青島內(nèi)分泌糖尿病醫(yī)院、青島內(nèi)分泌代謝病研究院 朱婭梅 董硯虎

朱婭梅 副主任醫(yī)師，畢業(yè)于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)臨床系，2002年獲醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位，長(zhǎng)期致力于內(nèi)分泌代謝病的研究，具有扎實(shí)的理論及實(shí)踐基礎(chǔ)，參加科研課題多項(xiàng)，獲山東省及青島市科技進(jìn)步獎(jiǎng)3項(xiàng)。

高尿酸血癥(hyperuricem ia，HUA)是血尿酸濃度超過正常上限值，即男性和絕經(jīng)后女性血尿酸濃度＞420μmol/L(7.0mg/dl)，絕經(jīng)前女性血尿酸＞348μmol/L(5.8mg/dl)。尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。果糖和麥芽糖攝入過多會(huì)引起腺嘌呤核苷酸產(chǎn)生增多，進(jìn)而促進(jìn)尿酸生成；葡萄糖對(duì)腺嘌呤核苷酸代謝無影響，但嘌呤合成需要利用葡萄糖。因此，葡萄糖與尿酸生成相關(guān)；蔗糖由葡萄糖和果糖組成，攝入過多亦影響尿酸代謝。隨著生活水平的不斷提高，中國(guó)HUA的患病率呈逐年升高及年輕化的趨勢(shì)，男性高于女性。流行病學(xué)調(diào)查顯示[1]，2006年青島地區(qū)高尿酸血癥的患病率高達(dá)25.3%，而痛風(fēng)的患病率為0.36%。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨血尿酸水平的升高而增加。有些降糖藥物影響尿酸的生成和排泄，血尿酸會(huì)呈現(xiàn)繼發(fā)性的升高，甚至誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作、泌尿系結(jié)石、尿酸性腎病而加重病情。因此，HUA合并高血糖患者合理選擇治療用藥尤為重要。

HUA與高血糖的關(guān)系

H UA與糖尿病有許多共同之處，如老齡、肥胖、胰島素抵抗等，糖尿病患者伴發(fā)HUA的比例明顯高于非糖尿病者，HUA患者比尿酸正常者更易發(fā)展為糖尿病[2,3]。HUA時(shí)尿酸鹽結(jié)晶沉積于胰島β細(xì)胞中，導(dǎo)致β細(xì)胞功能受損，引起糖代謝紊亂。而高糖、高胰島素抑制尿酸排泄，高血糖損害腎功能，腎小球?yàn)V過率下降，尿酸排泄減少，血尿酸升高。

多項(xiàng)研究報(bào)道，HUA是T2DM發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素[4,5]，尤其參與胰島素抵抗。Bhole等[2]研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸每升高1mg/dl，原代群體和子代群體發(fā)生T2DM的危險(xiǎn)性分別增加20%和15%。尿酸水平與T2DM的相關(guān)性存在性別差異。Yamada等[6]研究報(bào)道血尿酸升高可以預(yù)測(cè)女性空腹血糖受損和T2DM，而不能預(yù)測(cè)男性糖尿病。在女性高尿酸與各類型糖調(diào)節(jié)受損(除外單純糖耐量異常)相關(guān)，但在男性中僅與單純空腹血糖受損有關(guān)。同時(shí)，HUA是T2DM大血管病變、周圍神經(jīng)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7,8]。

尿酸是人體內(nèi)主要的內(nèi)生性水溶性抗氧化劑之一，為保護(hù)機(jī)體免受氧自由基損害，T2DM及其并發(fā)癥時(shí)體內(nèi)氧化應(yīng)激水平增加，血尿酸水平隨之升高。T2DM早期存在高胰島素血癥，激活尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體并增加鈉的重吸收，鈉的重吸收伴隨尿酸的重吸收，細(xì)胞內(nèi)PH值升高，激活腎小管Na+-H+交換，繼而伴隨陰離子和尿酸鹽的重吸收增加，血尿酸水平升高。研究發(fā)現(xiàn)[9]葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子9(GLUT9)作為腎小管基底膜的尿酸排泄的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與尿酸代謝，在腎臟尿酸重吸收及調(diào)節(jié)血尿酸水平過程中起到重要作用，GLUT9的基因突變可導(dǎo)致HUA。

尿酸從血糖水平正常到糖調(diào)節(jié)異常再到T2DM呈現(xiàn)先升高后降低的趨勢(shì)。有研究[10]提示，初診斷糖尿病患者的血尿酸水平比糖尿病前期或正常血糖者降低，而糖調(diào)節(jié)異常早期比正常血糖及高血壓組的HUA高發(fā)，而尿糖陽性的糖尿病患者尿鈉、尿尿酸、尿蛋白排出較尿糖陰性的糖尿病患者增多，很少發(fā)生HUA。由此推測(cè)，在糖調(diào)節(jié)異常早期，腎近曲小管尿酸重吸收增加，血尿酸升高；當(dāng)血糖顯著升高時(shí)，腎單位葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)飽和，尿酸重吸收受抑制，尿酸排泄增加，血尿酸水平下降[11]。

HUA合并高血糖患者的合理用藥

HUA合并高血糖的治療原則是綜合治療，積極控制體重、血脂、血糖、血壓、血尿酸等各項(xiàng)代謝指標(biāo)達(dá)標(biāo)。無論HUA還是糖尿病的治療均需建立在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上合理選擇臨床用藥。改變生活方式同時(shí)也有利于對(duì)伴發(fā)病(如冠心病、肥胖、代謝綜合征、糖尿病、血脂異常及高血壓)的管理。伴有高血糖的HUA患者降低血尿酸的治療與單純性HUA相同。而合并HUA的糖尿病患者降低血糖的藥物不同程度地影響尿酸水平。

1. 降尿酸藥物

對(duì)經(jīng)飲食控制等非藥物治療后血尿酸濃度仍超過475μmol/L、24h尿尿酸排泄量大于6.54mmol，或有明顯家族史者，應(yīng)使用降低尿酸藥物。目前，臨床常見藥物包括抑制尿酸合成的藥物和增加尿酸排泄的藥物，其代表藥物分別為別嘌醇和苯溴馬隆。通常根據(jù)腎功能及24h尿尿酸排泄量選擇藥物，對(duì)輕、中度腎功能不全者，嚴(yán)格低嘌呤飲食5d后24h尿尿酸排泄量小于4.8mmol(800mg，1mmol≈166.7mg)者，選用促進(jìn)尿酸排泄藥物；對(duì)24h尿尿酸排泄量大于4.8mmol(800mg)者，則應(yīng)用抑制尿酸合成藥物。降尿酸的治療目標(biāo)：血尿酸在360μmol/L(6mg/dl)以下。有研究證實(shí)，持續(xù)降尿酸治療比間斷服用者更能有效控制痛風(fēng)發(fā)作。因此，建議在血尿酸達(dá)標(biāo)后應(yīng)持續(xù)使用降尿酸藥物，并定期監(jiān)測(cè)。

1.1 抑制尿酸合成的藥物 主要有別嘌醇(allopurinol)和febuxostat。別嘌醇為黃嘌呤氧化酶抑制劑，主要通過抑制黃嘌呤氧化酶，使次黃嘌呤和黃嘌呤不能轉(zhuǎn)化成尿酸，可迅速降低血尿酸濃度，抑制痛風(fēng)石及尿酸結(jié)石形成。該藥適用于體內(nèi)嘌呤產(chǎn)生過多，而腎功能正常及痛風(fēng)石明顯的患者。自小劑量起始，逐漸加量，小劑量起始可以減少早期治療開始時(shí)的燒灼感，也可規(guī)避嚴(yán)重的別嘌醇相關(guān)的超敏反應(yīng)。但應(yīng)注意該藥的超敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)已查明該風(fēng)險(xiǎn)與白細(xì)胞抗原B-5801有關(guān)，最好在使用前進(jìn)行檢測(cè)，陽性者禁用。特別是腎功能不全者及使用利尿劑者會(huì)增加發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且不因治療時(shí)間的延長(zhǎng)而降低。用藥初期可能因?yàn)檠蛩徂D(zhuǎn)移性增多而誘發(fā)急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，此時(shí)可加用小劑量秋水仙堿治療。腎功能下降時(shí)，如肌酐清除率(Creatinine clearance，Ccr)＜60m l/m in，別嘌醇應(yīng)減量，Ccr＜15m l/m in時(shí)禁用。

少數(shù)患者服用別嘌醇后發(fā)生藥物過敏綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、過敏性皮疹、腹痛、腹瀉、白細(xì)胞和血小板減少等，個(gè)別患者發(fā)生嚴(yán)重上皮組織中毒性壞死溶解、急性脈管炎、嚴(yán)重肝腎損害等，甚至大面積肝壞死。別嘌醇的嚴(yán)重不良反應(yīng)與所用劑量相關(guān)，當(dāng)使用最小有效劑量能夠使血尿酸達(dá)標(biāo)時(shí)，盡量不增加劑量。老年患者累積劑量超過400g或連續(xù)用藥超過3年，可增加患者白內(nèi)障摘除并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。不能耐受別嘌醇者考慮用pegloticase控制HUA。

Febuxostat是一種新的黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，適用于痛風(fēng)患者HUA的長(zhǎng)期治療，不推薦用于無臨床癥狀的HUA。給藥時(shí)無需考慮食物和抗酸劑的影響。輕、中度腎功能不全(Ccr 30～89m l/m in)的患者無需調(diào)整劑量。常見不良反應(yīng)主要有肝功能異常、腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐、關(guān)節(jié)痛、皮疹。用藥初期，因血尿酸濃度降低導(dǎo)致組織中沉積的尿酸鹽動(dòng)員，經(jīng)常出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作頻率增加。為預(yù)防治療初期的痛風(fēng)發(fā)作，建議同時(shí)服用非甾體類抗炎藥或秋水仙堿，無需中止Febuxostat治療。

Pegloticase是一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，使尿酸分解為可溶性尿囊素、過氧化氫和二氧化碳，迅速降低血尿酸，并能溶解尿酸結(jié)石。適用于一般藥物治療無效的痛風(fēng)患者。

1.2 增加尿酸排泄的藥物 由于90%以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，該類藥物適用人群更為廣泛。主要抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，增加尿酸排泄而降低血尿酸。對(duì)于24h尿尿酸排泄量大于6.54mmol或已形成尿酸性結(jié)石的患者，有可能造成尿路阻塞或促進(jìn)尿酸結(jié)石形成，故不宜應(yīng)用。代表藥物為苯溴馬隆和丙磺舒。在使用這類藥物時(shí)要注意多飲水和使用堿化尿液的藥物。

1.2.1 苯溴馬隆(立加利仙) 長(zhǎng)期使用對(duì)腎臟沒有顯著影響，可用于Ccr＞20m l/m in的腎功能不全患者。對(duì)于Ccr＞60m l/m in的成人無需減量，每日50～100mg。通常情況下，服用苯溴馬隆6～8d血尿酸明顯下降，降血尿酸的強(qiáng)度及達(dá)標(biāo)率強(qiáng)于別嘌醇，堅(jiān)持服用可維持體內(nèi)血尿酸水平達(dá)到目標(biāo)值。長(zhǎng)期治療1年以上(平均13.5月)可以有效溶解痛風(fēng)石。該藥與降壓、降糖和調(diào)脂藥物聯(lián)合使用沒有藥物相互影響?？赡艹霈F(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹、肝功損害等，但較為少見。治療期間需大量飲水以增加尿量(治療初期飲水量不少于1500～2000m l)，促進(jìn)尿酸排泄，避免排泄尿酸過多形成泌尿系統(tǒng)結(jié)石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH控制在6.2～6.9之間。定期測(cè)量尿液的酸堿度。

1.2.2 丙磺舒 初始劑量為成人每次0.25g，每日2次，2周后逐漸增至每次0.5g，每日3次，最大劑量不應(yīng)超過每日2g，根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調(diào)整藥物用量，原則上以最小有效量維持。該藥不宜與水楊酸類藥物、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本藥物時(shí)應(yīng)保持?jǐn)z入足量水分(每日2500m l左右)，防止形成腎結(jié)石，必要時(shí)同時(shí)服用堿化尿液的藥物。定期檢測(cè)血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。該藥禁用于對(duì)本藥及磺胺類藥物過敏者，也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。如在該藥治療期間有痛風(fēng)急性發(fā)作，可繼續(xù)應(yīng)用原來的用量，同時(shí)給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。

1.3 聯(lián)合治療 如果單藥治療不能使血尿酸控制達(dá)標(biāo)，則可以考慮聯(lián)合治療。即抑制尿酸合成藥物與促尿酸排泄的藥物聯(lián)合，同時(shí)其他排尿酸藥物也可以作為合理補(bǔ)充(在適應(yīng)證下應(yīng)用)，如阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、厄貝沙坦、氨氯地平等均有不同程度地降低尿酸作用，建議可按患者病情適當(dāng)與降尿酸藥物聯(lián)用。

臨床上許多藥物抑制尿酸排泄，噻嗪類利尿劑、呋塞米、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、阿司匹林、煙酸、乙醇及免疫抑制劑等競(jìng)爭(zhēng)性抑制腎小管排泌尿酸，引起HUA，應(yīng)盡量避免使用。

2. 降糖藥物

臨床常用的降糖藥物有胰島素、二甲雙胍、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶-4(dipeptide base peptidase，DPP-4)抑制劑、胰高血糖素樣肽(glucagon like peptide -1，GLP-1)受體激動(dòng)劑及GLP-1類似物、促胰島素分泌劑、α-糖苷酶抑制劑及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(sodium/glucose transporter 2，SGLT-2)抑制劑等。

2.1 胰島素 胰島素可促進(jìn)嘌呤合成尿酸增加，使血尿酸增高。胰島素抵抗及高胰島素血癥可增加高尿酸血癥的發(fā)生[12]。研究顯示[13]，糖尿病患者起始應(yīng)用胰島素可顯著增加血尿酸水平，并增加痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，需增加預(yù)防性治療。高尿酸血癥伴發(fā)糖尿病，特別是1型糖尿病患者需長(zhǎng)期用胰島素時(shí)，應(yīng)合用降尿酸藥物苯溴馬隆，以減少痛風(fēng)發(fā)作。

2.2 二甲雙胍 可直接抑制肝臟的糖異生、提高外周組織(肌肉、脂肪)對(duì)葡萄糖的攝取和利用、減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收、提高胰島β細(xì)胞對(duì)血糖的應(yīng)答、升高GLP-1水平、增加胰島素敏感性，保護(hù)β細(xì)胞，同時(shí)有降低體重及調(diào)節(jié)血脂等作用。二甲雙胍的主要不良反應(yīng)是體內(nèi)乳酸積聚，過多乳酸抑制腎小管尿酸排泌，出現(xiàn)血尿酸升高。因?yàn)槎纂p胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄，有腎功能損害時(shí)易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積，有可能會(huì)增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，建議腎功能受損[估計(jì)的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular f i ltration rate，eGFR)＜45m l/(m in·1.73m2)]和低氧血癥患者應(yīng)避免使用。

2.3 腸促胰素類藥物 包括兩類藥物，即GLP-1受體激動(dòng)劑(含GLP-1類似物)和DPP-4抑制劑。

2.3.1 GLP-1受體激動(dòng)劑(含GLP-1類似物) 通過外源性補(bǔ)充GLP-1提高體內(nèi)活性GLP-1的濃度并激活GLP-1受體而發(fā)揮生物學(xué)作用，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延緩胃排空，并通過中樞性抑制食欲而減少進(jìn)食量。已有多項(xiàng)臨床研究顯示，該類藥物能夠提高β細(xì)胞對(duì)生理性高血糖的反應(yīng)，抑制β細(xì)胞凋亡，提高β細(xì)胞數(shù)量，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。盡管目前尚無該類藥物與尿酸的相關(guān)性分析的報(bào)道，但是據(jù)臨床觀察可使部分高尿酸血癥及痛風(fēng)患者緩解癥狀，降低血尿酸水平，推測(cè)可能通過改善胰島β細(xì)胞功能、降低體重并減輕胰島素抵抗，從而增加腎臟尿酸排泄，降低血尿酸水平。

2.3.2 DPP-4抑制劑 通過抑制DPP-4而減少GLP-1的失活，增加內(nèi)源性GLP-1水平，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，起到雙激素調(diào)控作用，同時(shí)對(duì)胰島β細(xì)胞的缺陷具有修復(fù)功能。該類藥物具有控制體重、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、減少血糖波動(dòng)、降低血壓、改善血脂、減輕炎癥反應(yīng)和抗氧化應(yīng)激等多方面作用。有研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑降低血壓的機(jī)制可能是抑制腎臟近端小管微絨毛上Na/H交換離子亞型3(NHE3)的活性及表達(dá)，增加尿鈉排出，而尿鈉重吸收受抑同時(shí)伴隨尿酸的重吸收受抑，尿酸排泄增加，血尿酸降低。

2.4 胰島素促泌劑 分為磺脲類和格列奈類?；请孱惔倜趧┲饕ㄟ^與胰島β細(xì)胞膜ATP依賴鉀(KATP)通道的磺脲類受體(SUR)-l結(jié)合，促使KATP通道關(guān)閉，從而刺激內(nèi)源性胰島素分泌，適用于有一定β細(xì)胞功能、無胰島素促泌劑使用禁忌的T2DM患者。胰島素促泌劑的禁忌證為藥物過敏、1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、高糖性高滲透壓綜合征、嚴(yán)重肝或腎損傷和哺乳期患者等。

格列奈類促泌劑直接刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，其最大特點(diǎn)是改善早相分泌，起效快、作用時(shí)間短，以降低餐后血糖為主，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、受腎功能影響小。一般需1日多次服用。因其92%經(jīng)肝膽代謝，更適合老年和糖尿病腎病患者。

2.5 噻唑烷二酮類藥物(thiazolidinediones，TZDs) 通過激活肌肉和脂肪細(xì)胞內(nèi)過氧化物酶體增殖激活受體，改善胰島素敏感性，從而增加外周葡萄糖攝取和利用。體重增加和水腫是TZDs的常見不良反應(yīng)， TZDs還與骨折和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。有心力衰竭[紐約心臟學(xué)會(huì)(New York heart association，NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)以上]、活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限2.5倍以及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者應(yīng)禁用本類藥物。TZDs除降糖以外，還具有降壓、調(diào)脂、降尿酸等多種作用，適用于代謝綜合征、糖尿病合并HUA患者。

2.6 α-糖苷酶抑制劑 通過延緩碳水化合物在小腸的吸收、改善腸道激素水平，降低餐后血糖，對(duì)以碳水化合物為主要食物成分的患者療效較好。單用此藥不會(huì)發(fā)生低血糖，并減少餐前反應(yīng)性低血糖風(fēng)險(xiǎn)，在老年患者中無需調(diào)整服藥劑量和次數(shù)，耐受性良好。該藥的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)如胃腸脹氣、腸鳴音增加、排氣增多，偶有腹瀉等，禁用于晚期肝病者。

2.7 SGLT-2抑制劑 2013年全新機(jī)制的SGLT-2抑制劑上市，它可選擇性阻斷SGLT-2功能，抑制腎臟近端小管對(duì)葡萄糖的再吸收，尿糖排出增加，血糖降低。有研究顯示[14]，Canagli f l ozin可降低T2DM患者及合并基礎(chǔ)HUA的糖尿病患者的血尿酸水平。目前，該類藥物還沒有進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。

HUA和T2DM作為代謝綜合征的兩個(gè)重要組成部分，存在密切聯(lián)系，HUA可以誘發(fā)和加重T2DM，而血糖升高在HUA的形成中起重要作用，二者相互促進(jìn)，加速疾病的進(jìn)展，治療上需針對(duì)多項(xiàng)異常代謝指標(biāo)，包括血糖、血壓、血脂、尿酸、體重等綜合控制，在控制血糖及尿酸的藥物選擇上，需考慮藥物的相互影響及其不良反應(yīng)，因地制宜，合理配伍，以最大程度地降低心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生存質(zhì)量。

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