鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 秦貴軍

秦貴軍 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科主任。主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士。兼任中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會常委，性腺病學(xué)組副組長，基礎(chǔ)學(xué)組副組長。河南省內(nèi)分泌學(xué)會主任委員。研究方向：①糖尿病發(fā)病機(jī)制；②內(nèi)分泌少見病的分子水平研究。

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，主要由細(xì)胞分解代謝的核酸、其他嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤經(jīng)酶的作用分解而來。人體內(nèi)尿酸20%來源于富含嘌呤或核酸蛋白的食物，80%來源于內(nèi)源性嘌呤代謝。正常人平均每天生成尿酸約750mg，其中2/3隨尿液排出，1/3通過腸道排泄或在腸道內(nèi)被細(xì)菌分解[1]。血尿酸濃度取決于尿酸生成和排泄速度之間的平衡，當(dāng)嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙時，即可出現(xiàn)血尿酸濃度升高。血尿酸濃度超過正常范圍的上限時稱為高尿酸血癥(hyperuricem ia，HUA)。

H U A 在我國的患病率呈逐年上升趨勢，特別是在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市和沿海地區(qū)，患病率達(dá)5%～23.5%[2-5]，接近西方發(fā)達(dá)國家的水平。HUA是痛風(fēng)發(fā)生的最重要生化基礎(chǔ)和最直接病因，并且大量的研究證據(jù)表明其與代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、血脂異常、慢性腎病、腦卒中、心血管疾病等密切相關(guān)，且是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因素[6]。

高尿酸血癥的常見病因

HUA臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類(見表1)，前者多由先天性嘌呤代謝異常所致，后者則由某些系統(tǒng)性疾病或者藥物引起。藥物是引起血尿酸升高的重要原因之一，且和臨床醫(yī)生處方密切相關(guān)，本文對引起HUA的常見藥物進(jìn)行綜述，為臨床用藥提供資料。

藥物引起高尿酸血癥的機(jī)制

藥物通過促進(jìn)內(nèi)源性尿酸生成和減少尿酸排出影響血尿酸水平，根據(jù)藥物作用機(jī)制不同可分為：①增加嘌呤的攝入，如胰酶制劑(胰液素、胰脂肪酶等)；②通過細(xì)胞溶解、增加白細(xì)胞產(chǎn)生、溶血等增加內(nèi)源性尿酸的產(chǎn)生，如化療藥物、非格司亭、糖皮質(zhì)激素等；③降低腎臟對尿酸鹽的清除率，如阿司匹林、環(huán)孢菌素、利尿劑等；④增加尿酸鹽的產(chǎn)生和降低其清除率，如煙酸。

表1 高尿酸血癥的病因

引起高尿酸血癥的藥物

1. 胰酶制劑

胰酶是從新鮮的動物胰臟中提取的多種酶的混合物，主要是胰脂肪酶、胰蛋白酶和胰淀粉酶，其中含有大量的嘌呤成分。長期大劑量的使用該類藥物，可引起HUA。

2. 腫瘤化療藥物和糖皮質(zhì)激素

細(xì)胞毒性化療藥物和糖皮質(zhì)激素用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤(如白血病、淋巴瘤等)時，可使細(xì)胞死亡數(shù)量急劇增高，嘌呤降解增加，引起尿酸貯積誘發(fā)HUA。其中，甲氨蝶呤在大劑量應(yīng)用時，其本身及代謝產(chǎn)物可沉積在腎小管內(nèi)而致高尿酸血癥腎病。嘌呤拮抗劑與內(nèi)源性嘌呤結(jié)構(gòu)相似，干擾正常嘌呤堿代謝進(jìn)而干擾核酸的生物合成，達(dá)到抗腫瘤的目的，其可在肝臟內(nèi)黃嘌呤氧化酶的作用下生成尿酸衍生物，導(dǎo)致HUA。

3. 乙醇

乙醇對尿酸的產(chǎn)生和消除均有影響。乙醇的高熱量可誘導(dǎo)肥胖，一些啤酒中的鳥嘌呤在腸道細(xì)菌的作用下可生成尿酸。過多飲酒還會加速ATP在肝臟的水解，ATP經(jīng)水解酶形成AMP，AMP經(jīng)脫氨酶形成次黃嘌呤核苷酸，再轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤、黃嘌呤，最終代謝生成尿酸。乙醇還可誘發(fā)糖原異生障礙，導(dǎo)致血清中酮體和乳酸積聚，二者均可競爭性抑制尿酸在近端腎小管的排泄。此外，乙醇可能引起機(jī)體脫水，從而加重血尿酸濃度的升高。

4. 重組人粒細(xì)胞刺激因子

大劑量的粒細(xì)胞刺激因子(30～60μg·kg-1·d-1)可顯著增加白細(xì)胞的產(chǎn)生，引起細(xì)胞周轉(zhuǎn)速率加快，嘌呤代謝增加，使尿酸水平增高[7]。

5. 果糖

果糖是一種單糖，與葡萄糖是同分異構(gòu)體。果糖代謝途徑中關(guān)鍵酶果糖激酶無負(fù)性反饋調(diào)節(jié)的抑制，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的所有果糖將迅速被磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)磷酸化減弱和ATP耗竭，形成多量的AMP，ATP耗竭將增加嘌呤代謝酶的活性，加速尿酸的產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)尿酸升高和HUA的產(chǎn)生。同時，還可引起近曲小管上皮細(xì)胞能量代謝紊亂，線粒體腫脹、變形，細(xì)胞變形、壞死，可誘發(fā)急性腎功能衰竭和近端腎小管重吸收功能異常。研究表明，無論單次攝入大量或長期較多量消耗果糖均可導(dǎo)致血尿酸升高，進(jìn)而增加痛風(fēng)的風(fēng)險[8,9]。

6. 肌苷

肌苷是次黃嘌呤核苷，為嘌呤代謝的中間產(chǎn)物，在體內(nèi)可分解出大量的尿酸，從而引起HUA。

7. 利尿劑

利尿劑是通過減少腎小管對Na+、Cl-等的重吸收，同時增加水分的排出，產(chǎn)生利尿作用的藥物。利尿劑誘導(dǎo)的血容量減少效應(yīng)能增加近曲小管對尿酸的重吸收，長期應(yīng)用可出現(xiàn)高尿酸血癥，其中以髓襻和噻嗪類利尿劑更明顯，如呋塞米、托拉塞米、氫氯噻嗪等。此外，髓襻、噻嗪類利尿劑和尿酸均通過近曲小管有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分泌排泄，兩者有競爭性抑制作用，用藥期間可減少尿酸排出。利尿劑的尿酸貯積效應(yīng)呈劑量依賴性，多見于大劑量或長期應(yīng)用時。對于高血壓患者，小劑量(12.5mg/d)和大劑量(50mg/d)氫氯噻嗪的降壓效果相當(dāng)，但12.5mg/d的治療劑量幾乎不會引起高尿酸血癥[10,11]。

8. 免疫抑制劑

環(huán)孢素是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑，能可逆、特異地作用于淋巴細(xì)胞。環(huán)孢素可通過與腎小管細(xì)胞胞漿中的鈣離子結(jié)合蛋白結(jié)合、誘導(dǎo)腎皮質(zhì)線粒體的脂質(zhì)過氧化、降低細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性機(jī)制，直接產(chǎn)生腎毒性，造成腎組織損傷，進(jìn)而影響血尿酸的分泌和排泄[12]。此外，近曲小管上參與尿酸鹽轉(zhuǎn)移的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體10同樣介導(dǎo)環(huán)孢素的轉(zhuǎn)運(yùn)，被認(rèn)為可能與高尿酸血癥有關(guān)[13]。他克莫司是從鏈霉菌屬中分離的發(fā)酵產(chǎn)物，為一種強(qiáng)力的新型免疫抑制劑，對細(xì)胞性和體液性排斥均有作用，其免疫抑制效果明顯強(qiáng)于環(huán)孢素。他克莫司可以引起劑量依賴的入球小動脈收縮，導(dǎo)致高?；颊甙l(fā)生HUA和腎損傷。國內(nèi)王仁定等[14]觀察23例腎移植急性排斥后環(huán)孢素切換成他克莫司患者的尿酸變化，結(jié)果顯示，長期應(yīng)用他克莫司的患者其血尿酸水平較應(yīng)用環(huán)孢素A的患者明顯下降。

9. 抗結(jié)核藥物

吡嗪酰胺是短程抗結(jié)核治療的核心藥物之一，在菌體內(nèi)轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用，吡嗪酸可與尿酸競爭有機(jī)酸排泄通道，減少尿酸排泄，導(dǎo)致血尿酸濃度增加。HUA是其除肝毒性外最常見的不良反應(yīng)。國內(nèi)謝莉等[15]研究結(jié)果顯示，口服吡嗪酰胺后血尿酸增高的發(fā)生率為83.9%，血尿酸增高患者中關(guān)節(jié)痛發(fā)生率為3.3%，腎功能損害為2.2%，發(fā)生率與尿酸值高低并無相關(guān)性。乙胺丁醇是人工合成的化合物，對幾乎所有類型的結(jié)核分支桿菌均有高度抗菌活性，現(xiàn)為一線用藥，其50%以原形從尿液中排出，和尿酸競爭性排泄，可誘發(fā)HUA。此外，國內(nèi)張琳等[16]曾報道1例口服利福平致急性間質(zhì)性腎炎伴高尿酸血癥的患者。

10. 左旋多巴

左旋多巴是多巴胺遞質(zhì)的前體物質(zhì)，屬于抗帕金森藥物，其進(jìn)入人體后可代謝成高香草酸和苦杏仁酸。這兩種物質(zhì)會與尿酸競爭排泄路徑，使尿酸的排泄量減少，從而引起HUA。

11. 阿司匹林

阿司匹林作為血小板聚集的抑制劑已廣泛應(yīng)用于臨床，在減少心、腦血管事件發(fā)病率和死亡率方面發(fā)揮了極其重要的作用。阿司匹林對尿酸代謝的影響是雙向的。低劑量的阿司匹林(＜2g/d)可抑制腎小管分泌尿酸，引起高尿酸血癥。大劑量的阿司匹林對尿酸分泌和重吸收均有抑制作用，但重吸收的抑制效應(yīng)更強(qiáng)，最終使尿酸從尿中排泄增加。Yu等[17,18]在1959年和1963年的研究表明，阿司匹林在大劑量時(≥3g/d)具有促進(jìn)尿酸排泄的作用，而小劑量(1～2g/d)則引起尿酸潴留。Capsi等[19]在2000年發(fā)表的前瞻性研究結(jié)果顯示，75mg/d的給藥劑量可使血尿酸水平明顯升高，而當(dāng)給藥劑量增加到150、325mg/d時，血尿酸水平逐漸下降，接近基線水平。國內(nèi)張海英等[20]通過高尿酸血癥小鼠模型探討微小劑量阿司匹林對血尿酸的影響，結(jié)果顯示，微小劑量阿司匹林可致小鼠模型血尿酸水平升高，據(jù)此推測其作用機(jī)制可能與抑制尿酸排泄有關(guān)。而李劍軍等[21]通過隨機(jī)對照研究觀察小劑量阿司匹林對老年人血尿酸的影響，研究發(fā)現(xiàn)長期小劑量阿司匹林可明顯升高老年患者血尿酸，且高尿酸血癥的發(fā)生率明顯高于未服用阿司匹林組。

12. 維生素C

維生素C作為非酶類抗氧化劑，在體內(nèi)發(fā)揮重要作用。維生素C屬于酸性物質(zhì)，當(dāng)大劑量使用時，可使尿中草酸鹽的含量增加10倍以上，從而引起高尿酸血癥。

小劑量維生素C對尿酸代謝的研究結(jié)果不盡一致。Huang等[22]于2005年發(fā)表了一項補(bǔ)充維生素C和血尿酸水平的雙盲隨機(jī)對照研究，試驗終點(diǎn)時試驗組尿酸水平(補(bǔ)充維生素C 0.5g/d)較基線下降約0.5mg/dl，與安慰劑組無統(tǒng)計學(xué)差異。而哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的一項大型前瞻性研究[23]表明，不同維生素C攝入人群(＜90mg/dl、90～249mg/dl、250～499mg/dl、500～999mg/dl、≥1000mg/d)對應(yīng)標(biāo)化后的尿酸水平為6.1mg/dl、6.1mg/dl、6.0mg/dl、5.7mg/dl、5.7mg/dl，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果提示當(dāng)維生素C攝入量在500～999mg/d時，尿酸水平處于最低值，而更大劑量的攝入量將不會進(jìn)一步增加獲益。

13. β受體阻滯劑

此類藥物可使腎血流量及腎小球的濾過率降低，尤其在與利尿劑聯(lián)用時，可減少尿酸的排泄量，引起HUA。

14. 喹諾酮類

盡管喹諾酮類藥物引起高尿酸血癥的機(jī)制尚不清楚，但相關(guān)的不良反應(yīng)仍時有報道。國內(nèi)李愛君等[24]曾報道2例患者應(yīng)用可樂必妥后誘發(fā)高尿酸血癥和痛風(fēng)，予以更換抗生素及對癥治療后，血尿酸水平逐漸恢復(fù)正常，癥狀緩解?？赡艿臋C(jī)制為：①喹諾酮類主要經(jīng)腎臟排泄，可能競爭性抑制尿酸排泄；②在中性或堿性環(huán)境下藥物在腎小管析出結(jié)晶，造成腎機(jī)械性損傷及腎小管分泌功能紊亂。

15. 降糖藥物

雙胍類藥物(尤其苯乙雙胍)在體內(nèi)代謝過程中可能產(chǎn)生乳酸積聚，乳酸能抑制腎近曲小管的尿酸分泌，導(dǎo)致尿酸排出減少，引起HUA。格列喹酮和瑞格列奈主要經(jīng)肝臟排泄，對尿酸影響較小。胰島素可增加腎臟鈉離子和尿酸的重吸收，同時升高血壓和尿酸。

16. 煙酸

煙酸即維生素B3，是人體必需維生素之一，在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺，煙酰胺是輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分，參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝、組織呼吸的氧化過程和糖類無氧分解的過程。煙酸既增加尿酸的產(chǎn)生，也降低其清除率，引起HUA，但對尿酸升高的影響呈劑量依賴性。煙酸緩釋制劑可避免短時間內(nèi)大量藥物被吸收所造成的高血藥濃度，減少劑量依賴的藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

藥物性高尿酸血癥的臨床表現(xiàn)

高尿酸血癥為一種血液生化成分的改變，血尿酸增高而沒有臨床癥狀者，稱為無癥狀高尿酸血癥。但隨著血尿酸水平的增高和病程的延長，腎結(jié)石和痛風(fēng)的患病率也逐漸升高，二者可出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)，如腰部酸脹不適、腰腹部刀割樣劇烈疼痛、急性特征性關(guān)節(jié)炎等。

藥物性高尿酸血癥的治療措施

藥物引起的血尿酸升高一般不需要特殊處理，注意生活方式的改變。飲食以低嘌呤食物為主，多飲水，每日飲水量保證尿量在每天1500m l以上，最好在每天2000m l以上。當(dāng)尿pH＜6.0時，需堿化尿液，尿pH6.2～6.9有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出，常用藥物為碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉。此外，M anolis等[25]的研究表明，氯沙坦可以降低血尿酸水平，氯沙坦和利尿劑聯(lián)合治療組可以維持血尿酸基線水平，而坎地沙坦則不具備此效應(yīng)。因此，對于高血壓患者應(yīng)用利尿劑后產(chǎn)生的HUA，可考慮聯(lián)用氯沙坦。經(jīng)過上述處理后血尿酸仍持續(xù)上升，建議停用可疑藥物。對于已有HUA和痛風(fēng)的患者，應(yīng)盡量避免選用可引起血尿酸升高的藥物。

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