李宏悅

(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作廣東中心 廣東廣州 510530)

Wnt配體屬于一個(gè)至少有19種分泌型糖蛋白的家族,它在細(xì)胞增殖,分化以及組織形成過程中都起著復(fù)雜的作用,它們?cè)谂咛グl(fā)育和成年有機(jī)體組織內(nèi)環(huán)境平衡穩(wěn)定中有著顯著的作用[1]。Wnt信號(hào)通路是一條重要的信號(hào)途徑,它具有高度保守性和同源性[2]。但在此途徑中尚有未明確作用的蛋白和未明確的作用機(jī)制,Wnt-5a就是其中的一個(gè),對(duì)其在信號(hào)通路中的作用機(jī)制目前還不是太明確

Wnt-5a在人體各種腫瘤中的機(jī)理和作用都已近被在研究,目前研究方向主要集中在 Wnt-5a的基因表達(dá)水平上,而且主要在轉(zhuǎn)錄和翻譯的表達(dá)水平上。

1.1 乳腺腫瘤

在小鼠正常乳腺中的相關(guān)研究表示,敲除Wnt-5a可以提高Wnt-1的表達(dá),造成細(xì)胞向非正常生長(zhǎng)方向轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生,而在小鼠乳腺癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)染過表達(dá)Wnt-5a,則可以改善細(xì)胞的外觀形態(tài)以及腫瘤的惡性程度和轉(zhuǎn)移能力。但是其他在人乳腺腫瘤中所作的相關(guān)研究卻顯示W(wǎng)nt-5a mRNA的檢測(cè)結(jié)果與上述小鼠乳腺癌細(xì)胞中的研究結(jié)果相反。Lejeune證實(shí),相較正常乳腺細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞中Wnt-5a 在mRNA表達(dá)水平上分別呈現(xiàn)出了5倍和20倍的高表達(dá),Jonsson對(duì)Wnt-5a和食管導(dǎo)管癌之間的關(guān)系做了初步的研究,其研究顯示將近80%的復(fù)發(fā)腫瘤中Wnt-5a的表達(dá)相比具有顯著的缺失,無復(fù)組的生存明顯高于Wnt-5a陰性組。多變量綜合分析表示,Wnt-5a在乳腺中發(fā)揮的是抑制腫瘤的作用,Wnt-5a缺失有潛力作為一個(gè)用于預(yù)測(cè)乳腺癌、乳腺腫瘤復(fù)發(fā),新型可靠的的標(biāo)記物,Wnt-5a缺失增加了乳腺導(dǎo)管癌的復(fù)發(fā)以及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 胰腺腫瘤

S.Ripka, M.Buchholz等對(duì)PANC1, ImimPC1, MiaPaca2和 HT1080等細(xì)胞系的研究顯示,與未利用siRNA對(duì)Wnt-5a進(jìn)行敲除的細(xì)胞系Wnt-5a蛋白表達(dá)水平相比,敲除后蛋白表達(dá)水平顯著下降,并顯著降低細(xì)胞遷移以及侵染,當(dāng)Wnt-5a被抑制的時(shí)候,其活性也發(fā)生明顯下降,這都表明Wnt-5a在胰腺腫瘤細(xì)胞中起到了促進(jìn)細(xì)胞遷移以及侵入的作用。S.Ripka, M.Buchholz等通過RT-PCR和免疫組織化學(xué)方法的研究也顯示,在胰腺腫瘤發(fā)生以及胰腺癌組織中Wnt-5a的表達(dá)量會(huì)大量的上調(diào)。進(jìn)一步對(duì)上述現(xiàn)象可能存在機(jī)制的研究顯示,Wnt-5a可能通過促使下游paxillin的部分位點(diǎn)酪氨酸磷酸化提高了細(xì)胞遷移和侵染水平,致使胰腺腫瘤發(fā)生。

1.3 甲狀腺腫瘤

Kremenevskaja關(guān)于Wnt-5a的研究指出,相較正常甲狀腺組織,甲狀腺癌、濾泡狀癌、甲狀腺乳頭狀癌和間變性癌細(xì)胞系中Wnt-5a均顯示上調(diào)表達(dá),進(jìn)一步對(duì)該現(xiàn)象的研究顯示,Wnt-5a可能是通過控制細(xì)胞中鈣濃度,增加組織細(xì)胞中鈣離子的濃度來抑制β-catenin蛋白的磷酸化和癌基因c-myc的表達(dá)以抑制腫瘤活動(dòng),該過程中并促進(jìn)β-catenin的降解的GSK-3β,最終他提出如下的假設(shè):在甲狀腺癌中,Wnt-5a是通過對(duì)抗經(jīng)典的Wnt通路以達(dá)到抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲的。

1.4 神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

有研究顯示將神經(jīng)腫瘤細(xì)胞植入小鼠,建立不同的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞系,利用芯片技術(shù)進(jìn)行分析研究,結(jié)果顯示W(wǎng)nt-5a均是異常表達(dá)的。在具有轉(zhuǎn)移能力的NB細(xì)胞系中,Wnt-5a是下調(diào)表達(dá)的,而且下調(diào)表達(dá)相較于其他腫瘤細(xì)胞系最多, 其他免疫學(xué)方法分析也得到了同樣的分析結(jié)果,但是各個(gè)細(xì)胞系中β-catenin的mRNA水平表達(dá)卻沒有明顯差異。

1.5 其他腫瘤

Saitoh研究了來自不同正常組織、原發(fā)腫瘤細(xì)胞系以及其他各種不同癌細(xì)胞中的Wnt-5a,相比較正常組織,5/18結(jié)腸癌、5/8胃癌、1/3子宮癌中的Wnt-5a mRMA水平表達(dá)均為顯著地上調(diào)表達(dá),5個(gè)胃癌細(xì)胞系中的Wnt-5a mRNA表達(dá)明顯低于癌旁組織中Wnt-5a的表達(dá)。到目前為止,對(duì)Wnt-5a在基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的水平上的研究還涉及到了頭頸部鱗癌、前列腺癌中Wnt-5a 的升高表達(dá),和子宮內(nèi)膜癌中的Wnt-5a下調(diào)表達(dá)等方面。

目前雖然對(duì)Wnt-5a與腫瘤之間關(guān)系的研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)展,得到了比較令人振奮的結(jié)果,但是我們?nèi)耘f有許多方面還不了解,例如為何Wnt-5a在不同的腫瘤組織、腫瘤細(xì)胞系中均發(fā)揮著不同的作用,影響Wnt-5a表達(dá)的信號(hào)通路有哪些,與其交叉功能形式功能的信號(hào)通路有哪些等等。對(duì)于Wnt-5a的研究還有需要方面需要開展,相較于基因轉(zhuǎn)錄翻譯水平的研究,在Wnt-5a蛋白活性方面的研究更加急需開展,基于Wnt-5a在多種腫瘤當(dāng)中的異常表達(dá),我們有理由相信Wnt-5a有可能被開發(fā)出來作為新的有效的癌癥診斷標(biāo)志物以及治療靶點(diǎn)。

[1]劉曉紅.Wnt-5a與腫瘤的研究進(jìn)展[J],醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2007,20(7):759-762.

[2]張揚(yáng)清,宋銘晶,邸冉,等.Wnt及其拮抗劑在腫瘤發(fā)生中的作用 [J].中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志,2006,16 (1):58.