嚴毅飛

(北京交通大學生命科學與生物工程研究院 北京 100044)

在外周免疫器官中,成熟T細胞抗原受體陽性(TCR+)是由胸腺中的新生細胞緩慢釋放而產生,大多數(shù)的T細胞在動物幼年形成發(fā)生,但也會持續(xù)至老年。胸腺中T細胞的分化需要經(jīng)過一系列嚴格的選擇過程[1],由主要組織相容性復合體(MHC)呈遞的CD4+CD8+雙陽性的T細胞將會被選擇,對自身高親和的將會被清除(陰性選擇),對自身低親和的會收到微弱的TCR信號,使CD4+CD8+雙陽性的T細胞存活下來并被MH C一類和二類分子呈遞,分別分化成為CD4+CD8-或CD4-CD8+單陽性T細胞(陽性選擇)。

成熟的CD4+CD8+在胸腺外環(huán)境可存活較長時間,維持在細胞間期長達數(shù)周至數(shù)月。特別是在新生生命體中,休眠中成熟T細胞的一大典型特點是其具有未分化的表型,低表達CD44、高表達淋巴歸巢受體CD62L和CCR7。在免疫反應中,參與應答的Naive T細胞中的一小部分存活下來,形成抗原特異性的記憶T細胞;這些細胞均高表達CD44,他們中這其中高表達CD62L和CCR7的細胞成為中央記憶T細胞,低表達CD62L和CCR7的成為效應記憶T細胞。

當Naive T細胞轉移到淋巴細胞減少的宿主(lymphopenic host)時,記憶T細胞大量增殖。在淋巴細胞減少的宿主中,Naive T細胞針對自身抗原-MHC 復合物的自穩(wěn)態(tài)增殖,在多克隆細胞和轉基因TCR細胞中均有體現(xiàn),這一“自我抑制”的反應是由淋巴細胞減少的宿主中高濃度的IL-7引發(fā)的。產生于淋巴細胞減少的環(huán)境條件下的記憶型T細胞與正常小鼠體內的記憶型T細胞非常類似[2],這就說明了自穩(wěn)態(tài)增殖自然產生的記憶型細胞,基本上是接觸自身抗原而引發(fā)的[6]。對于記憶T細胞的抗原特異性研究也證明了這一觀點。通過使用特殊的四聚體多肽和一類MHC分子探測反應性CD8+T細胞,顯示出了與早期研究相反的結果。在未免疫小鼠中,10%-30%的抗原特異性T細胞高表達CD44。因為正常小鼠中大部分高表達CD44的CD8+T細胞都是低表達CD49d,研究人員由此得出:幾乎所有自然形成的記憶型T細胞,都是來自細胞自身抗原免疫自穩(wěn)態(tài)增殖的。

1 Naive細胞向記憶型細胞的轉變

在許多情況下,TCR增強信號的干擾導致Naive T細胞的減少,而使得記憶型T細胞增多。在某種程度上,由于淋巴細胞的減少,記憶型T細胞的產生會影響自穩(wěn)態(tài)增殖。但是淋巴細胞的減少也會導致免疫能力降低、易被感染,并因此使Naive T細胞應答免疫反應,從而產生抗原特異性的記憶型T細胞。Naive T細胞向缺乏rag重組酶的淋巴細胞減少宿主或者具有免疫缺陷的宿主轉移的作用具有指導意義,在這些宿主中,大多數(shù)供體細胞被IL-7介導,進行緩慢的自穩(wěn)態(tài)增殖。然后其中的一小部分迅速分裂,并逐漸占據(jù)了增殖細胞中的大多數(shù)。重要的是,這些快速分裂的細胞在重癥綜合性免疫缺陷(severe combined immunodeficiency)(一般重癥綜合性免疫缺陷是T細胞免疫缺陷)中發(fā)生概率很低。這說明,許多活化的記憶T細胞是因為細胞應答非己抗原而在淋巴細胞減少的情況下兒產生的。然而,在淋巴細胞減少的宿主中,有些快速分裂的細胞可能是不參與反應的Naive T細胞,被參與抗原反應的T細胞釋放的高濃度γ-chain細胞因子所驅動開始分裂。在免疫功能正常的成熟小鼠中,可以發(fā)現(xiàn)有抗原特異性的休眠記憶型T細胞的存在。這些記憶型T細胞有可能來自于對自身多肽-MHC復合物的應答反應。在CD4+T細胞和CD8+T細胞中,有近三分之一的記憶型T細胞可快速產生并表達出活性T細胞的標記。這些細胞在轉移進MHC缺失的宿主中后,可快速的消失或重新形成休眠細胞,這就說明了這些細胞是在應答MHC-自身肽復合物時增殖的。這些細胞中的一部分能形成休眠的記憶T細胞而存活但是大部分會很快凋亡,這很有可能是因為體內的休眠記憶型T細胞需保持在相對不變的水平。

2 結語

至于為什么在正常小鼠在應答自身配體時,一部分的Naive T細胞會經(jīng)歷穩(wěn)定的增殖并分化成為記憶型T細胞,這還尚未了較透徹。這有可能是因為增殖是被IL-7、IL-2或IL-15等一個或者幾個γ-鏈細胞因子濃度短暫增加而引起的。此外,除了這些細胞因子,Naive T細胞轉變成為記憶型T細胞還涉及到其他機制,例如暫時缺失的T細胞接觸性抑制或TCR增強信號的細微變化。另一個可能的原因是在接觸了自身抗原之后“TCR自我調節(jié)”產生了新的TCR,使Naive T細胞分化,其中陽性T細胞代謝速率很高。盡管有這些各種各樣的可能性,但是要完全弄清介導記憶型T細胞的生成機制還需進一步的研究。

[1]王曉麗,調節(jié)性T細胞的研究進展.蚌埠醫(yī)學院學報,2013,?38(1).

[2]Surh, C.D. and J. Sprent, Homeostasis of naive and memory T cells. Immunity, 2008. 29(6): p. 848-62.