于冰

(煙臺凱博醫(yī)藥科技有限公司 山東煙臺 264006)

從目前臨床治療肝癌藥物的現(xiàn)狀來看,沒有組織性是影響治療效果的最大因素,還會導(dǎo)致白細(xì)胞下降、惡心嘔吐、毛發(fā)脫落等全身性的不良反應(yīng)[1]。所以研究高效安全的抗癌藥物已經(jīng)成為肝癌藥物研究中的重點。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),靶向抗癌藥物在提高肝癌治療效果和降低不良反應(yīng)上具有顯著效果,本文將從它的優(yōu)越性、靶點治療藥物、靶向抗癌藥物和新型技術(shù)等幾個方面進(jìn)行討論。

1 靶向抗癌藥物概述

和傳統(tǒng)的抗肝癌藥物相比,該類藥物最大的特點就是具有特定的組織分布性,能通過把靶向載藥系統(tǒng),將藥物準(zhǔn)確運送到肝臟的病變部位,有效控制藥物在全身其他部位的分布,減少給藥的劑量和次數(shù),提高病灶部位的藥物濃度,增強(qiáng)治療效果,減少其他藥物產(chǎn)生全身性的毒副作用[2]。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步,分子生物學(xué)和藥物設(shè)計技術(shù)的快速發(fā)展為我們研究新的靶點治療和靶向抗癌藥物提供了技術(shù)支持。

2 肝癌治療靶點和相關(guān)藥物

肝癌治療靶點的發(fā)現(xiàn)為藥物治療肝癌提供了新的思路和方向。我們根據(jù)治療靶點的不同和對應(yīng)的治療藥物將其分為如下幾種類型:

2.1 以抑制血管內(nèi)皮生長因子為治療靶點的治療藥物

因為肝癌患者會在VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)的作用下導(dǎo)致在肝癌細(xì)胞和周圍的間質(zhì)中出現(xiàn)血管因子的過度表達(dá),所以大部分肝癌患者都會有不同程度的血管異常增生[3]。將血管內(nèi)皮生長因子的受體作為治療靶點可以為靶點治療藥物的研究提供借鑒。

2.2 以ERK/MAPK/Raf作為傳導(dǎo)通路的多靶點治療和相關(guān)藥物

肝癌患者中有存在于真核細(xì)胞的ERK/MAPK/Raf傳導(dǎo)通路,它們的主要作用就是通過ERK、MAPK、Raf等的異性級聯(lián)磷酸化性質(zhì)來將藥物的治療信號傳導(dǎo)至細(xì)胞核,通過Raf下游底物和MEK的激活來促進(jìn)ERK的磷酸化,對細(xì)胞功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。但是這種治療靶點需要合理控制傳導(dǎo)通路的激活,過猶不及,不僅達(dá)不到治療疾病的效果,還會促進(jìn)細(xì)胞的繁殖,延長它們的生存周期,最終導(dǎo)致腫瘤的形成和發(fā)展[4]。在肝癌細(xì)胞中,ERK/MAPK/Raf的活化現(xiàn)象普遍存在,會加快肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生。C-Raf是Raf激活酶中的一種,存在于很多人體組織,其中表達(dá)水平最高的就是富含血管的實體腫瘤,對腫瘤的形成和發(fā)展具有重要作用[5]。所以ERK/MAPK/Raf傳導(dǎo)通路可以作為肝癌治療的靶點之一,主要藥物是索拉菲尼。

2.3 以表皮生長因子的受體作為治療靶點的抑制劑類藥物

有研究顯示,EGFR(表皮生長因子受體)在肝癌患者中具有高水平的表達(dá),對于肝癌的形成和發(fā)展具有重要影響,所以EGFR也可以作為治療肝癌的八點之一。這種治療靶點的藥物可以分為小分子化合物和單克隆抗體兩種。前者能夠進(jìn)入細(xì)胞中對EGFR的胞內(nèi)區(qū)直接發(fā)生作用,和ATP結(jié)合后發(fā)揮抑制絡(luò)氨酸激酶活性的作用[6]。后者則是可以對EGFR的胞外區(qū)的配體結(jié)合進(jìn)行抑制,也可以起到讓受體失去活性的作用。

除了上面論述的三種治療靶點和藥物之外,還有DNA甲基化抑制類藥物、NF-kB路徑靶向藥物和環(huán)氧化酶-2抑制劑類藥物等三種還需要進(jìn)一步研究和分析。

3 肝靶向抗癌藥物研究

根據(jù)藥物發(fā)生作用的載體特征和偶聯(lián)的方式,可以將肝靶向抗癌藥物分為如下三類:

3.1 抗體介導(dǎo)

肝癌患者在接受抗體介導(dǎo)的靶向藥物治療中,藥物作用的主要載體是單克隆抗體和特異性抗體,是通過對化療藥物或核素或免疫毒素進(jìn)行標(biāo)記、交聯(lián)來完成特異性導(dǎo)向治療的。目前臨床上的主要抗體介入肝靶向治療藥物為抗人肝癌單克隆抗體、抗人肝癌蛋白抗體和抗甲胎蛋白單克隆抗體等三種。

3.2 受體介導(dǎo)

這種治療藥物的主要靶向目標(biāo)是具有一定特異性,且存在于干細(xì)胞表面的結(jié)合受體。這種受體介導(dǎo)根據(jù)受體的類型可以分為:(1)半乳糖受體,即無唾沫酸糖蛋白。它是哺乳動物肝實質(zhì)細(xì)胞中才存在的半吞受體,具有專一的識別性[7]。(2)甘露糖受體。有諸多研究成果已經(jīng)表明,在肝細(xì)胞的非實質(zhì)細(xì)胞膜中是存在甘露糖受體的。它能夠和含有的糖基的復(fù)合物進(jìn)行結(jié)合,而且具有一定的特異性。這些合成生成的基因、酶等和甘露醇受體結(jié)合后就能達(dá)到肝靶向的目標(biāo)。

3.3 載體介導(dǎo)

在這類靶向抗癌藥物的研究和設(shè)計中,需要將具有很強(qiáng)親和力的載體和肝細(xì)胞結(jié)合起來,這樣和抗癌藥物發(fā)生偶聯(lián)才能作為肝靶向治療藥物。從目前治療肝癌的靶向藥物來看,主要的載體為內(nèi)源性物質(zhì)膽酸,與順鉑衍生物偶聯(lián)的肝靶向抗癌藥物研究較多。膽酸作為口服的肝靶向藥物載體,既可通過淋巴也可通過靜脈轉(zhuǎn)運,特異性地被肝臟吸收[8]。

綜上所述,根據(jù)肝癌治療靶點的尋找及針對不同靶點特征而設(shè)計靶向治療藥物是肝癌分子治療中具有重要意義。

[1]王麗鴻.分子靶向抗癌藥物的研究進(jìn)展[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013,02(23):81-83.

[2]張慶普.肝細(xì)胞肝癌中COX-2、VEGF-C及CD44v6的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系[D].鄭州大學(xué),2013.

[3]高建軍.肝癌治療潛在靶點c-Met及腫瘤靶向治療效果及機(jī)制研究[D].山東大學(xué),2012.

[4]高苗苗,徐芳野,木合布力·阿布力孜.肝癌治療靶點及肝靶向抗癌藥物研究進(jìn)展[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2012,02(11):146-152.

[5]韓濤.Shp2調(diào)控肝癌進(jìn)展的信號網(wǎng)絡(luò)及臨床意義研究[D].第二軍醫(yī)大學(xué),2013.

[6]寇昌華.含肝靶向糖基配體的兩親性殼聚糖的制備、表征和在肝癌治療中的應(yīng)用[D].蘇州大學(xué),2013.

[7]田丹,黃正明.抗肝癌納米靶向制劑研究進(jìn)展[A].中國成人醫(yī)藥教育論壇(2009)[C]: 2009:5.

[8]黃濤,秦建民.免疫靶向納米藥物在肝癌治療中的應(yīng)用[J].世界華人消化雜志,2011,35(14):3557-3561.