北京大學第一醫(yī)院內分泌科 王薇

王薇 北京大學醫(yī)學博士，現(xiàn)任北京大學第一醫(yī)院內分泌科副主任醫(yī)師。中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并發(fā)癥學組委員。 長期從事內分泌疾病的臨床和科研工作，擅長糖尿病、甲狀腺疾病和腎上腺疾病的診治。主要研究方向為脂代謝與糖尿病腎病的發(fā)病機制。

引 言

甲狀腺癌的患病率近幾年在全球呈現(xiàn)增高的趨勢。美國癌癥學會(Am erican cancer society，ACS)發(fā)布的報告表明，在2001～2013年間，甲狀腺癌的發(fā)病率上升了209%[1]。目前，國內研究尚缺乏全國性、長期、系統(tǒng)的資料，大多數(shù)研究未關注甲狀腺癌組織學類型、腫瘤大小、生物學特征等。但國內地區(qū)性的甲狀腺癌的流行病學研究顯示，甲狀腺癌在我國已成為患病率上升速度最快的惡性腫瘤之一。從多個沿海大城市的調查情況來看，女性甲狀腺癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中排第1至8位，已進入我國最常見的惡性腫瘤行列。上海市區(qū)頭頸惡性腫瘤流行病學分析[2]顯示，2005～2009年間甲狀腺癌的發(fā)病人數(shù)增長近一倍。2012年中國衛(wèi)生部統(tǒng)計報告，甲狀腺癌上升至女性惡性腫瘤第3位。

有學者認為，甲狀腺癌患病率的迅速提高是檢出率提高所致。很多文獻認為，診斷技術的提高被認為是檢出率增高的首要原因，甲狀腺癌的發(fā)病率增長可能與醫(yī)學診斷技術的發(fā)展、檢查技術敏感性提高有關[3]。而且，超聲影像的分辨率不斷提升，能夠發(fā)現(xiàn)臨床沒有癥狀的甲狀腺癌。此外，電離輻射及碘的攝入量變化都是比較公認的影響甲狀腺癌發(fā)病的因素。電離輻射暴露史是公認的甲狀腺癌發(fā)病的危險因素，如日本原子彈爆炸核輻射地區(qū)、前蘇聯(lián)切爾諾貝利核泄漏污染區(qū)居民中甲狀腺癌發(fā)病率明顯增高。隨著CT、X線等影像技術的廣泛應用，使得患者電離輻射的暴露幾率增加，可能也是影響甲狀腺癌患病率的因素之一。而碘攝入量變化對甲狀腺癌同樣存在一定影響。當?shù)鉅I養(yǎng)水平較低時，低分化甲狀腺癌比例較高，而碘攝入的增加則更多發(fā)生的是分化良好的乳頭狀癌。

雖然甲狀腺癌的患病率明顯升高，但是其死亡率幾十年來并未見明顯變化[4,5]。在分化型甲狀腺癌中低?；颊弑戎刈畲?，且增加的趨勢也最明顯。對分化型甲狀腺癌生存時間和復發(fā)情況進行研究發(fā)現(xiàn)，分化型甲狀腺癌生存時間長，20年生存率達97%，30年生存率達95%；但復發(fā)率不低，可達30%，復發(fā)時間多發(fā)生在術后5年內，最長可發(fā)生在術后35年。因此，對于甲狀腺癌的治療，預防其復發(fā)是重要的治療策略。分化型甲狀腺癌的治療方法主要包括手術治療、術后131I治療、促甲狀腺素(thyroid stim ulating horm one，TSH)抑制治療。目前主張對分化型甲狀腺癌的患者進行個體化的綜合治療。分化型甲狀腺癌術后的TSH抑制治療是指手術后應用甲狀腺激素將TSH抑制在正常低限或低于正常值、甚至檢測不到的程度，一方面補充甲狀腺癌患者術后所缺乏的甲狀腺激素，另一方面抑制分化型甲狀腺癌細胞生長[6]。分化型甲狀腺癌術后TSH抑制治療雖然可以明顯地減少復發(fā)的幾率，但是也帶來了患者心臟及骨質疏松等疾病風險的增加?？梢哉f，如何確定及調整患者最佳的TSH抑制的目標值，是醫(yī)學實踐中的一門藝術。

甲狀腺癌術后進行TSH抑制治療的機制

從病理細胞來源上看，甲狀腺癌包括濾泡上皮細胞、濾泡旁細胞及淋巴系細胞三類。濾泡上皮細胞來源的甲狀腺癌又分為分化型甲狀腺癌(包括乳頭狀癌和濾泡狀癌)及未分化型甲狀腺癌。

研究發(fā)現(xiàn)，分化型甲狀腺癌細胞表面存在TSH受體，TSH與TSH受體結合，通過cAMP信號通路調節(jié)甲狀腺特異基因[甲狀腺球蛋白(thyrog lobu lin，Tg)、甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase，TPO)及鈉碘轉運酶(Na+/I-sym porter，NIs)等]的表達，來調節(jié)細胞的增生分化[6]。降低血清TSH水平，可以達到抑制殘余甲狀腺癌組織的生長。目前，服用超生理劑量的外源性甲狀腺激素，可以達到抑制垂體分泌TSH的作用。TSH抑制治療的用藥首選左旋甲狀腺素口服制劑，甲狀腺片中甲狀腺激素的劑量及T3/T4的比例不穩(wěn)定，可能帶來TSH波動，因此不建議在長期抑制治療中作為首選。

TSH抑制治療的療效評價

多高的TSH水平是最理想的，不僅可達到減少腫瘤復發(fā)，還可以提高生存率。1996年一項回顧研究[7]發(fā)現(xiàn)，保持長期TSH高度抑制(≤0.1m IU/L)較非TSH抑制(1m IU/L)者，甲狀腺癌的復發(fā)率更低(P<0.01)。1998年，國際甲狀腺癌治療合作研究組織(NTCCSG)第一次提出，從控制疾病進展角度看，高危(Ⅲ期和Ⅳ期)患者TSH需抑制到<0.1m IU/L[8]。當血清TSH<0.1m IU/L時，垂體TSH對促甲狀腺素釋放激素(thyrotropin-releasing horm one，TRH)刺激完全不起反應，達到TSH完全被抑制狀態(tài)。TSH抑制水平與分化型甲狀腺癌復發(fā)轉移和癌腫相關死亡的關系密切。當TSH抑制到<0.1m IU/L時，與正常TSH相比較，分化型甲狀腺癌的復發(fā)、轉移顯著降低[9]?，F(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)，TSH抑制療法的療效不僅與血清TSH抑制水平有關，也與分化型甲狀腺癌的危險分級有關。對于低?；颊?，當TSH完全被抑制時，復發(fā)和生存等方面效益并不顯著增加[10]。

對于分化型甲狀腺癌患者，TSH抑制治療是否達到目標療效，重要的評價指標是甲狀腺功能，包括甲狀腺激素水平(T3、T4)以及TSH。血清TSH測定方法經歷了4個階段的發(fā)展，第一代TSH測定，靈敏度較差，為1IU/L，不能滿足TSH抑制治療的監(jiān)測需求。第二代TSH測定以免疫放射法為代表，稱為敏感TSH，靈敏度0.1m IU/L。第三代、第四代TSH測定方法為超敏感TSH測定方法，靈敏度可以達到0.01～0.001m IU/L。在TSH抑制治療的患者中建議選擇三代以上的TSH測定方法，為實施TSH抑制治療在檢測方面提供可行性保障。

根據(jù)患者腫瘤復發(fā)危險度和TSH抑制治療的不良反應風險，達到個體化的TSH控制目標(本文后續(xù)內容會詳細闡述)，使TSH處于偏低水平以抑制甲狀腺癌的復發(fā)。同時，使患者的甲狀腺激素水平(T3、T4)維持在正常范圍，達到一個亞臨床甲亢的水平。為使甲狀腺激素對心臟、骨質疏松等不良反應相對較小，應避免使患者的甲狀腺功能處于臨床甲亢的水平。對于存在影響甲狀腺結合球蛋白水平的疾病或因素(比如低蛋白血癥、妊娠等)時，要同時測定游離T3、游離T4，以便準確地了解甲狀腺功能的狀態(tài)。甲狀腺激素的需要量會受多種因素的影響而發(fā)生變化，對于甲狀腺存在且功能正常者來說，機體通過調節(jié)垂體TSH分泌，自行調整甲狀腺激素水平，按需分泌。但分化型甲狀腺癌患者的TSH抑制治療，不能進行自動調節(jié)，需要根據(jù)監(jiān)測甲狀腺功能結果進行藥物調整。在冬季機體對甲狀腺激素的需求量常常增加，夏季時甲狀腺激素需求量減少。另外，患者在長達幾十年的隨診治療期間，分化型甲狀腺癌的情況、患者自身的情況(年齡變化，絕經等)、合并癥的情況會出現(xiàn)很多變化，都需要調整TSH的控制目標及藥物劑量。

分化型甲狀腺癌進行TSH抑制治療的患者，在隨訪時除監(jiān)測甲狀腺功能外，還需監(jiān)測甲狀腺球蛋白水平和甲狀腺影像學檢查。

TSH抑制治療的不良反應評價

在甲狀腺癌患者的TSH抑制治療中，給予充足的左甲狀腺素鈉，使TSH水平抑制在低于正常水平，也就是達到亞臨床甲亢的狀態(tài)。這種非生理狀態(tài)對身體會產生一些不良反應，因而在TSH抑制治療的患者中，需要密切關注這些不良反應。

研究發(fā)現(xiàn)，TSH抑制療法的不良反應與TSH的抑制水平，TSH受抑制的持續(xù)時間、患者年齡以及患者的基礎疾病等因素相關。TSH抑制治療的常見不良反應主要包括對患者心臟、骨骼等的影響，正確認識及監(jiān)測這些不良反應，能夠使TSH抑制治療更加安全有效。

TSH長期抑制治療會增加骨質疏松的發(fā)生，并可能導致患者骨折風險增加。因此，對于擬行TSH抑制治療的患者，治療前需要進行骨密度的測定，以及血、尿鈣磷水平和骨轉化指標的檢測，并進行定期監(jiān)測。而對于患分化型甲狀腺癌的絕經后婦女，擬進行TSH抑制治療者，建議接受骨質疏松的預防治療，補充鈣劑和維生素D。對于已經達到骨質疏松診斷標準的患者進行TSH抑制治療，則需要在補充鈣劑和維生素D的基礎上聯(lián)合其他骨質疏松的治療藥物。

長期使用超生理劑量甲狀腺激素，形成亞臨床甲亢。特別是TSH需長期維持在很低水平(<0.1m IU/L)時，可能影響分化型甲狀腺癌患者的心血管病相關事件和死亡風險增高。超生理劑量的甲狀腺激素，對心臟的不利影響主要包括加重心臟負荷和心肌缺血，引發(fā)或加重心律失常，引起靜息性心動過速、心肌重量增加、平均動脈壓增大、舒張和(或)收縮功能失調等。減少甲狀腺素劑量后則上述諸多受損情況可逆轉。對需要進行TSH抑制治療的分化型甲狀腺癌患者，治療前需要評估基礎心臟情況；定期監(jiān)測心電圖，有癥狀的患者或者心臟疾病高危患者需要進行動態(tài)心電圖和超聲心動圖檢查；定期進行血壓、血糖和血脂水平監(jiān)測。必要時可測定頸動脈內膜中層厚度來協(xié)助評估動脈粥樣硬化的危險性。對于TSH抑制治療的患者，為減輕對心臟的不良反應，如無β受體阻滯劑禁忌證，應考慮給予該類藥物。文獻報道，使用β受體阻滯劑3～4個月后.外源性亞臨床甲亢帶來的心臟舒張功能和運動耐力受損可以得到顯著改善，并能改善心血管事件(尤其是心房顫動)的相關死亡率。對于有心臟基礎疾病或心血管事件的高危因素患者，應規(guī)范使用心血管藥物治療，并適當放寬TSH抑制治療的目標。不同TSH的抑制水平，對心臟的影響程度也有差異。

有文獻報道，對不同甲狀腺功能狀態(tài)的60歲以上老年人觀察房顫發(fā)生率隨訪10年的研究[11]發(fā)現(xiàn)，血清TSH≤0.1m IU/L的亞臨床甲亢的患者房顫累積發(fā)生率為28/1000患者年，甲狀腺功能正常者(TSH 0.4～5m IU/L)房顫累積發(fā)生率為11/1000患者年。TSH明顯降低的老年人發(fā)生房顫的相對風險是TSH正常者的3.1倍(95%CI 1.7～5.5，P<0.001)，而TSH輕度降低(0.1～0.4 m IU/L)或者升高(TSH＞5m IU/L)的患者與TSH正常者相比，房顫的10年發(fā)生率沒有顯著差異。

TSH受抑制對心臟事件及全因死亡的影響，不但與TSH的降低水平相關，還與持續(xù)時間有關。有文獻[12]報道，70歲婦女診斷亞臨床甲亢后2年、5年和10年死亡率分別多增加1.5%、4.0%和8.7%，男性患者分別增加2.3%、5.7%和10.7%。由此可見，TSH抑制水平越低、持續(xù)時間越長，發(fā)生心臟不良事件的風險越大。

既然TSH抑制治療可能發(fā)生的不良反應與TSH的抑制水平以及TSH受抑制的持續(xù)時間相關，因此，對于分化型甲狀腺癌的患者要進行個體化的TSH抑制治療。對不同的患者，采取不同的TSH抑制程度就顯得非常必要?；谶@種個體化管理的策略，2012年發(fā)表的我國《甲狀腺結節(jié)及分化型甲狀腺癌指南》[14]建議，給予分化型甲狀腺癌的患者雙風險評估設定個體化的TSH控制目標(具體目標值詳見下文)。以減少TSH長期受抑制所產生的不良反應。有文獻報道，雙風險評估不僅能顯著降低分化型甲狀腺癌復發(fā)率和轉移率，還能明顯減少外源性亞臨床甲狀腺功能亢進導致的心血管疾病及其他疾病相關事件的門診就診率、住院率[13]。該研究中將患者分為兩組：①A組(304例)：未進行雙風險評估直接行術后TSH抑制治療；②B組(252例)：按照分化型甲狀腺癌的復發(fā)危險度分層條件和TSH抑制治療的不良反應風險分層條件進行風險評估，按照雙風險評估的結果制定DTC術后TSH抑制治療目標。結果A組患者3年內的無復發(fā)和轉移率為96.8%；B組患者3年內的無復發(fā)和轉移率為99.2%。B組3年無復發(fā)和轉移率明顯高于A組(P=0.044)。B組患者的心血管及其他疾病相關事件的住院率較A組患者降低了89%。

由此可見，根據(jù)雙風險評估，即分化型甲狀腺癌患者的腫瘤復發(fā)危險度和TSH抑制治療的不良反應風險，制定個體化的TSH抑制目標，以減少TSH抑制治療的不良反應。

TSH的控制目標

近年來，TSH抑制治療的理念發(fā)生了轉變，摒棄單一標準，制定個體化治療目標。針對分化型甲狀腺癌復發(fā)轉移的危險程度及TSH抑制治療的不良反應風險制定的TSH抑制的目標，不同地區(qū)、不同的指南也不完全相同。

在中國2012年發(fā)表的 《甲狀腺結節(jié)及分化型甲狀腺癌指南》中[14]，將患者的甲狀腺癌及基礎疾病進行綜合評估，甲狀腺癌復發(fā)危險度分層見表1，將患者分為低危、中危、高危三組；TSH抑制治療不良反應風險分層見表2，同樣也分為低危、中危、高危三組。不同組別，TSH抑制治療的目標有所差異。在術后1年之內的治療初期，與之后的隨訪期相比，TSH抑制治療的目標在各組都相對更加嚴格，詳見表3。TSH抑制治療的目標經歷了一個從單純強調減少腫瘤復發(fā)風險，到根據(jù)雙風險評估制定個體化抑制目標的漫長過程，更好地向“以患者為中心”的疾病管理模式轉化。

表1 腫瘤復發(fā)危險度分層

表2 TSH抑制治療不良反應風險分層

表3a TSH抑制治療初治期(術后1年)

表3b TSH抑制治療隨訪期

小 結

TSH抑制治療分化型甲狀腺癌，對不同的患者采取不同的TSH抑制標準十分必要。通過個體化的TSH抑制治療，達到在減少腫瘤復發(fā)、轉移、降低癌腫相關死亡的同時，也盡量避免和減少由于TSH長期抑制帶來的亞臨床甲狀腺功能亢進狀態(tài)導致的不良反應。但是這種個體化管理，對臨床工作實施帶來了更大的挑戰(zhàn)，需要醫(yī)生全面深入地理解和掌握TSH抑制治療的策略。

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