李衛(wèi)華，曹冬焱，沈鏗，郎景和，楊佳欣

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730）

子宮內(nèi)膜癌是常見的三大婦科惡性腫瘤之一，在發(fā)達(dá)國家則是最常見的婦科惡性腫瘤。絕經(jīng)前期患者約占15%～25%［1-2］，40歲以下患者占2.1%～14.4%［3］，近年來，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率有增高及年輕化趨勢。對年輕的子宮內(nèi)膜癌患者，采用大劑量高效孕激素保留生育功能治療已被證明是一種有效的治療方案，但相比傳統(tǒng)治療方案存在一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險，并且在治療過程中可能出現(xiàn)疾病的進(jìn)展，甚至危及生命。目前國內(nèi)外已有不少子宮內(nèi)膜癌保守治療成功的報道［4-7］，但保守治療失敗的報道相對較少。本研究回顧分析了北京協(xié)和醫(yī)院近10余年子宮內(nèi)膜病變保守治療患者的臨床資料，著重探討保守治療失敗患者的臨床病理特點，分析其可能的原因，以期為臨床醫(yī)師的臨床工作提供一定的指導(dǎo)。

資料和方法

一、研究對象

回顧性分析1998年1月至2015年3月北京協(xié)和醫(yī)院子宮內(nèi)膜病變保守治療失敗的14例子宮內(nèi)膜癌患者和5例重度不典型增生患者的臨床病理資料、治療效果、妊娠結(jié)局、復(fù)發(fā)情況和預(yù)后。治療結(jié)束后通過門診長期隨診或電話方式進(jìn)行隨訪。

二、保守治療方案

1.大劑量高效孕激素治療：醋酸甲羥孕酮（MPA），250～500 mg／d；或醋酸甲地孕酮（MA），160～320mg／d。

2.其他治療方法：適用于具有肥胖癥、肝功能異常等有孕激素治療禁忌證的患者。（1）促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）；（2）左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）。

三、療效評價標(biāo)準(zhǔn)

療效評價標(biāo)準(zhǔn)［8］如下：（1）完全緩解（complete remission，CR）：病變完全消失，無癌組織及不典型增生組織；（2）疾病持續(xù)存在（stable disease，SD）：治療無反應(yīng)；（3）疾病進(jìn)展（progression disease，PD）：治療過程中或完全緩解后，出現(xiàn)肌層浸潤、附件轉(zhuǎn)移或出現(xiàn)新發(fā)腫瘤。

結(jié) 果

一、一般情況

1.年齡：患者年齡23～43歲，中位年齡31歲；初潮的中位年齡為13歲（12～18歲）。

2.婚育 情況：已婚18 例，原發(fā) 不孕者13 例（72.2%），繼發(fā)不孕者5例（27.8%）。未婚1例，無妊娠史。

3.臨床表現(xiàn)：19例患者中，11例患者平素月經(jīng)持續(xù)不規(guī)則，8例平素月經(jīng)規(guī)律（其中包括3例月經(jīng)不規(guī)則1年余，2例有閉經(jīng)史）；15例（78.9%）因不規(guī)則陰道出血就診，4例因不孕就診；14例（73.7%）初診為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，5例為重度不典型增生；9例（47.4%）肥胖，8例（42.1%）合并多囊卵巢綜合征（PCOS），其中5例合并肥胖和PCOS；1例患者有結(jié)腸癌病史，其余患者均無腫瘤史及家族史。所有患者治療前血清CA125均正常，并經(jīng)影像學(xué)檢查評估。所有患者的臨床病理資料見表1。

二、完全緩解后的患者情況

子宮內(nèi)膜病變保守治療完全緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進(jìn)展或新發(fā)腫瘤的患者11例：其中2例再次保守治療持續(xù)未緩解，3例再次保守治療過程中影像學(xué)檢查可疑肌層受侵，4例患者逆轉(zhuǎn)后閉經(jīng)，未堅持定期隨診，出現(xiàn)復(fù)發(fā)；1例（病例1）患者逆轉(zhuǎn)后生殖中心定期隨診，因內(nèi)膜對大劑量雌激素?zé)o反應(yīng)，生育希望較小，為預(yù)防復(fù)發(fā)而切除子宮，術(shù)后病理證實為AH3；1例患者（病例9）逆轉(zhuǎn)后4年，發(fā)現(xiàn)盆腔子宮內(nèi)膜異位癥惡變，診刮陰性，二次手術(shù)及放化療后2年，死于疾病的進(jìn)展。11例患者疾病逆轉(zhuǎn)后月經(jīng)均不規(guī)則，其中4例行促排卵治療，均未妊娠。

三、治療無反應(yīng)的患者情況

3例患者治療3～9個周期后對孕激素?zé)o反應(yīng)，疾病無逆轉(zhuǎn)。其中病例12合并糖尿病、高血壓、肥胖和PCOS，MPA 500 mg／d；病例14 合并 肥胖，MA 320mg／d，均治療9個療程，每3個周期診刮評估病變持續(xù)存在，免疫組化顯示孕酮受體（PR）均陰性；病例13有直腸癌手術(shù)史，保守治療3個周期后診刮病理為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌伴黏液性腺癌成分，且未見明顯激素治療反應(yīng)，遂切除子宮。

四、疾病進(jìn)展的患者情況

5例患者治療2～9個療程中出現(xiàn)疾病的進(jìn)展。其中病例15治療4個療程后，診刮病理為AH3，不排除癌變，增加MA 劑量治療3 個療程后，B 超及CT 檢查發(fā)現(xiàn)肝、縱膈、腹盆腔多發(fā)占位，腹盆腔積液，診刮及陰道后穹窿切開直腸窩腫物活檢，病理示宮腔刮出物為纖維素滲出物，子宮直腸窩腫物為轉(zhuǎn)移性低分化癌，腹水未見瘤細(xì)胞，免疫組化未明確組織來源，患者病情進(jìn)展迅速，1個月內(nèi)因呼吸、循環(huán)衰竭死亡；病例16治療9個月時，出現(xiàn)心肌梗死，自行停藥，停藥11 個月后診刮為子宮內(nèi)膜癌；病例17保守治療前MRI可疑肌層受累，腹腔鏡探查、盆腔淋巴結(jié)清掃及診斷性刮宮評估后，MA 治療2月余，B超發(fā)現(xiàn)宮腔占位及左附件囊實性腫物，術(shù)后病理證實為左卵巢轉(zhuǎn)移；病例18保守治療3個月后逆轉(zhuǎn)，鞏固治療3個月后診刮評估為AH3，不除外癌變，因患者年齡較大，且無生育要求，遂放棄保守治療。病例19為保守治療過程中B 超檢查示肌層受累，疾病進(jìn)展而切除子宮。

五、組織病理類型及手術(shù)病理分期

從初次確診子宮內(nèi)膜病變到子宮切除的中位時間27 個月（3～84 個月）。本研究19 例患者中，11例術(shù)后為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌；3例為高-中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌；1例重度不典型增生；2例病理陰性；1例為盆腔子宮內(nèi)膜異位癥惡變，盆腔腫物為低分化癌浸潤，子宮、雙附件及淋巴結(jié)無異常；1例為全身多發(fā)轉(zhuǎn)移Ⅳb期的組織來源不明確的低分化癌。手術(shù)病理分期Ⅰ期患者12例，Ⅲ期3例，Ⅳ期1例。

六、卵巢的保留情況

18例手術(shù)的患者中，9例保留了卵巢：其中6例術(shù)中進(jìn)行了卵巢活檢，病理均陰性；5例保留了雙側(cè)卵巢，4例保留了單側(cè)卵巢（其中包括1例保留右側(cè)卵巢的Ⅲa期患者術(shù)中雙側(cè)卵巢外觀正常，右側(cè)卵巢活檢陰性，術(shù)后發(fā)現(xiàn)左卵巢轉(zhuǎn)移癌）。

七、隨訪

19例患者中，中位隨訪時間61個月（2個月～14年），16例存活，其中1例Ⅲa期患者無瘤生存時間66個月，且無復(fù)發(fā)跡象；1例Ⅲa期患者治療結(jié)束后11余年失訪；2例患者死于新發(fā)腫瘤。保守治療失敗切除子宮的Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者的5年生存率為100%。

討 論

一、孕激素保守治療的可行性及風(fēng)險

自1961年首次報道孕激素治療子宮內(nèi)膜癌以來，陸續(xù)有研究［2，8-10］報道孕激素治療子宮內(nèi)膜癌是可行有效的，并且獲得了較高的妊娠率和活胎娩出率。但子宮內(nèi)膜癌的保留生育功能治療并非標(biāo)準(zhǔn)化治療，在嚴(yán)格篩選病例的同時應(yīng)向患者充分說明各種潛在風(fēng)險［11］。

不同研究報道的孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的有效率差別較大，介于42%～88.9%［11-14］。Gunderson等［12］對45項研究的391例保守治療的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行薈萃分析，總的有效率為77.7%，中位隨訪39個月內(nèi)的持續(xù)完全緩解率為53.2%；初始反應(yīng)后的復(fù)發(fā)率為35.4%，腫瘤持續(xù)存在率為25.4%。子宮內(nèi)膜癌孕激素保守治療有效是暫時的，有近半數(shù)的患者在治療緩解后的3年內(nèi)復(fù)發(fā)。高分化、早期子宮內(nèi)膜癌患者孕激素治療復(fù)發(fā)率為23%～47%［2，8］，少數(shù)患者復(fù)發(fā)時已浸潤肌層［15］，甚至進(jìn)展為晚期腫瘤［16］，也有患者死于腫瘤多臟器轉(zhuǎn)移［17-18］。

二、孕激素治療失敗患者的后續(xù)治療

Park等［19］用孕激素二次治療了33例局限于子宮的復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，其中29例患者使用MPA 500mg／d，中 位 治 療 時 間6 個 月（3～19 個 月），28例患者獲得完全緩解，中位隨訪52 個月的持續(xù)完全緩解率為85%。孕激素治療后病變持續(xù)存在和進(jìn)展的患者，絕大部分的腫瘤仍局限在子宮內(nèi)，其標(biāo)準(zhǔn)治療方案為子宮切除術(shù)。對于復(fù)發(fā)的患者，無生育要求的患者手術(shù)切除子宮；有生育要求的患者，進(jìn)一步明確腫瘤的分級和肌層浸潤程度，經(jīng)評估后可再次行孕激素保守治療，對孕激素治療無反應(yīng)或出現(xiàn)進(jìn)展則行子宮內(nèi)膜癌全面分期手術(shù)或保留附件的分期術(shù)，或僅切除全子宮和（或）附件；對附件轉(zhuǎn)移的患者則行卵巢癌分期術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（CRS），術(shù)后輔助化療和（或）放療。

表1 19例子宮內(nèi)膜病變保守治療失敗患者的臨床病理資料

三、保守治療失敗可能的原因分析

其失敗的可能原因：（1）患者本身存在一些子宮內(nèi)膜癌的高危因素，如肥胖、PCOS、胰島素抵抗、糖尿病、月經(jīng)不規(guī)則、不孕、不排卵或稀發(fā)排卵、閉經(jīng)等；（2）PR 受體陰性或低表達(dá)，或PR 受體在治療過程中轉(zhuǎn)陰或降低表達(dá)；（3）疾病轉(zhuǎn)歸后，部分患者因經(jīng)濟(jì)原因要求嘗試自然受孕，未能堅持定期隨診，而延誤最佳助孕時期；（4）疾病轉(zhuǎn)歸后，無持續(xù)規(guī)律的月經(jīng)，部分患者閉經(jīng)，且未定期撤退出血，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)；（5）存在腫瘤肌層浸潤或組織學(xué)分級為中、低分化或非子宮內(nèi)膜樣腺癌；（6）治療過程中出現(xiàn)一些嚴(yán)重的內(nèi)科合并癥如心肌梗死，或新發(fā)腫瘤，或合并其它腫瘤史導(dǎo)致治療失??；（7）同期合并影像學(xué)檢查甚至腹腔鏡探查均未能發(fā)現(xiàn)的隱匿性卵巢癌；（8）患者的依從性差，治療不正規(guī)。

四、保守治療失敗患者保留卵巢的可行性和風(fēng)險

近年來，國內(nèi)外文獻(xiàn)［19-23］報道，保留卵巢不增加年輕Ⅰa期、高分化子宮內(nèi)膜腺癌患者腫瘤相關(guān)的死亡率，不影響其總體生存率。Koskas等［22］報道了489例≤40歲的高分化、黏膜內(nèi)子宮內(nèi)膜腺癌患者，其中101 例行保守治療，184 例保留卵巢，204例子宮和卵巢均切除，多因素分析顯示，子宮和卵巢的保留并不增加腫瘤相關(guān)的死亡率和總體生存率。近十余年來，因子宮內(nèi)膜不典型增生或早期子宮內(nèi)膜癌于我院行保守治療的年輕患者百余人，其中18例患者切除了子宮，9例患者保留了卵巢，中位隨訪61個月無復(fù)發(fā)及死亡的病例。

年輕早期子宮內(nèi)膜癌患者保留卵巢面臨的風(fēng)險為合并或遠(yuǎn)期發(fā)生卵巢惡性腫瘤。有學(xué)者建議行腹腔鏡下淋巴結(jié)取樣，同時可探查有無子宮外病灶及卵巢腫瘤［24］。但即使術(shù)中探查卵巢外觀正常者，仍有4%～25%的患者存在隱匿性的卵巢惡性腫瘤［2，25］。故術(shù)前應(yīng)充分告知患者及家屬存在的潛在風(fēng)險。目前還沒有預(yù)測孕激素治療后復(fù)發(fā)的可靠指標(biāo)，由于復(fù)發(fā)風(fēng)險以及同時或異時發(fā)生卵巢腫瘤的風(fēng)險較高，故孕激素治療后的密切隨診非常重要。

綜上，孕激素治療子宮內(nèi)膜癌是可行的、有效的，對于初次保守治療患者的子宮內(nèi)復(fù)發(fā)，再次激素治療仍然是安全的，但要進(jìn)行充分全面的評估，同時需要生殖內(nèi)分泌專家和婦科腫瘤學(xué)家共同協(xié)作來降低復(fù)發(fā)率，提高妊娠率。堅持定期隨診有助于預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)歸后子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)，防止疾病的進(jìn)展。年輕早期子宮內(nèi)膜癌患者保留卵巢的安全性仍需大規(guī)模、多中心的前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實。

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