December 2011. The patients were divided into low-dose heparin group and control group. In addition to the routine treatment, the patients in low-dose heparin group were given low-dose heparin, while those in control group were not. The levels of APTT, PT, platelet (PLT) count, hepatic function and renal function were analyzed before and after treatment in two groups, and hemorrhagic events or other complications were recorded. The length of stay in ICU and Hospital, the days of mechanical ventilation and the rates of acute respiratory distress syndrome (ARDS), disseminated intravascular coagulation (DIC) and multiple organ dysfunction syndrome (MODS) and 28-day survival rate were recorded in the two groups. Results The rates of DIC and MODS in low-dose heparin group decreased significantly after therapy: rate of DIC, 10.6% vs. 26.7% (P<0.05); rate of MODS, 19.3% vs. 32.0% (P<0.05). Hepatic function and renal function in low-dose heparin group were significantly improved than that in control group (P<0.05); 28-day survival rate in the low-dose heparin group was higher than that in control group (76.0% vs. 61.5%,P<0.05). The differences between low-dose heparin group and control group were not statistically significant in the length of stay in ICU and Hospital, the days of mechanical ventilation and the rate of ARDS (P>0.05). The differences in APTT, PT and PLT were not significant before and after treatment and between the two groups (P>0.05). Conclusions Low-dose heparin decreases the rate of MODS and improves organ function and 28-day survival rate in patients with sepsis. It is a safe and promising therapy in sepsis patients without severe side effects.

heparin; sepsis; organ function; 28-day survival rate

論著10.11724/jdmu.2015.03.13

鄧秋明(1980-)，女，遼寧大連人，主治醫(yī)師。E-mail：13898429300@163.com

萬獻(xiàn)堯，教授。E-mail：13322210199@163.com

R631+.l

A

1671-7295(2015)03-0261-04

2014-09-04；

2015-04-02)