劉承先

（常州工程職業(yè)技術(shù)學院，江蘇 常州 213164）

氟唑菌酰胺是巴斯夫公司新開發(fā)的農(nóng)藥殺菌劑品種，2012年上市，3,4,5-三氟-2′-硝基聯(lián)苯是合成氟唑菌酰胺的重要中間體[1-2]。Volker等[3]報道在高溫加壓下，以PdCl2和催化劑A共同催化偶聯(lián)反應，合成上述偶聯(lián)化合物。催化劑A無商品化產(chǎn)品出售，PdCl2粉末回收困難，價格昂貴，均難以在工廠生產(chǎn)中應用[圖1(a)]。Shabalin等[4]報道在氧化汞存在下，以乙酸鈀和催化劑B協(xié)同催化鄰氯硝基苯與硼烷鉀鹽反應。催化劑難回收，反應收率低，危險性大[圖1(b)]。Zhao等[5]報道在磷酸汞存在條件下，以三氟乙酸鈀和三苯基磷催化鄰硝基苯甲酸與五氟甲苯的偶聯(lián)反應。反應溫度高，時間長，催化劑價格昂貴難回收，磷酸汞毒性大，使用不安全[圖1(c)]。Xie等[6]報道了以相同的鄰硝基苯甲醛也五氟甲苯為原料，氯化鈀替代乙酸鈀，催化合成偶聯(lián)化合物，反應收率低，催化劑難以得到回收[圖1(d)]。其他文獻也報道了類似的合成方法[7-9]，均存在反應收率低，反應溫度高、時間長，催化劑難回收等問題，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 3,4,5-三氟-2′-硝基聯(lián)苯及類似物的偶聯(lián)合成方法

為了解決氟唑菌酰胺偶聯(lián)中間體的合成工藝方法，作者在文獻[10]方法基礎(chǔ)上進行了改進，以分 子篩與氯化鈀通過反應絡合，制備合成了Ms-Pd催化劑。該催化劑性質(zhì)穩(wěn)定，負載后Pd2+在分子篩中的分散率高，反應完成后靜置反應液，Ms-Pd沉降后得到分離?？疾炝朔磻`酸劑、反應溶劑、反應溫度、催化劑套用次數(shù)等對反應收率的影響。反應式如圖2。

圖2 Ms-Pd催化合成氟唑菌酰胺中間體

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance 400MHz核磁共振儀，瑞士Bruker公司；氣相色譜儀，GC-2014，日本島津公司；液相色譜儀，Agilent 1260，美國安捷倫公司，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，Eyela N-1100。

2-硝基氯苯，99%，阿拉丁試劑公司；3,4,5-三氟苯硼酸，97%，阿拉丁試劑公司，無水氯化鈀，Pd質(zhì)量分數(shù)59%，阿拉丁試劑公司；4A分子篩，80～100目，阿拉丁試劑公司，其他試劑均為分析純。

1.2 合成

1.2.1 Ms-Pd催化劑的制備

在20mL丙酮溶液中，加入150mg（0.84mmol）PdCl2和10g 4A分子篩（經(jīng)馬弗爐干燥，80～100目），室溫攪拌2天后，抽濾，用丙酮沖洗濾餅，烘干后得到淡黃色粉末狀固體9.8g，即為Ms-Pd催化劑。

1.2.2 3,4,5-三氟-2′-硝基聯(lián)苯的合成

在裝有攪拌的燒瓶中，置入12.8g （0.13mol） 碳酸鉀和0.1g Ms-Pd，加入20mL DMF、17.2g（0.11mol）鄰氯硝基苯和17.6g（0.1mol）3,4,5-三氟苯硼酸，在40℃下攪拌10h，停止反應?；厥杖軇┖痛呋瘎腿饪s后得到粗品，加入30mL甲基環(huán)己烷和3mL異丙醇重結(jié)晶得到目標化合物3,4,5-三氟-2′-硝基聯(lián)苯23.7g，淡黃色結(jié)晶固體，熔點78.1～78.3℃（文獻[3]熔點：79℃），液相含量98.3%，收率92%。1H NMR （400 MHz，CDCl3）δ8.00～8.05 （m,2H），7.90～7.75（m，1H），7.67～7.55（m，1H），7.27～7.14（m，2H）;13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ151.9，151.0，141.2，139.1，136.5，135.1，129.4，128.5，128.0，124.7，113.8，112.5。

2 結(jié)果與討論

2.1 縛酸劑對偶聯(lián)反應的影響

在反應體系中加入縛酸劑，可以有效地中和偶 聯(lián)反應過程中產(chǎn)生的酸，有利于推動反應進行。投料0.1g（0.5%） Ms-Pd、20mL DMF、17.6g（0.1mol）鄰氯硝基苯和19.3g （1.1mol）3,4,5-三氟苯硼酸，在40℃下攪拌10h，對縛酸劑及其用量進行了優(yōu)化，用有機堿三乙胺、吡啶、哌啶作縛酸劑，反應速度快，副產(chǎn)物多；碳酸氫鈉作堿，堿性稍弱，反應速度慢，原料轉(zhuǎn)化不完全；氫氧化鈉和氫氧化鉀堿性太強，反應出現(xiàn)明顯副產(chǎn)物。當使用1.3mol以上的碳酸鉀作縛酸劑時，收率達92%。

表1 不同縛酸劑對反應收率的影響

2.2 反應溶劑對偶聯(lián)反應的影響

反應溶劑具有不同的極性、介電常數(shù)等物理性質(zhì)，很多反應都受到溶劑效應的影響。不同溶劑對反應收率的影響見表2。由表2可見，常用溶劑甲醇、四氫呋喃等對三氟苯硼酸溶解性低，原料轉(zhuǎn)化不完全，收率偏低。以DMF為溶劑時，反應收率最高，且容易回收。

表2 不同溶劑對反應收率的影響

2.3 反應溫度對偶聯(lián)反應的影響

Suziki偶聯(lián)反應受熱力學因素影響顯著，溫度過低，反應速率較慢，反應溫度對反應收率的影響見表3。由表3可見，在10℃下反應10h產(chǎn)物收率低，原料轉(zhuǎn)化不完全。溫度過高，產(chǎn)物收率降低較明顯，有副產(chǎn)物生成。以原料轉(zhuǎn)化完全為反應終點的判斷依據(jù)，對反應溫度進行了優(yōu)化，在40℃下反應10h，反應效果最為理想。

2.4 反應壓力對偶聯(lián)反應的影響

反應壓力對反應收率的影響見表4。由表4可見，適當提高反應壓力可以有效地提高原料的轉(zhuǎn)化速度，但能耗較高，且對設(shè)備要求比較高。反應體系壓入氮氣，在不同壓力下，原料3,4,5-三氟苯硼酸的轉(zhuǎn)化及反應收率情況，提高反應壓力，顯著縮 短反應時間，對反應設(shè)備要求高；在常壓下，適當延長反應時間，反應收率可達到92%，液相含量98.3%。

表3 反應溫度對反應收率的影響

2.5 催化劑對偶聯(lián)反應影響

催化劑可促進反應平衡移動，提高原料的轉(zhuǎn)化率向產(chǎn)物生成方向進行，并有效縮短反應時間。鈀類催化劑價格昂貴，用量過多，會造成催化劑成本提高。催化劑用量過少，反應速度慢或不反應。對Suziki偶聯(lián)反應常用的幾種催化劑進行了對比實驗，結(jié)果見表5。由表4可見，加入0.5%和1.0%的Ms-Pd催化，反應效果最好。

2.6 催化劑的回收套用

Ms-Pd是一種分子篩負載鈀的催化劑，呈固體 粉末狀，性質(zhì)比較穩(wěn)定，不溶于反應體系。反應結(jié)束后，抽濾洗滌即可回收催化劑，回收率達98%。套用次數(shù)對收率的影響見表6。由表6可見，催化劑烘干后循環(huán)套用，反應套用4次后，反應活性無明顯降低，偶聯(lián)產(chǎn)物收率仍可達到92%。

表5 催化劑對反應收率的影響

表6 Ms-Pd催化劑套用次數(shù)對收率的影響

3 結(jié) 論

（1）分子篩與氯化鈀自制Ms-Pd催化劑，用量為0.5%（質(zhì)量分數(shù)），催化活性高。催化劑回收率98%，套用4次，催化劑活性無降低。

（2）鄰氯硝基苯和3,4,5-三氟苯硼酸反應，通過工藝優(yōu)化，確定最佳反應條件為：以DMF為溶劑，碳酸鉀為縛酸劑，反應溫度40℃，Ms-Pd作催化劑，反應10h，偶聯(lián)產(chǎn)物收率92%，液相含量98.3%。

（3）反應無需高溫加壓，后處理簡便，回收催化劑后，反應液濃縮精制即可得到產(chǎn)品。無磷酸汞等高毒催化劑使用，工藝環(huán)保。本工藝合成方法對氟唑菌酰胺的合成工藝開發(fā)具有參考價值。

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