黑龍江省醫(yī)院內(nèi)分泌科 馮琨 趙凌斐 李洋 楊玉芝

馮琨 黑龍江省醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。任中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)青年委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分糖尿病足與周?chē)懿W(xué)組委員、血糖監(jiān)測(cè)學(xué)組委員、肥胖學(xué)組委員?！吨腥A糖尿病雜志》通訊編委，黑龍江省級(jí)領(lǐng)軍人才梯隊(duì)后備帶頭人。獲省政府特殊津貼。主持省自然科學(xué)基金1項(xiàng)、獲省政府科技獎(jiǎng)4項(xiàng)、衛(wèi)生廳科技獎(jiǎng)6項(xiàng)，新技術(shù)獎(jiǎng)4項(xiàng)，發(fā)表論文50余篇，撰寫(xiě)論著三部。

糖皮質(zhì)激素是臨床中廣泛應(yīng)用的藥物。近些年，糖皮質(zhì)激素在甲狀腺治療中的應(yīng)用受到關(guān)注。本文根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)就糖皮質(zhì)激素在甲狀腺疾病中應(yīng)用的適應(yīng)證、應(yīng)用方法、治療效果以及應(yīng)用的安全性等進(jìn)行總結(jié)，以期在甲狀腺疾病治療中合理使用糖皮質(zhì)激素。

糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)合成和分泌的一類(lèi)甾體激素，也可由化學(xué)方法人工合成，其結(jié)構(gòu)特征是在固醇核D環(huán)的C17上有羥基，而在C環(huán)的C11上有氧或羥基，這類(lèi)皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的影響糖代謝及抗炎作用，而對(duì)水、鹽代謝的作用較弱，故稱(chēng)糖皮質(zhì)激素[1]。

1. 歷史

自從1855年Thom as Addison及其同事報(bào)道了 Addison's病以來(lái)，人們一直在研究腎上腺皮質(zhì)激素的生理作用和臨床應(yīng)用。1948年人工制備了可的松并用于臨床研究。1950年發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)物氫化可的松具有治療作用。此后，相繼合成了大量的固醇類(lèi)藥物供臨床應(yīng)用。為了提高臨床療效，降低不良反應(yīng)，對(duì)該類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，合成了一系列糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物。糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物根據(jù)其血漿半衰期分短、中、長(zhǎng)效三類(lèi)。臨床常用的糖皮質(zhì)激素中，短效激素主要有氫化可的松、可的松、甲基潑尼松。中效激素主要有強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲基強(qiáng)的松龍。長(zhǎng)效激素主要有地塞米松、倍他米松。其中，中效和長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素的抗炎作用逐漸增強(qiáng)，對(duì)水鹽代謝的影響逐漸減小[1]。

2. 藥理作用

在生理劑量下，糖皮質(zhì)激素對(duì)人體糖代謝、蛋白質(zhì)代謝、脂質(zhì)代謝、核酸代謝及水和電解質(zhì)代謝均有重要的影響；而大劑量或高濃度時(shí)可產(chǎn)生抗炎作用，調(diào)節(jié)免疫及抗過(guò)敏等藥理作用[2]。

2.1 抗炎作用 糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，能抑制多種原因造成的炎癥反應(yīng)。在炎癥初期，糖皮質(zhì)激素能增高血管的緊張性、減輕充血，又抑制白血細(xì)胞的浸潤(rùn)和吞噬，而減少各種炎癥因子的釋放。因此，減輕滲出、水腫。在炎癥后期，抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織的生成。而減輕疤痕和黏連等后遺癥。但須注意，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，炎癥后期的反應(yīng)更是組織修復(fù)的重壓過(guò)程，糖皮質(zhì)激素若使用不當(dāng)可至感染擴(kuò)散、創(chuàng)面愈合延遲[1]。

2.2 免疫調(diào)節(jié)作用 糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用主要表現(xiàn)為：①抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原；②調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞數(shù)量、比例和分布；③干擾并阻斷淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原；④阻止補(bǔ)體成分附著在細(xì)胞表面；⑤抑制炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生；⑥抑制抗原-抗體反應(yīng)[3]。

糖皮質(zhì)激素與甲狀腺疾病

1. 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于甲狀腺疾病的適應(yīng)證

有研究表明，糖皮質(zhì)激素除了抗炎和調(diào)節(jié)免疫的作用外，還可抑制外周組織中T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3，抑制垂體分泌促甲狀腺素[4]。因此，糖皮質(zhì)激素很早就被應(yīng)用于甲狀腺疾病的治療。

糖皮質(zhì)激素可用于甲狀腺疾病以下情況：①Graves病合并活動(dòng)性中至重度Garves眼病(Graves ophthalm opathy，GO)；②Graves病合并脛前黏液性水腫；③甲亢危象；④亞急性甲狀腺炎；⑤胺碘酮(Am iodarone)導(dǎo)致的2型甲狀腺毒癥；⑥抗甲狀腺藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)——抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(an tineutrophil cytop lastic antibodies，ANCA)陽(yáng)性的血管炎。

此外，部分文獻(xiàn)中還提到糖皮質(zhì)激素用于慢性淋巴細(xì)胞甲狀腺炎等其他甲狀腺疾病的治療，但缺少大量研究數(shù)據(jù)。

2. 糖皮質(zhì)激素治療甲狀腺疾病的用法及療效

2.1 Graves眼病 該病是一種由自身免疫系統(tǒng)紊亂引起的球后及眶周組織的浸潤(rùn)性病變。因?yàn)槠渑cGraves病的病因都源于甲狀腺自身免疫，所以?xún)烧叱Ｏ嗷ゲ⒋婊蛳群蟀l(fā)病。GO大多是自限性的，僅5%左右發(fā)展到嚴(yán)重危害視力的程度。一般輕型眼病，僅需對(duì)癥治療；若病變嚴(yán)重且為活動(dòng)期，應(yīng)考慮免疫抑制、眶部放療或外科手術(shù)減壓等治療方法[5]。

糖皮質(zhì)激素主要適用于處于活動(dòng)期的中、重度的GO患者，有多種給藥途徑，主要包括口服給藥，靜脈用藥和局部注射三種[6]。研究顯示，口服給藥糖皮質(zhì)激素可以有效減輕軟組織水腫，視神經(jīng)病變?？诜髣┝刻瞧べ|(zhì)激素(60～100m g/d潑尼松，或者換算為等量的其他糖皮質(zhì)激素)，隨后逐漸減量，4～5個(gè)月停藥，有效率可達(dá)到56%，但口服給藥的患者更易在減量過(guò)程中加重或停藥后復(fù)發(fā)。并且，大劑量的口服糖皮質(zhì)激素常常引起多種不良反應(yīng)，包括體重增加、高血壓、肌痛、多毛、抑郁、高血糖、繼發(fā)腎上腺功能減退和骨質(zhì)疏松等[5]。雖然口服糖皮質(zhì)激素用于治療本病已有多年，但近20年來(lái)，靜脈途徑給藥已得到廣泛認(rèn)可，尤其在歐洲[5]。有多項(xiàng)證據(jù)[5,7]顯示，靜脈給藥的治療效果優(yōu)于口服或局部注射，有效率可達(dá)79%，且與口服給藥相比，靜脈給藥的耐受性更好，不良反應(yīng)更少。一般情況下，甲潑尼龍連續(xù)應(yīng)用12周，前6周每周0.5g，后6周每周0.25g(累積計(jì)量為4.5g)。若應(yīng)用6周后無(wú)明顯治療效果，應(yīng)停止注射甲潑尼龍[7]。若患者合并威脅視力的甲狀腺相關(guān)性視神經(jīng)病變時(shí)，則需要立即注射更大劑量的甲潑尼龍(通常為1000m g/d，連續(xù)3d) ，然后根據(jù)反應(yīng)情況調(diào)整后續(xù)給藥劑量[2]。Wei Zhu等[8]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用，甲潑尼龍靜脈給藥治療，在治療12周時(shí)，每周給藥方案與每日給藥方案相比具有更顯著的有效率(76.92% vs 41.03%)，而且每周給藥方案的患者更不易復(fù)發(fā)，不易在減藥過(guò)程中加重。因此，在靜脈注射治療時(shí)，每周給藥方案更有效，且更安全。值得注意的是，有少數(shù)研究報(bào)道了與靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療GO相關(guān)的嚴(yán)重器官損害，主要表現(xiàn)在嚴(yán)重肝損害，以及心腦血管疾病，但嚴(yán)重死亡患者僅出現(xiàn)在接受甲潑尼龍累積劑量超過(guò)8.0g的患者[5]。中國(guó)甲狀腺疾病診治指南[9]推薦，甲基潑尼松龍500～1000m g加入生理鹽水靜脈點(diǎn)滴沖擊治療，隔日1次，連用3次。總劑量不超過(guò)4.5～6.9g以避免沖擊治療的肝毒性。局部注射糖皮質(zhì)激素包括結(jié)膜下注射和球后注射兩種，局部注射可以減少全身用藥的不良反應(yīng)，但臨床有效率低，同時(shí)存在眼球損傷風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用不常見(jiàn)[6]。

2.2 Graves病合并脛前黏液性水腫 脛前黏液性水腫多見(jiàn)于小腿脛前下1/3部位，與突眼、杵狀指被認(rèn)為是Graves病的甲狀腺外表現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素局部用藥如外敷、皮下注射對(duì)輕、中度脛前黏液性水腫患者有一定療效。糖皮質(zhì)激素治療有效主要與其抗炎和抗增生作用相關(guān)[10]。Aim in Deng等[11]報(bào)道多點(diǎn)皮下注射曲安奈德是一種安全、有效、便捷地治療脛前黏液性水腫方案。還有病例報(bào)道在皮損內(nèi)注射復(fù)方倍他米松注射液1m l，每個(gè)點(diǎn)0.2m l，每月1次，療程為1年。治療后，注射部位在第5天和第10天有明顯改變，但第15天后改變消失。因此，該方案改為每2周1次，共治療60周，經(jīng)過(guò)2年多的跟蹤皮膚病變恢復(fù)正常[10]。

2.3 甲亢危象 糖皮質(zhì)激素能夠抑制外周組織中T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3，阻滯甲狀腺激素的釋放，降低周?chē)M織對(duì)甲狀腺激素的反應(yīng)[4]。另外，甲亢的患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的代謝增加，存在潛在的腎上腺皮質(zhì)激素儲(chǔ)備不足。在應(yīng)激狀態(tài)下，可激發(fā)腎上腺分泌更多的皮質(zhì)激素，可能導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全。因此，在基礎(chǔ)治療的同時(shí)，可給予補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，增加機(jī)體的應(yīng)激能力。中國(guó)甲狀腺疾病診治指南推薦，甲亢危象時(shí)可用氫化可的松50m g～100m g，每6～8小時(shí)靜脈滴注1次，應(yīng)用約1周，病情恢復(fù)后逐漸減量至停藥[9]。

2.4 亞急性甲狀腺炎 本病多見(jiàn)于中年及年輕女性，女性多于男性[4]。其特征表現(xiàn)是甲狀腺部位的疼痛和壓痛，常伴有耳后等處的放散。病變廣泛時(shí)，濾泡內(nèi)的甲狀腺激素和碘化蛋白大量釋放入血，患者可出現(xiàn)甲亢表現(xiàn)，但通常持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)[4]。由于炎癥的程度在每個(gè)患者都不同，一些患者癥狀較輕，一些則表現(xiàn)出嚴(yán)重的頸部疼痛和發(fā)熱[12]。癥狀較輕者可適當(dāng)休息，并給予非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥。全身癥狀較重、持續(xù)高熱，甲狀腺腫大伴明顯發(fā)熱的患者可給予糖皮質(zhì)激素治療。多項(xiàng)國(guó)外研究將潑尼松龍，40m g/d，作為治療的起始劑量[13]。但Sum ihisa Kubota等[12]研究結(jié)果顯示，在日本患者中以潑尼松龍，每日15m g，開(kāi)始治療，每?jī)芍軠p5m g，這種治療方案是有效和安全的。中國(guó)甲狀腺疾病診治指南[14]推薦，潑尼松20～40m g/d，分次口服，維持1～2周，根據(jù)癥狀、體征以及血沉變化逐漸減量，總療程6～8周以上。停藥或減量過(guò)程中出現(xiàn)反復(fù)的患者，仍需使用糖皮質(zhì)激素。

2.5 胺碘酮(Am iodarone)導(dǎo)致的2型甲狀腺毒癥 胺碘酮是一種非常有效的抗心律失常藥物，長(zhǎng)期應(yīng)用的患者中有15%發(fā)生甲狀腺功能障礙。胺碘酮引起的甲狀腺功能亢進(jìn)有兩個(gè)主要類(lèi)型：1型和2型。1型是碘致甲狀腺功能亢進(jìn)，而2型是一種胺碘酮誘發(fā)的甲狀腺的破壞，大量甲狀腺激素釋放入血引起甲狀腺功能亢進(jìn)癥。由于兩者發(fā)病機(jī)制，治療方案也不同，1型最好的治療是應(yīng)用MM I(40m g每日)和高氯酸鉀(250m g，每日4次)。2型較好的治療方法是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[15]。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)和美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)的指南建議，潑尼松每日40m g(或等量替換其他糖皮質(zhì)激素)，維持2～4周，隨后根據(jù)患者治療效果逐漸減量，療程一般為2～3個(gè)月[13]。

2.6 抗甲狀腺藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)-ANCA陽(yáng)性的血管炎 丙硫氧嘧啶(PTU)是一種常見(jiàn)的抗甲狀腺藥物，偶可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，導(dǎo)致自身免疫性血管炎。盡管免疫抑制治療是原發(fā)性ANCA陽(yáng)性血管炎的首要治療方式，但有報(bào)道提示，丙硫氧嘧啶引起的ANCA陽(yáng)性血管炎可以通過(guò)停用丙硫氧嘧啶得到緩解，只有在嚴(yán)重器官受累的情況下，給予糖皮質(zhì)激素治療或免疫抑制劑，如肺泡出血等[16]。有研究報(bào)道[16]應(yīng)用潑尼松，1m g/kg，作初始劑量4～8周，隨后逐漸減量，共治療6～12個(gè)月。應(yīng)用環(huán)磷酰胺6～12個(gè)月，可以靜脈給藥0.6～1g/月，也可以口服給藥1mg/(kg·d)，或嗎替麥考酚酯1.5～2g/d，應(yīng)用6～12個(gè)月。另外，發(fā)生嚴(yán)重的壞死性新月體性腎炎或彌漫性肺泡出血的患者需要用甲基強(qiáng)的松龍，7～15mg/(kg·d)，連續(xù)應(yīng)用3d。對(duì)于危及生命的大量肺出血還應(yīng)給予血漿置換[16]。

3. 激素用于甲狀腺疾病的安全性評(píng)價(jià)

糖皮質(zhì)激素的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括：誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔；誘發(fā)或加重感染；醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)，如向性肥胖、滿(mǎn)月臉、痤瘡、多毛、無(wú)力、低血鉀、高血壓、糖尿病等；心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，如高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化；骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩；還可能影響生長(zhǎng)發(fā)育。另外，長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素可反饋性抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，在減量過(guò)快或突然停藥時(shí)，發(fā)生醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全；還可能在減量過(guò)快或突然停藥時(shí)發(fā)生反跳現(xiàn)象。

歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)的一項(xiàng)觀察研究提示，在靜脈注射糖皮質(zhì)激素的GO患者中，有7例死亡事件與靜脈注射糖皮質(zhì)激素相關(guān)，其中4例由于嚴(yán)重肝損害，2例由于腦血管疾病以及1例由于心血管疾病，但均為接受每日或隔日注射大劑量甲潑尼龍。另外，有3例發(fā)生自身免疫性肝炎，可能與糖皮質(zhì)激素對(duì)肝細(xì)胞的直接毒性相關(guān)，并且與藥物劑量相關(guān)[5,17]。近期的Meta分析[5]結(jié)果顯示其發(fā)病率和死亡率為6.5%和0.0%。因此，在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療甲狀腺疾病前應(yīng)評(píng)估患者的危險(xiǎn)因素，在應(yīng)用過(guò)程中仔細(xì)監(jiān)測(cè)相關(guān)因素，必要時(shí)可給予保護(hù)胃黏膜治療，給予平穩(wěn)血壓、血糖、血脂治療。另外，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者還應(yīng)給予補(bǔ)充鈣劑。

小 結(jié)

糖皮質(zhì)激素可用于甲狀腺疾病的治療，但只有關(guān)于Graves眼病的治療有比較充分的數(shù)據(jù)，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療方案、治療結(jié)果及治療的安全性都有大量的文獻(xiàn)報(bào)道。但在其他適應(yīng)證的治療中，多數(shù)情況下糖皮質(zhì)激素并不作為首選治療藥物。糖皮質(zhì)激素具有高效性，同時(shí)使用不當(dāng)也會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的不良后果。因此，還需要大量研究尋求最佳的劑量和治療方式，既能有效治療疾病又能避免不良事件的發(fā)生。

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