韓雪，李菲，宋立文，劉建勇，宓余強(qiáng)△

臨床研究

慢性乙型肝炎患者腎功能早期損害的橫斷面研究

韓雪1，2，李菲2，宋立文2，劉建勇2，宓余強(qiáng)2△

目的 了解慢性乙型肝炎患者的腎功能早期損害情況及其影響因素。方法 收集就診于我院確診為慢性乙型肝炎且未經(jīng)系統(tǒng)治療者的臨床資料，并以同期健康體檢者為對(duì)照，應(yīng)用簡(jiǎn)化腎臟病飲食調(diào)整工作組（MDRD）方程和慢性腎臟病流行病合作工作組（CKD-EPI）方程計(jì)算患者及健康對(duì)照者的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。并對(duì)影響eGFR的因素進(jìn)行分析。結(jié)果 簡(jiǎn)化MDRD方程和CKD-EPI方程計(jì)算eGFR（M-eGFR、C-eGFR），528例慢性乙型肝炎患者中分別有88例（16.67%）和62例（11.74%）出現(xiàn)eGFR下降，較114例健康對(duì)照者中10例（8.77%）和6例（5.26%）的下降率高（χ2分別為4.518和4.156，P＜0.05）。多元線性回歸分析顯示，慢性乙型肝炎患者的年齡、乙肝表面抗原（HBsAg）和體質(zhì)指數(shù)均是M-eGFR的影響因素；年齡、HBsAg、性別和血清白蛋白（Alb）水平是C-eGFR的影響因素；而患者的乙肝病毒載量（HBV-DNA）及乙肝e抗原（HBeAg）均不是M-eGFR或C-eGFR的影響因素。結(jié)論 慢性乙型肝炎患者可并發(fā)一定程度的腎功能早期損害，年齡和HBsAg水平是主要影響其腎功能的因素，臨床上應(yīng)注意對(duì)慢性乙型肝炎患者的腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

肝炎，乙型，慢性；腎小球?yàn)V過(guò)率；肝炎表面抗原，乙型；腎功能早期損害

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染呈世界性流行，世界衛(wèi)生組織最新發(fā)布，全球范圍內(nèi)慢性HBV感染者超過(guò)2.4億［1］。2006年我國(guó)的慢性HBV感染者約9 300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2 000萬(wàn)例［2］。慢性乙型肝炎的治愈率低，多數(shù)患者需要長(zhǎng)期的抗HBV治療，以延緩和阻止疾病進(jìn)展。隨著核苷（酸）類似物藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用，臨床上發(fā)現(xiàn)其中某些核苷（酸）類似物藥物致一些患者的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）水平下降，甚至導(dǎo)致腎功能不全的發(fā)生，這引起臨床肝病醫(yī)生對(duì)慢性乙型肝炎患者腎功能變化的關(guān)注。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有報(bào)道，慢性乙型肝炎患者基線eGFR水平可能已有不同程度的下降，但是對(duì)下降程度和影響因素各報(bào)道說(shuō)法不一，且尚缺乏樣本量大、入選和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格的臨床研究［3］。本研究對(duì)未經(jīng)系統(tǒng)治療慢性乙型肝炎患者的eGFR做一橫斷面分析，以期進(jìn)一步了解慢性乙型肝炎患者的腎功能水平與健康人群是否存在差異，并分析慢性乙型肝炎患者eGFR的影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2013年5月—2014年7月就診于我院確診為慢性乙型肝炎患者（慢乙肝組）528例的臨床資料，診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》［2］診斷標(biāo)準(zhǔn)。并同時(shí)符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有乙型肝炎病史或血清乙肝表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽(yáng)性。（2）既往（HBV感染以來(lái)）血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）持續(xù)或反復(fù)升高超過(guò)正常值上限（40 U/L）2倍以上，或肝組織學(xué)檢查有肝臟炎性病變，且除外脂肪肝以及乙醇、藥物損傷等因素。（3）本次就診前未接受過(guò)系統(tǒng)治療，未行抗HBV治療。（4）檢測(cè)前半年內(nèi)未服用腎毒性藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在18歲以下者。（2）慢性HBV攜帶者。（3）合并肝硬化、肝癌或其他臟器惡性腫瘤患者。（4）合并丙肝及其他嗜肝病毒感染者。（5）合并肝腎綜合征或乙肝相關(guān)性腎病患者。（6）合并糖尿病、高血壓、結(jié)締組織病等可能引起繼發(fā)性腎功能損害患者。（7）妊娠期、哺乳期慢性乙型肝炎患者。（8）合并慢性腎炎、腎病綜合征及其他原發(fā)性腎臟疾病患者。（9）雖無(wú)原發(fā)性腎臟疾病但本次尿檢測(cè)有陽(yáng)性結(jié)果（尿蛋白、尿紅細(xì)胞、尿酮體等）或腎臟超聲檢查提示有器質(zhì)性病變者。符合以上排除標(biāo)準(zhǔn)之一者即不可納入本研究。同時(shí)以我院職工同期健康體檢者114例為對(duì)照組，排除標(biāo)準(zhǔn)同上，納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）ALT和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）在正常范圍。（2）無(wú)HBV感染。

1.2 測(cè)定指標(biāo)和方法 記錄患者的人口學(xué)資料（性別、年齡、身高、體質(zhì)量），計(jì)算患者的體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）；用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者的肝腎功能，主要包括血清ALT（0～40 U/L）、血清白蛋白（Alb，35～50 g/L）、血肌酐（Scr， 17.7～107.0 μmol/L）、血尿素氮（BUN，1.7～8.3 mmol/L）等；用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定患者的HBsAg定量（0.05～52 000 IU/mL），乙肝e抗原（HBeAg）定性，試劑為羅氏原裝進(jìn)口檢測(cè)試劑（Cobas e analyzers）；用PCR-熒光探針?lè)y(cè)定患者的乙肝病毒載量（HBV-DNA，檢測(cè)下限為500拷貝/mL），試劑為乙型肝炎病毒核酸定量檢測(cè)試劑盒（Diagnostic Kit for Quantification of Hepatitis B Virus DNA）。同時(shí)記錄對(duì)照組的相應(yīng)指標(biāo)。

1.3 腎功能評(píng)估 根據(jù)研究對(duì)象的Scr水平、年齡、性別，分別使用簡(jiǎn)化腎臟病飲食調(diào)整工作組（the modification of diet in renal disease study，MDRD）方程［4］和慢性腎臟病流行病合作工作組（the chronic kidney disease epidemiology collabora?tion，CKD-EPI）方程［5］估算患者的eGFR分別為M-eGFR和C-eGFR。根據(jù)美國(guó)腎臟基金會(huì)（NKF）制定的腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)（kidney disease outcome quality initiative，K/DOQI）［6］，eGFR＜90mL·min-1·1.73m-2為eGFR下降。將未達(dá)到K/DOQI慢性腎臟病分期標(biāo)準(zhǔn)的eGFR下降定為腎功能早期損害。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0軟件分析。正態(tài)及近似正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，慢乙肝組M-eGFR和C-eGFR的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，eGFR與主要參數(shù)的關(guān)系采用多元線性回歸分析（逐步法）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況和臨床資料 慢乙肝組的男性比例、Scr水平高于對(duì)照組，年齡、Alb和BUN水平均低于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01）。慢乙肝組lg HBV DNA均數(shù)為6.11±1.78；HBeAg陽(yáng)性364例。慢乙肝組的M-eGFR和C-eGFR水平均低于對(duì)照組，M-eGFR、C-eGFR在2組內(nèi)的數(shù)值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

Tab.1 Comparison of basic clinical feature between two groups表1 2組一般臨床資料的比較

2.2 eGRF分布情況 慢乙肝組分別有3例患者的Scr和1例患者的BUN高于正常水平，對(duì)照組有1例患者的BUN高于正常水平。兩種方程計(jì)算的eGRF（M-eGFR和C-eGFR）慢乙肝組出現(xiàn)下降（＜90 mL·min-1·1.73 m-2）分別為88例（16.67%）和62例（11.74%），高于對(duì)照組的10例（8.77%）和6例（5.26%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別為4.518和4.156，均P＜0.05）。

2.3 多因素分析結(jié)果 將528例慢性乙型肝炎患者的年齡、性別（男=1，女=2）、BMI、HBsAg、HBeAg、HBV-DNA、Alb等變量分別與M-eGFR、C-eGFR做多元線性回歸分析。結(jié)果顯示年齡、HBsAg和BMI 是M-eGFR的影響因素，年齡、HBsAg、性別和Alb 是C-eGFR的影響因素，見(jiàn)表2、3。

Tab.2 Multivariate linear regression analysis of risk factors for M-eGFR in Chronic Hepatitis B patients表2 慢乙肝組M-eGFR與相關(guān)因素的多元線性回歸分析

Tab.3 Multivariate linear regression analysis of risk factors of C-eGFR in chronic hepatitis B patients表3 慢乙肝組C-eGFR與相關(guān)因素的多元線性回歸分析

3 討論

我國(guó)是HBV感染高發(fā)區(qū)，由于計(jì)劃免疫的普及，乙肝的垂直傳播已得到一定程度的控制，但乙肝仍然是我國(guó)面臨的具有挑戰(zhàn)性的難題［7］。隨著慢性乙型肝炎患者長(zhǎng)期抗HBV藥物的應(yīng)用，核苷（酸）類似物藥物在抗HBV治療中的腎損害問(wèn)題受到臨床研究者越來(lái)越多的關(guān)注。近年來(lái)也有報(bào)道，慢性HBV感染與腎功能早期損害存在某種關(guān)聯(lián)，慢性HBV感染者的基線eGFR水平可能有一定程度的下降［3］。本研究表明，慢性乙型肝炎患者的腎功能早期損害率高于對(duì)照人群，從而在一定程度上證實(shí)了慢性HBV感染與腎功能早期損害的關(guān)聯(lián)性。

簡(jiǎn)化MDRD方程較CKD-EPI方程計(jì)算所得慢性乙型肝炎患者的eGFR略低。有報(bào)道CKD-EPI方程更適用于計(jì)算中國(guó)慢性腎臟病患者的eGFR［8］，但哪種計(jì)算方程更適用于未達(dá)到慢性腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)的腎功能早期損害者，尚需進(jìn)一步觀察。

本研究表明，慢性乙型肝炎患者的年齡是M-eGFR和C-eGFR的最主要影響因素，隨著患者年齡的增大，eGFR逐漸降低，與劉成永等［9-10］的研究結(jié)論相似。有研究顯示，隨著年齡的增加，腎臟入球小動(dòng)脈血管張力輕微增加、腎小球硬化比例顯著增加［11］；另外，母嬰傳播是我國(guó)HBV感染的最主要的原因，大多數(shù)慢性乙型肝炎患者在圍生期及嬰幼兒期即感染HBV［12］，故大部分慢性乙型肝炎患者的感染時(shí)間與其年齡相符。所以，慢性乙型肝炎患者的年齡對(duì)其腎功能的負(fù)性影響除由生理性退變因素導(dǎo)致外，是否與HBV的感染時(shí)間有關(guān)，有待于進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎患者（除外慢性HBV攜帶者）的HBsAg是其eGFR（M-eGFR和C-eGFR）的影響因素，HBsAg水平越高的慢性乙型肝炎患者的eGFR水平越低。有觀點(diǎn)認(rèn)為慢性乙型肝炎患者eGFR下降的可能的機(jī)制是，HBV感染人體后通過(guò)免疫機(jī)制損傷肝細(xì)胞的同時(shí)也直接或間接對(duì)腎臟產(chǎn)生免疫損傷，其循環(huán)和（或）原位免疫復(fù)合物沉積于腎小球?yàn)V過(guò)膜并造成損傷，從而影響腎小球?yàn)V過(guò)功能［13］。本研究中HBsAg與患者腎功能的關(guān)系在一定程度上支持該觀點(diǎn)。HBV感染時(shí)，HBV可在腎組織內(nèi)表達(dá)，腎組織免疫組化染色HBsAg和HBcAg陽(yáng)性率高，同時(shí)亦存在輕重不等的病理形態(tài)改變。慢性乙型肝炎患者的腎功能早期損傷還可能存在其他尚不清楚的機(jī)制，有待于進(jìn)一步的臨床與實(shí)驗(yàn)室研究。

本研究還發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎患者的性別是其C-eGFR的影響因素，女性患者的C-eGFR較男性患者高，這與易富等［10］報(bào)道男性HBV感染者比女性HBV感染者更容易發(fā)生腎功能損害的結(jié)論一致。慢性乙型肝炎患者的BMI、Alb水平可能是其腎功能（M-eGFR或C-eGFR）的影響因素。BMI對(duì)慢性乙型肝炎患者腎功能的負(fù)性影響可能與高BMI水平致高動(dòng)脈僵硬度發(fā)生率［14］從而影響腎小球?yàn)V過(guò)有關(guān)。而慢性乙型肝炎患者的Alb水平對(duì)腎功能的負(fù)性影響機(jī)制尚不清楚，需進(jìn)一步的研究。本研究還表明，慢性乙型肝炎患者的HBV-DNA、HBeAg不是其腎功能水平（M-eGFR或C-eGFR）的影響因素（P＞ 0.05）。這與劉成永等［9］報(bào)道HBV-DNA含量越高對(duì)腎臟的致病作用越強(qiáng)的結(jié)論不一致。

慢性乙型肝炎患者可能并發(fā)一定程度的腎功能早期損害，在慢性乙型肝炎的診療過(guò)程中應(yīng)重視對(duì)患者腎功能的監(jiān)測(cè)，尤其對(duì)年齡較大和（或）HBsAg高水平的患者。Scr、BUN是臨床上最常用的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，但是Scr在腎小球?yàn)V過(guò)功能下降到正常的1/2時(shí)、BUN在有效腎單位受損達(dá)到60%～70%時(shí)才明顯上升，且兩者都易受飲食、年齡、性別及多種疾病的影響，而eGFR是較Scr、BUN更為敏感的腎功能早期損害評(píng)估指標(biāo)［15］，臨床上除注意監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎患者的Scr、BUN等常用腎功能指標(biāo)之外，還應(yīng)常規(guī)計(jì)算其eGFR，以盡早發(fā)現(xiàn)腎功能早期損害。在后續(xù)的抗HBV治療中，eGFR還可能作為選用抗HBV藥物的考慮因素之一，以最大程度地避免腎功能的進(jìn)一步惡化。

［1］Hepatitis B.Fact sheet N°204［EB/OL］.Geneva，Switzerland:World Health Organization.2014［2015-01-20］.http://www.who.int/media?centre/factsheets/fs204/en/.

［2］Chinese society of Hepatology CMA，Chinese society of Infectious Diseases CMA.The guideline of prevention and treatment for chron?ic hepatitis B［J］.Chinese Journal For Clinicians，2012，40（4）:66-78.［中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南［J］.中國(guó)臨床醫(yī)生，2012，40（4）:66-78］.doi: 10.3969/j.issn.1008-1089.2012.04.023.

［3］Gane EJ，Deray G，Liaw YF，et al.Telbivudine improves renal func?tion in patients with chronic hepatitis B［J］.Gastroenterology，2014，146（1）:138-146.doi:10.1053/j.gastro.2013.09.031.

［4］Myers GL，Miller WG，Coresh J，et al.Recommendations for improv?ing serum creatinine measurement:a report from the Laboratory Working Group of the National Kidney Disease Education Program ［J］.Clin Chem，2006，52（1）:5-18.

［5］Levey AS，Stevens LA，Schmid CH，et al.A new equation to estimate glomerular filtration rate［J］.Ann Intern Med，2009，150（9）:604-612.

［6］Tang Z，Cheng Z.Mdeicine United Kingdom guidelines for chronic kidney disease and interpretation［J］.Chinese Journal of Practical In?ternal，2007，27（11）:844-846.［唐政，程震.英國(guó)慢性腎臟病指南要點(diǎn)及解讀［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2007，27（11）:844-846］.doi: 10.3969/j.issn.1005-2194.2007.11.011.

［7］Liang X，Bi S，Yang W，et al.Reprint of:Epidemiological serosur?vey of Hepatitis B in Chin-Declining HBV prevalence due to Hepa?titis B vaccination［J］.Vaccine，2013，31 Suppl 9:J21-J28.doi: 10.1016/j.vaccine.2009.08.048.

［8］Su C，Zhang GX，Wang RF，et al.Application of the CKD-EPI equation for estimation of glomerular filtration rate in Chinese pa?tients with chronic kidney disease［J］.Chinese Journal of Disease Control and Prevention，2013，17（7）:621-624.［蘇超，張桂霞，王瑞峰，等.CKD-EPI方程估算中國(guó)慢性腎臟病患者腎小球?yàn)V過(guò)率的適用性評(píng)價(jià)［J］.中華疾病控制雜志，2013，17（7）:621-624］.

［9］Liu CY，Peng SZ，Yan JW.Monitoring on early renal damage during immune tolerant phase in patients with chronic hepatitis B virus in?fection［J］.International Journal of Laboratory Medicine，2011，32 （16）:1816-1817+1819.［劉成永，彭素真，閆家微.慢性乙型肝炎病毒感染者免疫耐受期的早期腎損傷監(jiān)測(cè)［J］.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，32（16）:1816-1817+1819］.doi:10.3969/j.issn.1673-4130.2011.16.013.

［10］Yi F，Cai MQ，Liang K，et al.The analysis of renal damage in 955 patients with HBV infection［J］.Chongqing Medicine，2012，41（9）: 909-910.［易富，蔡敏琪，梁凱，等.955例HBV感染者腎功能損害的分析［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2012，41（9）:909-910］.doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2012.09.031.

［11］Esposito C，Plati A，Mazzullo T，et al.Renal function and functional reserve in healthy elderly individuals［J］.J Nephrol，2007，20（5）: 617-625.

［12］Chinese society of obstetrics and Gynecology.The clinical guidelines of prevention for mother-to-child transmission of HBV（the first version）［J］.Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology，2013，48 （2）:151-154.［中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（第1版）［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2013，48（2）:151-154］.doi:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2013.02.017.

［13］McMahon BJ.The natural history of chronic hepatitis B virus infec?tion［J］.Hepatology，2009，49（Suppl）:S45-S55.

［14］Xie XL，Li J，Hu DY.Relationship between overweight/obesity and arterial stiffness in community residents［J］.Chinese General Prac?tice，2014，17（5）:490-493.［謝曉亮，李覺(jué)，胡大一.社區(qū)居民超重/肥胖與高動(dòng)脈僵硬度的關(guān)系研究［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2014，17 （5）:490-493］.doi:10.3969/j.issn.1007-9572.2014.05.003.

［15］Pei XH，Zhao WH.The research progress of early renal damage as?sessment indicators［J］.Chinese Journal of Clinicians（electronic edi?tion），2012，6（22）:7355-7357.［裴小華，趙衛(wèi)紅.早期腎損傷評(píng)估指標(biāo)的研究進(jìn)展［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2012，6（22）: 7355-7357］.doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2012.22.128.

（2014-11-03收稿 2015-01-20修回）

（本文編輯 魏杰）

Cross-section study of early renal damage in patients with chronic hepatitis B

HAN Xue1，2，LI Fei2，SONG Liwen2，LIU Jianyong2，MI Yuqiang2Δ
1 Graduate School of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2 Tianjin Second People's Hospital，Tianjin Medical Research of Liver Disease
△Corresponding Author E-mail：yuqiangmi@163.com

Objective To investigate early renal damage of chronic hepatitis B（CHB）patients and the risk factors related to their renal function.Methods CHB patients who visited the second people's hospital but did not receive systemic treatment were enrolled in our study.Those who visited for general check-up with no hepatic findings during the same period were selected as control group.Glomerular filtration rate（GFR）of all the participants were estimated by simplified MDRD equation and CKDEPI equation（designated as M-eGFR and C-eGFR respectively）.Influence factors of eGFR were statistically analyzed.Results In the total 528 cases in CHB group，88（16.67%）and 62（11.74%）suffered declined M-eGFR and C-eGFR respectively.By contrast，10（8.77%）and 6（5.26%）cases in the total 114 cases in control group present declined M-eGFR and C-eGFR ac?cordingly.Percentages of renal function impairment，estimated by both M-eGFR and C-eGFR，were higher in the CHB group than those in control group.The difference was statistically significant（χ2=4.518，P＜0.05；χ2=4.156，P＜0.05）.Multiple linear regression analysis indicated that age，HBsAg and body mass index（BMI）were risk factors of M-eGFR while age，HBsAg，gender and serum albumin were risk factors of C-eGFR.On the other hand，HBV-DNA and HBeAg were not risk factors for M-eGFR or C-eGFR.Conclusion HBV infection can lead to early renal damage.Age and HBsAg are main risk factors of renal function impairment.Therefore，renal function should be scrutinized in CHB patients.

hepatitis B，chronic；glomerular filtration rate；hepatitis B surface antigens；early renal damage

R512.6+2

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.04.011

國(guó)家十二五科技重大專項(xiàng)基金資助項(xiàng)目（2012ZX10005004）

1天津醫(yī)科大學(xué)研究生院（郵編300070）；2天津市第二人民醫(yī)院，天津市肝病醫(yī)學(xué)研究所

韓雪（1989），女，碩士在讀，主要從事病毒性肝炎的基礎(chǔ)與臨床研究

△E-mail:yuqiangmi68@163.com