賈意國(guó)++++++王虹++++++王慧++++++曲寶戈

[摘要] 幽門(mén)螺桿菌細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A（CagA）陽(yáng)性菌株感染與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系尚無(wú)一致結(jié)論。目前大量研究認(rèn)為其可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素之一，其主要機(jī)制可能是通過(guò)導(dǎo)致炎癥損傷、血脂代謝紊亂、免疫反應(yīng)和直接作用等多種途徑影響動(dòng)脈粥樣硬化的病理演變過(guò)程。但亦有一些研究持相反的觀點(diǎn)，認(rèn)為CagA+Hp菌株感染與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生無(wú)關(guān)，其并未參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程，因此，二者之間的確切關(guān)系尚不明確，還需要做更加深入的研究，從而為動(dòng)脈粥樣硬化的防治提供可靠的理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 幽門(mén)螺桿菌；細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A；動(dòng)脈粥樣硬化；機(jī)制

[中圖分類(lèi)號(hào)] R543.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）06（a）-0062-04

Research progress on the correlation between the cytotoxin associated gene A with Helicobacter pylori and atherosclerosis

JIA Yiguo WANG Hong WANG Hui QU Baoge

Department of Geriatrics， Taishan Hospital， Shandong Province， Tai'an 271000， China

[Abstract] The correlation between the cytotoxin associated gene-A-positive with Helicobacter pylori and atherosclerosis is unknown. Most studies have found that it may promote the formation and development of atherosclerosis and one of the important risk factor of atherosclerosis， and it may be resulted through inflammatory lesions， lipid metabolism disorder， immune response， direct action and etc. However， the opposite point of view thought that Hp-CagA-positive strains infection did not involve in atherosclerosis. Thus， the exact relationship between them still needs to do an in-depth research， thereby， providing theoretical foundation for the prevention and therapy of atherosclerosis.

[Key words] Helicobacter pylori； Cytotoxin associated gene A； Atherosclerosis； Mechanism

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是引起心腦血管疾病的主要病因之一，嚴(yán)重危害人類(lèi)身體健康。動(dòng)脈粥樣硬化的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化除了與傳統(tǒng)的高血壓、高血脂、糖尿病等高危因素相關(guān)外，還與慢性感染和炎癥有著密切的關(guān)系。Tamer等[1]通過(guò)臨床病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切，它可能通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生，而Hp細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A（cytotoxin-associated gene-A，CagA）在其中起著至關(guān)重要的作用，因此本文將Hp CagA與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述。

1 Hp CagA與動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)性心腦血管疾病發(fā)生的關(guān)系

大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，Hp CagA與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生密切相關(guān)。Mayr等[2]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期CagA+Hp感染可顯著增加頸總動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，而且CagA抗體滴度越高，內(nèi)膜增厚越明顯。Shmuely等[3]通過(guò)超聲心動(dòng)圖等檢查發(fā)現(xiàn)，CagA抗體還與主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊存在顯著聯(lián)系，可能參與了斑塊的炎癥過(guò)程。CagA還與斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)，Gabrielli等[4]研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定性斑塊組CagA抗體陽(yáng)性率為80%，而穩(wěn)定性斑塊組陽(yáng)性率為37.5%，存在顯著差異，提示CagA+Hp感染可能破壞斑塊的穩(wěn)定性，導(dǎo)致不良事件發(fā)生。CagA+Hp與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性心血管疾病也存在一定的關(guān)系。Singh等[5]通過(guò)平均4.9年的隨訪發(fā)現(xiàn)，CagA抗體在發(fā)生冠心病的患者中明顯高于未發(fā)生冠心病者，提示CagA+Hp感染可能增加冠心病發(fā)病率。Pasceri等[6]根據(jù)有關(guān)研究進(jìn)行的Meta薈萃分析顯示，在10個(gè)回顧性研究（患者組1527例，對(duì)照組1661例）中，冠心病患者與CagA陽(yáng)性菌株相關(guān)，而與CagA陰性菌株無(wú)關(guān)；在3個(gè)前瞻性研究（患者組701例，對(duì)照組1439例）中，冠心病患者與CagA+Hp菌株關(guān)系密切。Whincup等[7]研究發(fā)現(xiàn)AMI患者中Hp感染率明顯高于對(duì)照組，進(jìn)一步研究證實(shí)，只有CagA+Hp感染才與AMI相關(guān)，單純Hp抗體陽(yáng)性患者與CHD無(wú)明顯相關(guān)性。而Gunn等[8]測(cè)定了342例AMI患者和214例正常對(duì)照組人群的CagA抗體發(fā)現(xiàn)，AMI組和對(duì)照組CagA抗體陽(yáng)性率分別為38.0%和30.8%；其中<65歲的CagA陽(yáng)性人群中，AMI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.8倍，<55歲的CagA陽(yáng)性人群中，AMI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.25倍。此外，CagA+Hp菌株感染與腦動(dòng)脈粥樣硬化也存在著密切關(guān)系。Cremonini等[9]研究分析了988例腦梗死患者和1018例正常對(duì)照非腦梗死患者后發(fā)現(xiàn)，Hp感染與腦梗死有明顯相關(guān)性，且在CagA+Hp菌株感染人群中這種相關(guān)性更加突出。DeBastiani等[10]研究證實(shí)只有CagA+Hp菌株感染才與腦梗死存在相關(guān)性，單純Hp感染與腦梗死并不具有相關(guān)性。張淼等[11]研究進(jìn)一步證實(shí)，CagA+Hp菌株感染增加了腦梗死的發(fā)病率，認(rèn)為CagA+Hp菌株感染是腦梗死發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。由此可見(jiàn)Hp CagA抗體與動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)性心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。endprint

但也有不少學(xué)者持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為Hp CagA與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展無(wú)關(guān)。Markus等[12]研究發(fā)現(xiàn)CagA+Hp菌株感染患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與正常對(duì)照組無(wú)顯著差異，認(rèn)為Hp CagA并不是早期動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素。Sch？觟ttker等[13]通過(guò)對(duì)9953例老年患者的5年隨訪發(fā)現(xiàn)Hp感染，特別是CagA+Hp菌株感染并不是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，并不增加冠心病的病死率。而對(duì)494例患者的觀察發(fā)現(xiàn)，CRP等炎性指標(biāo)在Hp CagA陽(yáng)性組與對(duì)照組中無(wú)明顯差異，Hp CagA陽(yáng)性并不能預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[14]。另一研究發(fā)現(xiàn)Hp CagA抗體與腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性，據(jù)此作者推斷Hp CagA并未參與主動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程[15]。

2 CagA+Hp增加動(dòng)脈粥樣硬化形成的可能機(jī)制

2.1 炎癥損傷

目前越來(lái)越多的研究提示，慢性炎癥損傷是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的主要病理基礎(chǔ)[13-16]。慢性Hp感染，特別是CagA陽(yáng)性菌株感染可以增強(qiáng)全身炎性反應(yīng)，激活各種炎癥細(xì)胞和介質(zhì)（如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等），導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，同時(shí)引起平滑肌細(xì)胞增殖、微血管痙攣、血栓形成等，最終導(dǎo)致和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。

C反應(yīng)蛋白（CRP）是目前研究非常深入的一種炎癥因子，被認(rèn)為是炎性反應(yīng)過(guò)程中最重要也是最敏感的指標(biāo)之一。大量的研究已經(jīng)證實(shí)血漿CRP水平與動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)。Pietroiusti等[17]通過(guò)對(duì)375例腦梗死患者和266例健康對(duì)照人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CRP水平在腦梗死患者中明顯高于對(duì)照組，且CRP水平在CagA+Hp菌株患者中明顯高于Hp CagA陰性菌株患者。Diomedi等[18]在對(duì)185例腦梗死患者長(zhǎng)期隨訪中同樣發(fā)現(xiàn)，CRP水平在CagA+Hp患者血漿中明顯高于Hp CagA陰性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明慢性Hp感染可以升高血漿CRP水平，增加全身非特異性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成發(fā)展。

人類(lèi)軟骨糖蛋白39（human cartilage glycoprotein-39，HCgp-39）是18糖基水解酶家族的成員之一，分子量約40 kD，其氨基酸序列的N末端為T(mén)yr-Lys-Leu（YKL），故又命名為YKL-40。YKL-40在不同類(lèi)型動(dòng)脈粥樣硬化患者中均可升高，并且獨(dú)立地與動(dòng)脈病變進(jìn)展相關(guān)，甚至可以預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。Wu等[19]研究發(fā)現(xiàn)Hp感染，特別是CagA+Hp菌株感染患者中血清YKL-40水平與對(duì)照組相比顯著升高，并且臨床癥狀更加嚴(yán)重。給予正規(guī)抗幽門(mén)螺桿菌方案治療后，血清YKL-40水平下降，斑塊變得更加穩(wěn)定。因此，推測(cè)CagA+Hp菌株感染患者血清YKL-40水平升高，可能是其促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。

2.2 血脂代謝紊亂

目前研究顯示Hp感染可以增高血脂水平，提示Hp感染可能導(dǎo)致血脂代謝紊亂，從而進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Papamichael等[20]研究發(fā)現(xiàn)Hp感染可以導(dǎo)致血中總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）增高，Hp感染與血脂代謝障礙密切相關(guān)，而且血清Hp抗體陽(yáng)性的患者中血脂水平明顯高于Hp抗體陰性患者。Chimivnti等[21]也曾報(bào)道Hp感染不僅可以升高TC、LDL水平，而且還會(huì)導(dǎo)致Lp（a）水平的升高。國(guó)內(nèi)石俊華等[22]研究還發(fā)現(xiàn)，TG、TC水平在CagA+Hp組中均明顯高于Hp CagA陰性組。Majka等[23]發(fā)現(xiàn)患者在接受抗Hp治療后TC、LDL均明顯下降，而且CagA陽(yáng)性組患者較對(duì)照組下降更為明顯。Hp感染，特別是CagA陽(yáng)性菌株感染患者可能通過(guò)影響血脂代謝從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，其可能機(jī)制是Hp感染后，通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞因子（特別是腫瘤壞死因子），導(dǎo)致血清中TC、TG、LDL、Lp（a）水平升高。此外，研究還發(fā)現(xiàn)慢性Hp感染可以降低體內(nèi)抗氧化酶數(shù)量，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，這可能也是Hp感染導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一。

人血清對(duì)氧磷酯酶-1（PON-1）是高密度脂蛋白（HDL）顆粒中的一種抗氧化酶。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，PON-1通過(guò)參與氧化磷脂的降解抑制LDL氧化，是HDL阻止LDL氧化，行使抗動(dòng)脈粥樣硬化功能的關(guān)鍵酶。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，PON-1的濃度和活性與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系，通過(guò)檢測(cè)PON-1的基因多態(tài)性，可為動(dòng)脈粥樣硬化疾病的預(yù)防提供線索。Mete等[24]研究發(fā)現(xiàn)，CagA+Hp菌株感染患者PON-1濃度較Hp CagA陰性菌株感染及正常對(duì)照組均顯著下降。因此認(rèn)為，CagA+Hp菌株感染患者通過(guò)降低PON-1濃度及活性，減弱阻止LDL氧化的功能，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

2.3 免疫反應(yīng)

熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）在哺乳動(dòng)物中廣泛存在，由大約24種不同分子量的蛋白質(zhì)組成，是一種保護(hù)性蛋白。HSP不僅能夠保護(hù)基本生理過(guò)程中不可或缺的蛋白，還會(huì)分解受損蛋白，回收合成蛋白的原材料，維持細(xì)胞內(nèi)的生理化過(guò)程平穩(wěn)運(yùn)行。研究已經(jīng)證明抗HSP60/65是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。Hp感染后產(chǎn)生的細(xì)菌HSP與動(dòng)脈粥樣硬化患者產(chǎn)生的HSP65具有高度同源性。Hp感染患者血中抗HSP抗體明顯高于Hp感染陰性患者，抗HSP抗體與動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞表面的HSP65發(fā)生交叉反應(yīng)，進(jìn)而激活補(bǔ)體，誘發(fā)毒性效應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Mayr等[25]研究已經(jīng)證實(shí)，Hp感染伴頸動(dòng)脈粥樣硬化患者中血清抗HSP抗體水平明顯升高，且在CagA陽(yáng)性組升高更加明顯。Lenzi等[26]在關(guān)于冠心病患者中的研究中同樣發(fā)現(xiàn)CagA抗體水平與HSP抗體水平密切相關(guān)，顯著高于對(duì)照組。因此可以認(rèn)為HSP參與Hp感染致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生過(guò)程中。endprint

Franceschi等[27]通過(guò)免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，機(jī)體針對(duì)CagA抗原產(chǎn)生的抗體除了能與已經(jīng)發(fā)生粥樣硬化動(dòng)脈組織中的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞表面抗原發(fā)生反應(yīng)，還能與正常臍靜脈組織中相應(yīng)細(xì)胞表面抗原發(fā)生交叉反應(yīng)。同時(shí)該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，能與CagA抗體發(fā)生交叉反應(yīng)的是兩種分子量為160 kD和180 kD的分子，而并非分子量為120 kD的CagA抗原，因此可以推測(cè)兩者之間似乎存在分子模擬（Moleculemimicry）現(xiàn)象。機(jī)體在感染了Hp CagA陽(yáng)性菌株后，刺激血中產(chǎn)生CagA抗體，動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞受損后，暴露的抗原與血中的CagA抗體結(jié)合發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，引起血管損傷，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。同時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等繼續(xù)與CagA抗體發(fā)生免疫反應(yīng)，加劇斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)，從而影響斑塊的穩(wěn)定性。

2.4 幽門(mén)螺桿菌感染的直接作用

Ameriso等[28]在38例TIA或腦卒中患者中實(shí)施頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，應(yīng)用PCR技術(shù)在20例患者中檢測(cè)到了Hp的DNA，而且在19例中還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間黏附分子-1（inter-cellular adhesion molecule，ICAM-1）過(guò)表達(dá)現(xiàn)象，推測(cè)Hp感染可以直接作用于動(dòng)脈粥樣硬化病變過(guò)程中。ICAM-1不僅可以增加單核細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上的數(shù)量，增強(qiáng)單核細(xì)胞黏附、遷移功能，還能促進(jìn)激活單核細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞，并增加細(xì)胞間的相互作用。遷入動(dòng)脈內(nèi)膜下的單核細(xì)胞被激活為巨噬細(xì)胞，然后吞噬氧化修飾的LDL后轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，最終參與形成動(dòng)脈粥樣斑塊。Hp感染還可以通過(guò)直接加速血管內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞的增殖而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Arias等[29]在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中還檢測(cè)出了CagA-DNA的存在，推測(cè)CagA陽(yáng)性菌株在動(dòng)脈粥樣硬化的形成發(fā)展中發(fā)揮了更加重要的作用。

綜上所述，CagA+Hp菌株感染與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病之間的確切關(guān)系尚無(wú)一致結(jié)論，尚待更大規(guī)模的臨床研究來(lái)探討二者之間的關(guān)系，從而為CagA+Hp菌株感染患者的動(dòng)脈粥樣硬化的防治提供更加可靠的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2014-12-19 本文編輯：張瑜杰）endprint