閆洪娟，謝悅陶，劉　光，于明月，邊樹懷，羅秋華

(1.邯鄲市第一醫(yī)院 老年病二科，河北 邯鄲 056000；2.河北省人民醫(yī)院 心內(nèi)一科，河北 石家莊 050000；3.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 心內(nèi)科，河北 石家莊 050000；4.河北省人民醫(yī)院 功能檢查科，河北 石家莊 050000；5.河北省人民醫(yī)院 老年病一科，河北 石家莊 050000)

瑞舒伐他汀對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠心肌組織SOD、MDA、NO、ET的影響

閆洪娟1，謝悅陶2，劉光3，于明月4，邊樹懷5，羅秋華1

(1.邯鄲市第一醫(yī)院 老年病二科，河北 邯鄲 056000；2.河北省人民醫(yī)院 心內(nèi)一科，河北 石家莊 050000；3.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 心內(nèi)科，河北 石家莊 050000；4.河北省人民醫(yī)院 功能檢查科，河北 石家莊 050000；5.河北省人民醫(yī)院 老年病一科，河北 石家莊 050000)

目的觀察氧自由基損害和血管內(nèi)皮功能失調(diào)與高血壓發(fā)生的關(guān)系及瑞舒伐他汀干預(yù)的影響。方法將8只Wistar-Kyoto大鼠(WKY)作為正常對(duì)照組；32只自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠，隨機(jī)分為瑞舒伐他汀低劑量組3.125 mg/(kg·d)、瑞舒伐他汀中劑量組6.25 mg/(kg·d)、瑞舒伐他汀高劑量組12.5 mg/(kg·d)和SHR對(duì)照組，每組8只。給藥大鼠分別每日給予不同劑量瑞舒伐他汀+1 mL蒸餾水灌胃；SHR對(duì)照組給予相同容積的蒸餾水灌胃,測(cè)量血壓。4周停藥，3天后麻醉狀態(tài)下提取心肌組織，用比色法檢測(cè)SOD、MDA、NO的水平，免疫組化法測(cè)定ET的表達(dá)，PCR法測(cè)定SODmRNA的水平。結(jié)果自發(fā)性高血壓大鼠SOD活力、SODmRNA表達(dá)、NO含量下降，MDA含量、ET-1的表達(dá)增強(qiáng)，與正常對(duì)照組比較，P<0.05。瑞舒伐他汀干預(yù)后上述指標(biāo)均有改善(P<0.05)，且呈劑量相關(guān)性。瑞舒伐他汀干預(yù)后SHR大鼠血壓下降，但無劑量相關(guān)性。結(jié)論SHR大鼠存在氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)，瑞舒伐他汀可通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能、降低血壓。

自發(fā)性高血壓大鼠；內(nèi)皮功能；氧化應(yīng)激反應(yīng)；一氧化氮；內(nèi)皮素；瑞舒伐他汀

[引用本文]閆洪娟，謝悅陶，劉光，等. 瑞舒伐他汀對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠心肌組織SOD、MDA、NO、ET的影響[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015,37(3)：232-236.

在生理?xiàng)l件下，活性氧族(ROS)的生成與清除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，不會(huì)對(duì)機(jī)體造成影響，ROS水平由內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)調(diào)節(jié)，超氧化物歧化酶(SOD)就是重要的抗氧化酶之一。在高血壓狀態(tài)下，ROS增多，SOD減少，此外，過多的ROS能攻擊生物膜中的不飽和脂肪酸，引發(fā)脂質(zhì)過氧化作用，形成脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，如丙二醛(MDA)。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物通過鏈?zhǔn)椒糯蠓磻?yīng)放大ROS的作用，因而MDA的含量?？煞从硻C(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度和氧化應(yīng)激水平[1]。

一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET)是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的兩種生物學(xué)效應(yīng)相反的舒縮血管因子，正常情況下兩者持續(xù)不斷的釋放入鄰近血管平滑肌，調(diào)節(jié)血管的舒縮狀態(tài)，以維持血壓的穩(wěn)定以及組織的灌流。高血壓患者血管內(nèi)皮損傷，引起炎性細(xì)胞黏附、激活和吞噬反應(yīng)，導(dǎo)致氧自由基大量產(chǎn)生，氧自由基可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，滅活NO，亦可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞合成與釋放NO，造成NO合成、釋放相對(duì)不足，ET合成、釋放相對(duì)增加[2]。

本實(shí)驗(yàn)通過應(yīng)用不同劑量的瑞舒伐他汀干預(yù)后了解上述指標(biāo)和SODmRNA表達(dá)的變化，探討其對(duì)高血壓患者氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能的影響及可能的機(jī)制，即瑞舒伐他汀是否可以發(fā)揮抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮的作用及有無量效關(guān)系，進(jìn)而為臨床治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1　材料和方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

雄性清潔級(jí)Wistar-Kyoto大鼠(WKY)8只，購自河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，雄性清潔級(jí)自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)32只，購自北京維通利華動(dòng)物中心。體重240～260克，常規(guī)飼養(yǎng)于河北省人民醫(yī)院動(dòng)物中心，實(shí)驗(yàn)的環(huán)境條件符合中國國家標(biāo)準(zhǔn)《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物環(huán)境及設(shè)施》(GB14925-2001)對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)物飼養(yǎng)管理和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)操作符合《北京市實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》等法規(guī)的要求，經(jīng)醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2分組和給藥

將8只WKY大鼠作為正常對(duì)照組，SHR大鼠隨機(jī)分為4組，分別為瑞舒伐他汀低劑量組3.125 mg/(kg·d)、瑞舒伐他汀中劑量組6.25 mg/(kg·d)、瑞舒伐他汀高劑量組12.5 mg(kg·d)和SHR對(duì)照組，每組8只，給藥組間血壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組及給藥組間體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

適應(yīng)性飼養(yǎng)2周后，喂藥組采用灌胃法于每日16：00分別給予瑞舒伐他汀3.125 mg/(kg·d)、6.25 mg/(kg·d)、12.5 mg/(kg·d)加蒸餾水1 mL灌胃；SHR對(duì)照組給予相同容積的蒸餾水，共喂藥4周。

1.3標(biāo)本的收集及檢測(cè)指標(biāo)

喂藥結(jié)束3 d后用鼠尾測(cè)壓儀測(cè)各組大鼠血壓。10%水合氯醛(0.5 mL/100 g)腹腔注射，待動(dòng)物麻醉后迅速開胸，暴露心臟。

1.3.1ET表達(dá)測(cè)定：取左心室肌肉組織一塊，去除表面水分及心臟周圍結(jié)締組織，立即置入4%多聚甲醛常規(guī)灌注固定，包取蠟塊，用免疫組化法測(cè)心肌組織ET的表達(dá)；判定標(biāo)準(zhǔn)：依照陽性細(xì)胞數(shù)量，可分為：弱陽性(+ ，指陽性細(xì)胞總數(shù)在25%以下)；中等陽性(++，指陽性細(xì)胞總數(shù)在25%～49%)；強(qiáng)陽性(+++ ，指陽性細(xì)胞總數(shù)在50%以上)。采用積分綜合計(jì)量，計(jì)算公式為：每組積分=弱陽性標(biāo)本所占百分比×1 +中等陽性標(biāo)本所占百分比×2+中等陽性標(biāo)本所占百分比×3；隨機(jī)觀察10個(gè)高倍視野。

1.3.2SOD、MDA、NO含量測(cè)定：取左心室肌肉組織一塊，去除表面水分及心臟周圍結(jié)締組織，按重量體積比為1∶9加生理鹽水制備成10%的組織勻漿，1000 r/min離心5 min取上清-20 ℃保存，用比色法測(cè)定心肌組織SOD、MDA、NO含量。

1.3.3SOD mRNA的表達(dá)量測(cè)定：迅速切取一塊左室肌肉組織，置于Eppendorf管中液氮冷凍，隨后于-70 ℃低溫冰箱中保存。設(shè)計(jì)SOD引物，引物1： 5’-AGCGGATGAAGAGAGGCATG-3’，引物2：5’-ATCACACCAC AAGCCAAGC-3’。迅速取低溫冰箱中保存的心肌組織約50～100 mg，加1 mL的Ttizol，4 ℃冰浴中用勻漿器迅速勻漿提取心肌組織總RNA，進(jìn)行RNA純度、含量及完整性鑒定，cDNA及目的基因的合成，SOD反應(yīng)條件為預(yù)變性94 ℃ 5 min，95 ℃、56 ℃各30 s，反應(yīng)進(jìn)行35個(gè)循環(huán)，4 ℃保存，對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行電泳分析，再用UVP凝膠成像系統(tǒng)進(jìn)行電泳譜帶分析，以特定性擴(kuò)增產(chǎn)物SOD電泳帶峰面積積分值與β-actin電泳帶峰面積積分值之比作為SOD的相對(duì)表達(dá)量。

1.4大鼠血壓的測(cè)定

實(shí)驗(yàn)前后均采用鼠尾血壓儀測(cè)定大鼠的尾動(dòng)脈血壓，測(cè)量非同時(shí)3次血壓，取平均值。采用中日友好醫(yī)院生產(chǎn)的RBP-1B型光電法鼠尾血壓測(cè)定儀測(cè)定。連續(xù)測(cè)3次，每次間隔1 min，以均值作為收縮壓值。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)　果

2.1各組大鼠體重、收縮壓水平的變化

用藥后各組大鼠間體重差異無顯著性意義(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)前后，SHR大鼠血壓均高于WKY大鼠血壓，差異有顯著性意義(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)后，瑞舒伐他汀干預(yù)組血壓下降，與SHR對(duì)照組相比，差異有顯著性意義(P<0.05)，無劑量相關(guān)性(P>0.05)，但較同組實(shí)驗(yàn)前血壓雖有下降，差異無顯著性意義(P>0.05)。見表1。

2.2各組大鼠心肌組織SOD活力、MDA含量、NO含量及ET-1表達(dá)

表1　各組大鼠的血壓變化Tab 1 The SBP of each group of rats

表1　各組大鼠的血壓變化Tab 1 The SBP of each group of rats　　　　

1)與SHR對(duì)照組比較,P<0.05

組別n干預(yù)前血壓(mmHg)干預(yù)后血壓(mmHg)正常對(duì)照組8108.07±2.111)109.23±2.411)SHR對(duì)照組8148.45±5.33152.88±5.13瑞舒伐他汀低劑量組8145.43±5.48143.15±5.131)瑞舒伐他汀中劑8143.22±4.90140.70±4.721)量組瑞舒伐他汀高劑量組8148.82±5.82143.63±6.061)

與 WKY大鼠比較，SHR大鼠心肌組織SOD活力、NO含量下降，MDA含量、ET-1表達(dá)增加，差異有顯著性意義(P<0.05)；瑞舒伐他汀干預(yù)后，SOD活力、NO含量升高，MDA含量、ET-1表達(dá)降低，呈劑量相關(guān)性(P<0.05)。見表2，圖1。

表2　各組大鼠心肌組織各項(xiàng)指標(biāo)Tab 2 Comparison of laboratory data of cardiac muscle

圖1　大鼠心肌組織中ET-1的表達(dá)(×400)Fig 1 ET-1 in each group (×400)

2.3各組大鼠心肌組織SOD mRNA的表達(dá)

與 WKY大鼠比較，SHR大鼠心肌組織SOD mRNA的表達(dá)下降，經(jīng)瑞舒伐他汀干預(yù)后，SOD mRNA的表達(dá)逐漸增強(qiáng)，與劑量呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3，圖2。

3　討　論

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)組織或細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成增加和(或)清除能力降低導(dǎo)致細(xì)胞暴露于高濃度O2分子或O2的衍生物即所謂的反應(yīng)氧族(ROS)而引起的氧化損傷。在生理?xiàng)l件下，活性氧族(ROS)的生成與清除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，不會(huì)對(duì)機(jī)體造成影響，ROS水平由內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)調(diào)節(jié)，超氧化物歧化酶(SOD)就是重要的抗氧化酶之一。在高血壓狀態(tài)下，ROS增多，SOD減少，此外，過多的ROS能攻擊生物膜中的不飽和脂肪酸，引發(fā)脂質(zhì)過氧化作用，形成脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，如丙二醛(MDA)。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物通過鏈?zhǔn)椒糯蠓磻?yīng)放大ROS的作用，因而MDA的含量?？煞从硻C(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度和氧化應(yīng)激水平[2]。

表3　各組大鼠SOD mRNA的表達(dá)水平Tab 3 Comparisons of myocardial tissue levels of SOD mRNA　±s)

圖2　心肌組織瓊脂糖電泳聚合酶鏈反應(yīng)結(jié)果Fig 2 Agarose gel electrophoresis showed PCR amplication in myocardial tissueM：Maker；1：正常對(duì)照組；2、3：SHR對(duì)照組；4、5：瑞舒伐他汀低劑量組；6、7：瑞舒伐他汀中劑量組；8、9：瑞舒伐他汀高劑量組

ROS對(duì)高血壓的發(fā)生起著重要作用，血壓升高常伴氧化應(yīng)激的增強(qiáng)， 有研究顯示，高血壓的發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激密切相關(guān)[3]。自由基損傷參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制為：(1)自由基引起生物膜脂質(zhì)過氧化，其代謝產(chǎn)物可影響生物膜的功能，使血管彈性降低，血壓升高[4]；(2)一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET)是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的兩種生物學(xué)效應(yīng)相反的舒縮血管因子，正常情況下兩者持續(xù)不斷的釋放入鄰近血管平滑肌，調(diào)節(jié)血管的舒縮狀態(tài)，以維持血壓的穩(wěn)定、組織的灌流。高血壓狀態(tài)下ROS增多，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，滅活NO，亦可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞合成與釋放NO，造成NO合成、釋放相對(duì)不足[5]；還可激活前列腺素H2/血栓素A2受體，使前列腺素H2和血栓素A2增加，它們屬于環(huán)氧化酶源性內(nèi)皮依賴性收縮因子。也能通過氧化低密度脂蛋白刺激血管內(nèi)皮素(ET)釋放。ET是強(qiáng)烈的縮血管因子，并能促進(jìn)血管緊張素-II、醛固酮分泌。NO和ET失衡破壞了血管自身血壓穩(wěn)定機(jī)制，血壓升高[6-7]。

一方面，高血壓時(shí)，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，超氧陰離子、自由基或剪切應(yīng)力增加，引起內(nèi)皮依賴性舒張因子如NO合成受損，而拮抗NO作用的ET、TXA2等內(nèi)皮依賴性收縮因子增加，從而使舒縮因子失衡，引起血管收縮，還可以促進(jìn)血管平滑肌增殖，甚至纖維化，導(dǎo)致血管壁僵硬，內(nèi)皮功能受損。另一方面，內(nèi)皮受損時(shí)，ACE分解緩激肽(BK)增多，使BK2受體誘發(fā)的L-Arg-NO途徑失活，內(nèi)皮衍生的NO減少[8]。此外，RAAS系統(tǒng)被激活，AngⅡ升高，導(dǎo)致血管收縮，血壓升高。內(nèi)皮功能受損時(shí)，通過多種途徑分泌和釋放的NO、t-PA等舒張血管、抗炎、抗增殖因子減少，而ET、AngⅡ等縮血管、促增殖因子增多，使血管平滑肌長(zhǎng)期痙攣、增生，導(dǎo)致血管阻力增加，血壓升高；而血壓升高后又進(jìn)一步損害內(nèi)皮功能，如此周而復(fù)始，形成惡性循環(huán)。本研究中，自發(fā)性高血壓大鼠血液及心肌組織中SOD活力、NO 含量下降，MDA、ET含量增高，表明高血壓狀態(tài)時(shí)存在氧化應(yīng)激的增強(qiáng)和內(nèi)皮功能受損，進(jìn)一步論證了上述觀點(diǎn)。

有研究表明， 對(duì)抗ROS 能使血壓降低， 內(nèi)皮功能改善， 逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈重構(gòu)。SOD 過度表達(dá)降低血壓和氧化標(biāo)志物， 增加NO 和內(nèi)皮依賴的舒張功能[9]； 近年來，一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)SOD擬似物[10]、維生素D、維生素E、阿托伐他汀[11]輔助治療原發(fā)性高血壓，可以降低體內(nèi)ROS水平，增加NO生成，減少ET產(chǎn)生，從而提出了抗氧化應(yīng)激在高血壓治療中的作用。本研究用他汀類藥物干預(yù)，結(jié)果顯示：瑞舒伐他汀能顯著降低SHR大鼠心肌組織ET、MDA水平，增加NO、SOD水平，同時(shí)SOD mRNA的表達(dá)升高，提示瑞舒伐他汀可以減少體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善高血壓患者內(nèi)皮功能。經(jīng)瑞舒伐他汀干預(yù)后SHR大鼠心肌組織SOD mRNA的表達(dá)升高，提示內(nèi)源性SOD誘導(dǎo)發(fā)生在基因轉(zhuǎn)錄和翻譯水平，一般情況下，機(jī)體SOD基因的啟動(dòng)子并沒有完全開放，當(dāng)受到外界因素誘導(dǎo)時(shí)，未開放的SOD基因啟動(dòng)子處于開放狀態(tài)，從而導(dǎo)致SOD mRNA表達(dá)增強(qiáng)，同時(shí)表現(xiàn)在翻譯水平上，SOD活力增加[12]。

他汀類藥物即3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是一類可有效降低總膽固醇與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的藥物。大量基礎(chǔ)與臨床研究表明，他汀類藥物可以通過其調(diào)脂作用以及多種調(diào)脂以外途徑對(duì)心血管系統(tǒng)發(fā)揮有益影響，其中抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)是近年來最受關(guān)注的他汀類藥物的非調(diào)脂作用。本研究顯示瑞舒伐他汀除了上述作用外，還有一定的降低血壓的作用，與常用降壓藥物相比，其降壓幅度較小，不能達(dá)到要求的降壓目標(biāo)，但大量的循證醫(yī)學(xué)顯示：即便是輕微的血壓下降就可以顯著降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，故高血壓聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物會(huì)使患者獲益。其降壓機(jī)制可能為：(1)逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮功能失調(diào)，恢復(fù)NO/AngⅡ的平衡，改善內(nèi)皮功能。國外研究表明，他汀類藥物通過激活牛內(nèi)皮細(xì)胞NOS使內(nèi)皮NO釋放顯著增加，減少了超氧化物的產(chǎn)生[13]，他汀類藥物也顯著增強(qiáng)SHR大鼠主動(dòng)脈舒張功能，降低AngⅡ誘導(dǎo)的血管收縮。同時(shí)顯著減少了主動(dòng)脈血管緊張素Ⅰ受體mRNA及NADPH氧化酶關(guān)鍵性亞基p22phox mRNA的表達(dá)，并使活性氧的產(chǎn)生明顯減少而降低血管壁內(nèi)皮細(xì)胞NOS的活性和mRNA的表達(dá)顯著上調(diào)[14]。(2)穩(wěn)定細(xì)胞膜、改善血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)環(huán)境及離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能，抑制血管平滑肌細(xì)胞收縮與生長(zhǎng)，使血管反應(yīng)性趨于正常[15]。(3)抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖肥大、遷移及促進(jìn)細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)血管重塑過程中細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞凋亡間的失衡狀態(tài)，從而延緩高血壓的病理進(jìn)程[16]。

本研究結(jié)果顯示，高血壓狀態(tài)時(shí)，存在氧化應(yīng)激的增強(qiáng)，內(nèi)皮功能受損。因此，對(duì)高血壓患者，除應(yīng)積極控制血壓外，還應(yīng)重視氧自由基清除、減少脂質(zhì)過氧化作用，改善血管內(nèi)皮功能，這對(duì)穩(wěn)定和改善高血壓患者的病情是有益的，有助于減少其他心血管疾病及其并發(fā)癥的發(fā)生。但本研究只是個(gè)小樣本研究，且為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本含量，在高血壓人群中驗(yàn)證。

[1] Wu S，Gao X，Rang S，et al．Protective effects of cariporide on endothelial dysfunction induced by homoeysteine[J]．Pharmacology，2013，92：303-309．

[2] Kim JH，Bae HY，Kim SY．Clinical marker of platelet hyperreactivity in diabetes mellitus[J]．Diabetes Metab J, 2013,37：423-428.

[3] Friederich PM，Welch WJ，Luo Z，et al．Angiotensin II reduces transport-dependent oxygen consumption but increases transport-independent oxygen consumption in immortalized mouse proximal tubular cells[J]．Adv Exp Med Biol，2014，812：157-163．

[4] Lacy F,Connor DT,Schonbein GW.Plasma hydrogen peroxide production in hypertensives and normotensive subjects at genetics risks of hypertension[J].Hypertension,2002,6(4):291-303.

[5] 隋輝,王文.氧自由基與高血壓關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 高血壓雜志,2002,10(5):414-416.

[6] Channon KM, Guzik TJ. Mechanisms of superoxide production in human blood vessels:relationship to endothelial dysfunction,clinical and genetic riscfac tors[J].J Physiol Pharmacol, 2003, 53(4):515-524.

[7] Zheng F，Lu W，Jia C，et al．Relationships between glucose excursion and the activation of oxidative stress in patients with newly diagnosed type 2 diabetes or impaired glucose regulation[J]．Endocrine,2010,37：201-208．

[8] Pitocco D，Tesauro M，Alessandro R，et al．Oxidative stress in diabetes：implications for vascular and other complications[J]．Int J Mol Sci，2013，14：21525-21550．

[9] Yan HM，Zhao J，Ma DZ，et al．The effect of pitavastatin calcium on endothelial dysfunction induced by hypercholesterolemia[J]．Expert Opin Pharmacother,2011,12：1463-1471．

[10] Monnier L，Colette C，Mas E，et al．Regulation of oxidative stress by glycaemic control：evidence for an independent inhibitory effeet of insulin therapy[J]．Diabetologia,2010,53：562-57I．

[11] Dikalova A, Clempus R, Lassegue B, et al. Noxlov erexpression potentiates angiotensin Ⅱ-induced hypertension and vscular smooth muscle hypertrophy in transgenic mice[J].Circulation,2005,112:2668-2676.

[12] 葛長(zhǎng)江,胡申江.阿托伐他汀影響自發(fā)性高血壓大鼠血壓的機(jī)制探討[J].中國病理生理雜志,2005,21(12):2324-2327.

[13] Lob HE, Schultz D，Marvar PJ，et al．Role of the NADPH oxidases in the subfornieal organ in angiotensin Ⅱ-induced hypertension[J]．Hypertension，2013，61：382-387．

[14] 李衛(wèi)萍,孫明,周宏研,等.阿托伐他汀對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠主動(dòng)脈活性氧、AT1受體和p22phox表達(dá)的影響[J].臨床心血管病雜志,2005,21(2):104-107.

[15] 葛長(zhǎng)江,胡申江,呂樹錚,等.阿托伐他汀對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜損傷后血管平滑肌細(xì)胞離子泵活性和內(nèi)膜增殖的影響[J]. 臨床心血管病雜志,2006,22(4):206-208.

[16] 葛長(zhǎng)江,胡申江,武森,等.阿托伐他汀對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血管重塑的影響[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào),2003,4(5):612-615.

Influence of rosuvastatin to SOD，MDA，NO，ET of myocardial tissue in spontaneously hypertensive rats

YAN Hong-juan1, XIE Yue-tao2, LIU Guang3, YU Ming-yue4, BIAN Shu-huai5, LUO Qiu-hua1

(1.Department2ofGeriatrics,TheFirstHospitalofHandan,Handan056000,China; 2.Department1ofCardiology,HeBeiGeneralHospital,Shijiazhuang050000,China; 3.DepartmentofGeriatrics,TheFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China; 4.DepartmentofFounction,HeBeiGeneralHospital,Shijiazhuang050000,China; 5.Department1ofGeriatrics,HeBeiGeneralHospital,Shijiazhuang050000,China)

Objective To observe the relationship of oxygen free radical damage and endothelial dysfunction with hypertension and the effect of rosuvastatin therapy. Methods Eight Wistar-Kyoto rats (WKY) were used as normal control group, and thirty-two spontaneously hypertensive rats (SHR) were randomly and evenly divided into four groups: low-dose group (3.125 mg/kg·d), mid-dose group (6.25 mg/kg·d), high-dose group (12.5 mg/kg·d) and SHR control group. After treated with oral administration of rosuvastatin and equal volume distilled water (control group) for 4 weeks, all rats were measured blood pressure, then killed. The levels of SOD,MDA,No and ET-1, SOD mRNA expression in myocardial tissue were detected by colorimetry, immunohistochemistry and RT-PCR. Results Compared with normal control group，the levels of SOD, NO, and SOD mRNA expression decreased, while MDA level and ET-1 expression increased in SHR group (P<0.05). All these indexes were improved after rosuvastatin treatment (P<0.05), and with a dose-dependent effect. The blood pressure of SHR decreased after rosuvastatin treatment, without the dose-dependent effect. Conclusions The oxidative stress enhanced in SHR. Rosuvastatin could reduce blood pressure by reducing oxidative stress and improving endothelial function.

spontaneously hypertensive rat; endothelial function; oxidative stress; nitric oxide; endothelin; rosuvastatin

論著10.11724/jdmu.2015.03.06

閆洪娟(1984-)，女，河北邯鄲人，主治醫(yī)師。E-mail：yy021223@163.com

邊樹懷，教授，主任醫(yī)師。E-mail：fow12345@126.com

R544.1

A

1671-7295(2015)03-0232-05

2015-01-14；

2015-04-26)