南京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科 杜宏

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，高尿酸血癥(hyperuricem ia，HUA)和痛風(fēng)(gout)的患病率逐年增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)普通人群高尿酸血癥的患病率大約為10%，與糖尿病患病率相當(dāng)，而且在我國(guó)沿海和經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，高尿酸血癥的患病率在20%以上，接近歐美發(fā)達(dá)國(guó)家水平[1,2]。高尿酸血癥與代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎臟病、痛風(fēng)等密切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。高尿酸血癥與腎臟疾病的關(guān)系尤為密切，臨床上高尿酸血癥患者常常合并腎功能受損。

高尿酸血癥與腎功能不全的關(guān)系

高尿酸血癥是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平：男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L。血清尿酸水平升高可導(dǎo)致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石，增加發(fā)生腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。而腎功能不全同樣也是高尿酸血癥的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)有5546名東南亞人參與的調(diào)查顯示，SUA水平在≤5.3mg/d l、5.4～6.4mg/d l、 6.5～7.6mg/dl以及≥7.7mg/dl時(shí)慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病率分別為1.8%、3.6%、5.5%和11.9%[4]。研究表明，腎功能不全[eGFR＜60m l/(m in·1.73m2)]時(shí)高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)急劇增加[5]，CKD患者均有不同程度的血清尿酸水平升高，血清尿酸水平與腎衰竭的進(jìn)展相關(guān)[6]。

高尿酸血癥引起腎臟損害主要機(jī)制包括：①高尿酸血癥可導(dǎo)致腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常。尿酸可以抑制一氧化氮(nitric oxide，NO)分泌、增加內(nèi)皮素-1(endothelin 1，ET-1)產(chǎn)生，促進(jìn)腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，引起腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[7]。研究發(fā)現(xiàn)，中等程度的高尿酸血癥就可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS)，導(dǎo)致血管收縮，腎灌注不足，腎小球壓力升高，引起腎臟損害[8]。高尿酸血癥還可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致腎血管硬化，腎功能惡化。②高尿酸血癥可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，造成腎臟損害。由上述腎血管原因引起的腎缺血是腎小管間質(zhì)炎癥反應(yīng)的強(qiáng)烈刺激因素，可以誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎纖維化。而且Roncal等[9]認(rèn)為，尿酸鹽結(jié)晶本身可產(chǎn)生獨(dú)立促炎效應(yīng)，刺激巨噬細(xì)胞直接或間接產(chǎn)生金屬蛋白酶(如間質(zhì)金屬蛋白酶9，MMP-9)，引發(fā)組織損傷。激活一系列炎癥相關(guān)的信號(hào)通路，促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)以及IL-1、IL-6、IL-8等因子的合成，造成腎臟損傷[10]。另外，尿酸鹽也可以通過(guò)參與尿酸鹽結(jié)石形成而引起梗阻性腎損傷。③高尿酸血癥導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變。尿酸可引起血小板黏附增加和功能障礙，導(dǎo)致全血黏度增加，促進(jìn)血栓形成。

需要特別注意的是，高尿酸血癥的上述危害不僅存在于腎臟，也會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。Bos等[11]對(duì)4385例既往無(wú)心血管疾病和腦卒中病史的患者隨訪8.4年后發(fā)現(xiàn)，SUA＞381μmol/L與＜251μmol/L組相比，發(fā)生心肌梗死和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)分別為1.87(1.12～3.13)和1.57(1.11～2.22)，說(shuō)明尿酸是心肌梗死和腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。Kang等[12]也認(rèn)為，高尿酸血癥在慢性腎衰竭患者的惡性心血管事件中起著關(guān)鍵作用(圖1)。

圖1 高尿酸血癥與腎功能不全

機(jī)體產(chǎn)生的尿酸主要經(jīng)腎臟排泄，可以分為腎小球?yàn)V過(guò)、分泌前重吸收、腎小管分泌、分泌后重吸收四個(gè)步驟(圖2)。任何原因引起的腎臟功能受損，腎小球?yàn)V過(guò)率下降都會(huì)導(dǎo)致尿酸清除減少，血清尿酸水平升高。此外，腎小管重吸收尿酸鹽需要位于近端小管管腔面的尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(urate- anion transporter 1，URAT1)參與。大多數(shù)促尿酸排泄藥(如苯溴馬隆、苯磺唑酮、丙磺舒)都是通過(guò)抑制URAT-1來(lái)增加尿酸排泄[13]。其他一些常用藥物(如氯沙坦、大劑量的水楊酸)也會(huì)因?yàn)閷?duì)URAT-1的抑制作用而兼有降低血清尿酸水平的效果。而吡嗪酰胺則通過(guò)作用于URAT-1而有輕度升高尿酸的作用。

圖2 尿酸的排泄

高尿酸血癥合并腎功能不全患者的合理用藥

大量研究證實(shí)，血清尿酸水平超過(guò)正常范圍或者正常高限時(shí)，多種伴發(fā)癥(如2型糖尿病、心肌梗死、腦卒中、慢性腎臟病)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。因此，《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國(guó)專家共識(shí)》建議，對(duì)于高尿酸血癥合并心血管危險(xiǎn)因素和心血管疾病者，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行生活指導(dǎo)及藥物降尿酸治療，使SUA長(zhǎng)期控制在＜360μmol/L。對(duì)于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，則需將SUA長(zhǎng)期控制在300μmol/L以下，以防止反復(fù)發(fā)作。并且，降尿酸治療也有利于腎臟病的控制[15]。在日本，對(duì)于CKD3期以上的患者，常規(guī)治療方案推薦使用別嘌醇及苯溴馬隆，通過(guò)降尿酸治療延緩CKD進(jìn)展，預(yù)防心血管事件的發(fā)生[16]。

腎功能不全時(shí)藥物的吸收、利用、分布、排泄都發(fā)生變化，并且慢性腎功能不全患者通常應(yīng)用多種藥物治療，在此類患者中用藥應(yīng)根據(jù)其腎功能情況選擇合適的藥物種類并調(diào)整給藥方法和劑量，同時(shí)還需考慮年齡、性別、體重、合并用藥、其他臟器損害情況等因素，加強(qiáng)治療藥物濃度監(jiān)測(cè)，個(gè)體化給藥[17]。

表1 腎功能不全時(shí)的藥物調(diào)整劑量

1. 降尿酸藥物選擇的宜與忌

目前，國(guó)內(nèi)臨床常見(jiàn)降尿酸藥物包含抑制尿酸合成的藥物和增加尿酸排泄的藥物。促進(jìn)尿酸分解的新型藥物尿酸酶可分解嘌呤代謝最終產(chǎn)物尿酸，生成水溶性更強(qiáng)，更易分解的尿囊素。目前上市的尿酸酶制劑有重組黃曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)和聚乙二醇化重組尿酸氧化酶(PEG-uricase)，主要用于正在進(jìn)行放化療的腫瘤患者的預(yù)防用藥。Ronco等[18]發(fā)現(xiàn)，尿酸酶降尿酸的效果比別嘌醇更顯著，速度也更快。尿酸酶在腎功能不全患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較少。抑制尿酸合成的藥物有兩種：別嘌醇和非布司他。主要作用于黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)，通過(guò)抑制XO活性減少尿酸生成，適用于腎小球?yàn)V過(guò)率估算值(estimated glomerular f i ltration rate，eGFR)＞30m l/(min·1.73m2)的輕或中度腎功能不全患者。降尿酸藥物有苯溴馬隆、苯磺唑酮、丙磺舒，主要通過(guò)近端小管上的URAT-1來(lái)增加尿酸排泄，在GFR下降至30%時(shí)，除了苯溴馬隆，大多數(shù)降尿酸藥物失效。此外，降尿酸藥物在腎功能不全時(shí)應(yīng)用，如果不合理堿化尿液，有可能增加尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)[13]。因此，腎功能不全患者降尿酸治療以別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆為主，日本痛風(fēng)防治指南中指出，腎功能不全時(shí)也可聯(lián)合用小劑量嘌呤醇和苯溴馬隆(證據(jù)1b一致性2推薦度A)。腎功能不全時(shí)藥物劑量的調(diào)整參見(jiàn)表1。

1.1 別嘌醇 主要由腎臟排出，合并用促尿酸排泄藥可促進(jìn)氧嘌呤醇的排泄，但腎功能不全時(shí)其排出量減少。Noone等[14]通過(guò)對(duì)96例CKD 3～4期的高尿酸血癥患者進(jìn)行12個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用別嘌醇組的eGFR平均上升了3.3m l/(m in·1.73m2)，沒(méi)有使用別嘌醇組的eGFR下降了1.3m l/(m in·1.73m2)，并且別嘌醇組的血鉀水平和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平也較對(duì)照組更低，提示別嘌醇可以延緩CKD患者的病情進(jìn)展。但是在腎功能不全的患者中，別嘌醇與噻嗪類利尿劑同用，會(huì)增加發(fā)生腎功能衰竭及出現(xiàn)別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征的可能，應(yīng)避免同時(shí)應(yīng)用[13]。CKD患者常伴有貧血，需要口服鐵劑來(lái)改善癥狀，而別嘌醇不宜與鐵劑同服。此外，亞裔人群在使用別嘌醇前，應(yīng)該進(jìn)行HLA-B*5801基因型檢測(cè)。

1.2 非布司他 由肝臟、腎臟共同代謝，對(duì)于腎功能不全患者安全性更高[19]。研究表明，非布司他不僅能降低CKD患者SUA水平，還可以降低氧化應(yīng)激因子8-羥基脫氧鳥苷的水平，帶來(lái)更多獲益。Tsuruta等[20]對(duì)eGFR低于45m l/(m in·1.73m2)的高尿酸血癥患者進(jìn)行了為期1年的隊(duì)列研究，實(shí)驗(yàn)組用非布司他代替別嘌醇進(jìn)行降尿酸治療，對(duì)照組繼續(xù)別嘌醇降尿酸治療。結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組SUA由6.1m g/d l下降至5.7m g/d l，eGFR由27.3m l/(m in·1.73m2)降低至19.9m l/(m in·1.73m2)；而對(duì)照組SUA由6.2mg/dl增高至6.6mg/dl，eGFR由26.1m l/(m in·1.73m2)降低至25.7m l/(m in·1.73m2)。與別嘌醇相比，非布司他能明顯降低CKD患者血清尿酸水平，并且非布司他用藥無(wú)需考慮食物或抗酸劑的影響。

1.3 苯溴馬隆 長(zhǎng)期使用對(duì)腎臟沒(méi)有顯著影響可用于Ccr＞20m l/m in的腎功能不全患者[1]。Fujimori等[21]對(duì)服用苯溴馬隆合并CKD 3～5期高尿酸血癥患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)7年的隨訪調(diào)查，這些患者在血清尿酸水平顯著降低(由8.5mg/d l降至6.1mg/dl)的情況下，eGFR較基線水平[46.4m l/(m in·1.73m2)]沒(méi)有明顯變化。苯溴馬隆25～50mg可用于肌酐在4mg/dl左右的患者。eGFR＞30m l/(m in·1.73m2)時(shí)，苯溴馬隆劑量75～100mg/d。結(jié)果提示，采用苯溴馬隆降尿酸治療后腎功能沒(méi)有變化，且無(wú)論何種劑量都如此。說(shuō)明苯溴馬隆適用于高尿酸血癥合并腎功能不全的患者。苯溴馬隆在腎實(shí)質(zhì)功能損傷患者中保留著顯著地降尿酸作用。苯溴馬隆降尿酸反應(yīng)可能會(huì)稍微減小，但劑量增加至150～200mg/d可改善肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)范圍在20～40m l/m in之間患者的降尿酸反應(yīng)。在腎移植患者中只要肌酐清除率超過(guò)25m l/m in，苯溴馬隆也顯示出明顯地降尿酸作用[22]。

2. 治療腎功能不全藥物選擇的宜與忌

目前，對(duì)腎功能不全的患者強(qiáng)調(diào)綜合治療，飲食控制在CKD患者的治療中十分關(guān)鍵。對(duì)高尿酸血癥合并腎功能不全的患者，除了一般的低嘌呤飲食外，還要注意蛋白的攝入量。在嚴(yán)格低鈉、低蛋白飲食的同時(shí)，為防止發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良，應(yīng)同時(shí)補(bǔ)充復(fù)方α酮酸片或必需氨基酸制劑。從CKD3期[eGFR＜60m l/(min·1.73m2)]開始就應(yīng)該低蛋白飲食，推薦蛋白攝入量0.6g·kg-1·d-1，復(fù)方α酮酸片0.12g·kg-1·d-1。對(duì)于腎功能嚴(yán)重下降[eGFR＜25m l/(m in·1.73m2)]的患者，在患者能夠耐受的情況下，蛋白攝入量可減至 0.4g·kg-1·d-1，復(fù)方α酮酸片補(bǔ)充量增加至0.2g·kg-1·d-1[23]。

尿酸鹽引起的腎臟損害可分為急性和慢性兩種。急性尿酸性腎損傷多見(jiàn)于繼發(fā)性高尿酸血癥，主要見(jiàn)于腫瘤放、化療以及橫紋肌溶解綜合征，由于尿尿酸突然升高，尿酸鹽結(jié)晶沉積與于腎小管，造成嚴(yán)重堵塞，表現(xiàn)為少尿、無(wú)尿。慢性尿酸性腎損傷主要為腎小管，表現(xiàn)為尿濃縮功能下降，夜尿增多，尿比重下降，進(jìn)而出現(xiàn)腎功能不全。對(duì)于此類患者，可以適當(dāng)應(yīng)用蟲草制劑如百令膠囊、金水寶等保護(hù)腎小管功能。

3. 常見(jiàn)的影響尿酸的藥物

3.1 某些ACEI類 賴諾普利、雷米普利，可以降低尿酸鹽腎清除率，升高血尿酸。

3.2 利尿劑 呋塞米、依他尼酸、氫氯噻嗪、布美他尼、吲達(dá)帕胺、托拉塞米。主要因?yàn)槔^發(fā)于容積收縮和在近曲小管尿酸的重吸收增加。噻嗪類可以完全抑制近曲小管分泌尿酸鹽，升高血尿酸。

3.3 抗結(jié)核藥 吡嗪酰胺可以競(jìng)爭(zhēng)有機(jī)酸排泄通道，減少尿酸排泄；乙胺丁醇會(huì)降低尿酸鹽腎清除率，升高血尿酸。

3.4 細(xì)胞毒性化療藥物 阿地白介素、天冬酰胺、白消安、卡鉑、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、柔紅霉素、氟達(dá)拉濱、羥基脲、氮芥制劑、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、塞替派、長(zhǎng)春新堿等，可使快速細(xì)胞溶解造成尿酸短時(shí)間內(nèi)快速升高。

3.5 免疫抑制劑 環(huán)孢素可降低尿酸鹽腎清除率，他克莫司會(huì)減少尿酸鹽分泌，升高血尿酸。

3.6 阿司匹林 對(duì)尿酸代謝具有雙重作用，小劑量時(shí)抑制再分泌，引起尿酸潴留；大劑量時(shí)則阻礙腎小管對(duì)尿酸鹽的重吸收，增加尿酸排泄。

3.7 某些抗生素 諾氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等，機(jī)制尚不清楚，可能與中性或堿性環(huán)境下藥物在腎小管析出結(jié)晶，造成腎機(jī)性損傷及腎小管分泌功能紊亂有關(guān)。輕度升高HUA。

3.8 某些降糖藥 格列本脲、格列美脲、格列齊特等磺脲類藥物，長(zhǎng)期使用都能影響腎功能，減少尿酸的排出，使血尿酸升高。

在高尿酸血癥合并腎功能不全患者中，高血壓、血脂異常、糖尿病的發(fā)生率也很高。在選擇藥物治療的時(shí)候，盡量避免可能會(huì)升高尿酸的藥物。二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調(diào)脂、降壓的同時(shí)，均有不同程度地降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇[1]。而對(duì)于腎移植后的高尿酸血癥者，建議用促尿酸排泄藥。對(duì)于用環(huán)孢素治療腎移植出現(xiàn)的高血壓伴高尿酸血癥者，使用氯沙坦鉀有益。

慢性腎臟病的發(fā)病率居高不下，終末期腎病的發(fā)病率也逐年上升，這些都給高尿酸血癥的治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。在合并腎功能不全的高尿酸血癥患者降尿酸治療的時(shí)候，需要特別注意藥物劑量的調(diào)整和藥物之間的相互影響。在使用藥物的同時(shí)，飲食和生活方式干預(yù)仍不容忽視。

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