余 倩，劉克海，劉克武

（1．上海海洋大學(xué)食品學(xué)院，上海 201306;2．黑龍江省林副特產(chǎn)研究所，黑龍江省非木質(zhì)林產(chǎn)品研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江牡丹江 157011）

榆樹分布于我國東北、西北、華北等地區(qū)，其樹皮和根皮統(tǒng)稱為榆白皮。榆白皮味甘、性平，具有清熱利瘡、固澀收斂等功效，多用于治療便秘或因燒傷、灼傷、凍傷等形成的皮膚潰爛、發(fā)炎。榆樹皮含大量鞣質(zhì)和三萜類化合物，多種甾醇（β-谷甾醇、豆甾醇、植物甾醇等）、粗多糖（阿拉伯糖、D-木糖、D-甘露糖、D-半乳糖、葡萄糖、肌醇六乙酸酯、甘露醇）、咖啡酸、倍半萜類化合物、豆香素類化合物、濱蒿內(nèi)酯、馬里斯酸等［1－5］。這些化學(xué)成分具有多種功效，如齊墩果酸和濱蒿內(nèi)酯能延緩衰老及抗皺紋，韓國學(xué)者已將其應(yīng)用于植物藥妝領(lǐng)域;阿拉伯糖有抗腫瘤、緩解便秘等作用;D-木糖在小鼠試驗(yàn)中能護(hù)肝、改善肝細(xì)胞損傷;咖啡酸可增強(qiáng)凝血功能［2，6－9］。但其中利用價(jià)值較大的應(yīng)是鞣質(zhì)和三萜類化合物齊墩果酸（OA），以及目前在抗癌領(lǐng)域研究頗為熱門的曼宋酮類化合物ME和MF。

1 鞣質(zhì)

鞣質(zhì)又稱單寧或鞣酸，是一類具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的多元酚類水溶性大分子化合物，分子量通常在500～3 000，分為水解鞣質(zhì)、縮合鞣質(zhì)及水解鞣質(zhì)和縮合鞣質(zhì)中的葡萄糖以碳碳鍵連接而成的鞣質(zhì)。鞣質(zhì)大量存在于植物的皮、葉和果實(shí)中，能與蛋白質(zhì)或生物堿結(jié)合生成沉淀，具有收斂性。目前世界上形成了以岡山大學(xué)奧田拓男等為代表的鞣質(zhì)專門研究室，已經(jīng)分離和鑒定的鞣質(zhì)化合物達(dá)400多種，新發(fā)現(xiàn)的化合物數(shù)量多、類型廣［10］。

對鞣質(zhì)的應(yīng)用，最早見于制革工業(yè)，隨著時(shí)代的發(fā)展，人們開始關(guān)注其藥用價(jià)值。鞣質(zhì)具有多種生理活性和藥理作用，其中大部分與其能凝固蛋白質(zhì)的特性有關(guān)。鞣質(zhì)內(nèi)服可用于治療胃腸道出血、潰瘍和水瀉等;外敷可用于凝固創(chuàng)傷、灼傷后滲出物中的蛋白質(zhì)，并形成沉淀性痂膜，減少蛋白質(zhì)分泌和血漿損失，防止細(xì)菌感染，減輕發(fā)炎癥狀。同時(shí)亦能收縮微血管，故可用于制作創(chuàng)面保護(hù)藥和局部止血?jiǎng)?。鞣質(zhì)和生物堿及重金屬結(jié)合后生成沉淀，因此還被用作生物堿和重金屬中毒時(shí)的化學(xué)解毒劑。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，鞣質(zhì)除具有抗菌、抗炎、止血、降血糖等功能外，還具有抗突變、抗脂質(zhì)過氧化、清除體內(nèi)過剩的自由基、抗腫瘤與抗HIV病毒等多種藥理作用［10］。隨著對鞣質(zhì)的深入研究，其在抗腫瘤方面的研究前景逐漸顯現(xiàn)，在抗HIV中的作用也備受關(guān)注。鞣質(zhì)抗腫瘤作用一直是其研究的重點(diǎn)，兒茶素因其在茶葉中含量大、易獲得和有良好的抗腫瘤作用等特點(diǎn)，得到廣泛研究，且近年也發(fā)現(xiàn)了許多抗腫瘤活性可與兒茶素相比擬的鞣質(zhì)［11］。早在1992年，奧田拓男等的研究就顯示低分子量水解鞣質(zhì)，尤其是二聚鞣花鞣質(zhì)，可作為口服劑來治療AIDS，而仙鶴草素在濃度0．01～0．10 g/L時(shí)抑制HIV生長即具有最強(qiáng)效果［10］。

正因?yàn)轺焚|(zhì)具有多種良好特性，國外十分重視其研究與開發(fā)，鞣質(zhì)的價(jià)值不斷被發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用前景非常廣泛。而國內(nèi)對鞣質(zhì)的研究仍處于起步階段，只局限于對鞣質(zhì)的提取、分離和鑒定，應(yīng)用則多見于皮革、食品及重金屬等領(lǐng)域，專家學(xué)者們對鞣質(zhì)生物活性篩選及其作用機(jī)制的研究也不夠深入。因此，探究鞣質(zhì)可能具備的藥理作用與潛在價(jià)值，對促進(jìn)鞣質(zhì)的研究和開發(fā)具有重要意義。榆樹皮藥用歷史長，內(nèi)含大量鞣質(zhì)，但未見對榆樹皮中所含鞣質(zhì)的相關(guān)研究，也未見專家學(xué)者對其類別進(jìn)行鑒別分類。提取分離榆樹皮中的鞣質(zhì)并對其進(jìn)行鑒別分類，探索其可能具有的生理活性，對其生物活性和藥理作用進(jìn)行篩選，將更利于榆樹皮鞣質(zhì)的發(fā)展和應(yīng)用。

2 曼宋酮E和F

曼宋酮類化合物是某些植物為抵抗細(xì)菌或真菌感染而自身合成并逐漸積累的一種植保菌素，多具有鄰醌結(jié)構(gòu)或?yàn)轷惽绑w，主要從梧桐科植物及榆科植物中提取分離，早在1965年，曼宋酮類化合物就被人們分離得到，并進(jìn)行了系列研究。隨著科技的發(fā)展，分離出的天然曼宋酮類化合物種類越來越多，藥理作用的研究也越來越深入。

曼宋酮類化合物具有多種生理活性，涉及抗菌、抗微生物、抗氧化、抗腫瘤等多個(gè)領(lǐng)域。如曼宋酮類化合物對真菌有抑制作用且MA較其他曼宋酮類化合物而言更強(qiáng)，MC有抗氧化活性，MD對細(xì)菌蛋白毒素有抑制作用，MH在H9淋巴細(xì)胞中可抑制HIV復(fù)制［12］。從榆樹根皮中分離得到的曼宋酮類化合物有mansonone E（ME）和mansonone F（MF），試驗(yàn)表明，ME和MF具有良好的抗腫瘤活性，且未來有很大希望會(huì)應(yīng)用于臨床治療［3］。

ME和MF（其結(jié)構(gòu)見圖1）目前已成為研究熱門的新型抗腫瘤藥物。王東等對榆樹根皮中分離出的化合物單體進(jìn)行了體外抗腫瘤試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ME和MF具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性和較好的選擇性，特別是ME，其作用強(qiáng)于5-氟尿嘧啶，并且對4種人類癌細(xì)胞（人宮頸癌Hela細(xì)胞、人類惡性黑色素瘤A375-82細(xì)胞、人類乳腺癌MCF-7細(xì)胞、人類組織細(xì)胞的淋巴瘤U937細(xì)胞）細(xì)胞毒性更強(qiáng)［13］。ME和MF的一些衍生物對人類癌細(xì)胞中拓?fù)洚悩?gòu)酶也有較強(qiáng)抑制作用［14－15］。另外有研究表明，MF對19種耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）有很好的抑制作用，可與萬古素相媲美［16］，這一發(fā)現(xiàn)有望研制出用MF制成耐藥菌抗生素類藥物。

鑒于其良好的抗腫瘤作用，ME和MF及其衍生物在抗腫瘤方面的價(jià)值越來越受到重視，但曼宋酮類化合物在自然界中含量低，且目前合成工藝或反應(yīng)條件苛刻、或合成原料價(jià)格昂貴、或不利于環(huán)境，亟待改進(jìn)。故尋找大量制備ME和MF的方法，將促進(jìn)其研究與發(fā)展，有利于開發(fā)理想的抗腫瘤藥物。其次，ME和MF抗菌抗腫瘤活性還不夠理想，作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系的研究也不明確，解決這些問題對研制開發(fā)抗腫瘤和抗耐藥菌新藥具有重要意義。尋找或合成ME、MF的衍生物目前也是其研究方向之一，分離提純榆樹皮中ME、MF，用化學(xué)或微生物發(fā)酵等方法對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，選擇有利用價(jià)值的衍生物，探究其生物活性和藥理作用，以期發(fā)現(xiàn)更適于臨床治療的抗腫瘤藥物，讓榆樹皮通過現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)得到更好的利用和發(fā)展。

3 齊墩果酸

榆樹皮中含有大量三萜類化合物，包括榆二醇、脫氫榆二醇、榆酮酯、表木杉醇、無羈萜、馬里斯酸、齊墩果酸、camaldulenic acid、arjunolic acid等。其中，齊墩果酸（結(jié)構(gòu)見圖2）在抗腫瘤方面具有較好的應(yīng)用潛力，作為抗腫瘤藥物已進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)階段。齊墩果酸是一種天然齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物，以游離或結(jié)合成苷的形式廣泛分布于植物中，因其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成困難，所以目前主要從植物中提取。

齊墩果酸具有多種藥理作用，如消炎、抑制血小板降集、抗氧化、抗腫瘤、抗高血脂等，近幾年研究發(fā)現(xiàn)其還有護(hù)肝、增強(qiáng)免疫、清除自由基等功能。目前臨床上齊墩果酸主要用于治療黃疸型肝炎、慢性遷延性肝炎和慢性活動(dòng)性肝炎等，還可用于銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胃痛淋濁的治療。此外，齊墩果酸還可治療幾種類精神分裂癥狀，包括陽性癥狀、感覺運(yùn)動(dòng)控制系統(tǒng)的損壞和認(rèn)知障礙［17］。Mengoni等在2002年研究表明，齊墩果酸對HIV天冬氨酰蛋白酶有直接作用，此后也有人研究齊墩果酸在治療HIV方面的應(yīng)用，但研究重心還是在齊墩果酸及其衍生物的抗腫瘤活性上［18］。

齊墩果酸可作用于腫瘤發(fā)生的不同階段，包括抑制腫瘤形成、阻礙腫瘤誘發(fā)和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化［19］。有研究稱，它在HaCaT細(xì)胞和外周血單個(gè)核細(xì)胞的細(xì)胞毒素方面的作用微乎其微，但在消滅皮膚黑色素瘤（A375）細(xì)胞上的作用卻十分明顯，究其原因，齊墩果酸能迅速與核DNA作用，如同抗增殖劑，抑制表皮生長因子受體的活動(dòng)［20］。在針對其抗腫瘤活性的研究中發(fā)現(xiàn)，齊墩果酸是一個(gè)可作為前體去合成其他藥物的先導(dǎo)型化合物，科學(xué)家正試圖利用此特點(diǎn)開發(fā)出更適于臨床應(yīng)用的藥物。此外，也有人對齊墩果酸及其衍生物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來提高抗癌活性。

榆樹皮中齊墩果酸含量大，且同系物或類似物種類眾多，篩選其藥理作用和生物活性，或?qū)ふ遗c齊墩果酸協(xié)同作用的化學(xué)成分，研制出更加高效低毒的抗腫瘤或抗HIV藥物，具有廣闊前景。另外，盡管齊墩果酸的抗腫瘤能力報(bào)道較早，且可作用于腫瘤發(fā)生的不同階段，但其作用機(jī)制尚不明確，作用能力的大小和范圍也不清楚。因此，探究齊墩果酸對腫瘤的作用機(jī)制，對齊墩果酸在抗腫瘤方面的應(yīng)用也具有重要意義。通過如微生物發(fā)酵等技術(shù)對榆樹皮中的齊墩果酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，更有機(jī)會(huì)得到相對于化學(xué)合成方法而言結(jié)構(gòu)更多樣、功能更多變的修飾物，有助于新藥的開發(fā)。

4 結(jié)語

人類在與癌癥的長期斗爭中發(fā)現(xiàn)了各種抗腫瘤有效藥物，并通過對一些天然抗腫瘤成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾等方式得到高效低毒的新物或與其他藥物通過協(xié)同作用來提高療效、降低毒性。榆樹皮有眾多功效，作為中藥已有悠久歷史，且內(nèi)含多種抗腫瘤、抗HIV等有效成分，但其研究尚不夠深入。提取分離榆樹皮中化學(xué)成分，篩選其生物活性和藥理作用，不僅有利于榆樹皮這一古老中藥的充分利用，對治療一些長期危害人類的疾病也極具價(jià)值。如將榆樹皮中鞣質(zhì)進(jìn)行提取分離，研究其藥理活性，探究其活性大小及作用范圍，對新藥開發(fā)具有潛在意義。其次，研究榆樹皮中ME及MF的構(gòu)效關(guān)系，從而對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，并尋找能大量生產(chǎn)的方法，以期發(fā)展為更適于臨床治療的抗腫瘤藥物。再者，深入探尋榆樹皮中齊墩果酸對不同階段腫瘤的作用機(jī)制，并通過結(jié)構(gòu)修飾制備前體藥物或?qū)ふ移漕愃莆?，可為榆樹皮在抗腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

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