北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 王薇

王薇 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)博士，現(xiàn)任北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組委員。 長(zhǎng)期從事內(nèi)分泌疾病的臨床和科研工作，擅長(zhǎng)糖尿病、甲狀腺疾病和腎上腺疾病的診治。主要研究方向?yàn)橹x與糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制。

引 言

甲狀腺癌的患病率近幾年在全球呈現(xiàn)增高的趨勢(shì)。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)(Am erican cancer society，ACS)發(fā)布的報(bào)告表明，在2001～2013年間，甲狀腺癌的發(fā)病率上升了209%[1]。目前，國(guó)內(nèi)研究尚缺乏全國(guó)性、長(zhǎng)期、系統(tǒng)的資料，大多數(shù)研究未關(guān)注甲狀腺癌組織學(xué)類型、腫瘤大小、生物學(xué)特征等。但國(guó)內(nèi)地區(qū)性的甲狀腺癌的流行病學(xué)研究顯示，甲狀腺癌在我國(guó)已成為患病率上升速度最快的惡性腫瘤之一。從多個(gè)沿海大城市的調(diào)查情況來(lái)看，女性甲狀腺癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中排第1至8位，已進(jìn)入我國(guó)最常見的惡性腫瘤行列。上海市區(qū)頭頸惡性腫瘤流行病學(xué)分析[2]顯示，2005～2009年間甲狀腺癌的發(fā)病人數(shù)增長(zhǎng)近一倍。2012年中國(guó)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)報(bào)告，甲狀腺癌上升至女性惡性腫瘤第3位。

有學(xué)者認(rèn)為，甲狀腺癌患病率的迅速提高是檢出率提高所致。很多文獻(xiàn)認(rèn)為，診斷技術(shù)的提高被認(rèn)為是檢出率增高的首要原因，甲狀腺癌的發(fā)病率增長(zhǎng)可能與醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展、檢查技術(shù)敏感性提高有關(guān)[3]。而且，超聲影像的分辨率不斷提升，能夠發(fā)現(xiàn)臨床沒(méi)有癥狀的甲狀腺癌。此外，電離輻射及碘的攝入量變化都是比較公認(rèn)的影響甲狀腺癌發(fā)病的因素。電離輻射暴露史是公認(rèn)的甲狀腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，如日本原子彈爆炸核輻射地區(qū)、前蘇聯(lián)切爾諾貝利核泄漏污染區(qū)居民中甲狀腺癌發(fā)病率明顯增高。隨著CT、X線等影像技術(shù)的廣泛應(yīng)用，使得患者電離輻射的暴露幾率增加，可能也是影響甲狀腺癌患病率的因素之一。而碘攝入量變化對(duì)甲狀腺癌同樣存在一定影響。當(dāng)?shù)鉅I(yíng)養(yǎng)水平較低時(shí)，低分化甲狀腺癌比例較高，而碘攝入的增加則更多發(fā)生的是分化良好的乳頭狀癌。

雖然甲狀腺癌的患病率明顯升高，但是其死亡率幾十年來(lái)并未見明顯變化[4,5]。在分化型甲狀腺癌中低?；颊弑戎刈畲?，且增加的趨勢(shì)也最明顯。對(duì)分化型甲狀腺癌生存時(shí)間和復(fù)發(fā)情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，分化型甲狀腺癌生存時(shí)間長(zhǎng)，20年生存率達(dá)97%，30年生存率達(dá)95%；但復(fù)發(fā)率不低，可達(dá)30%，復(fù)發(fā)時(shí)間多發(fā)生在術(shù)后5年內(nèi)，最長(zhǎng)可發(fā)生在術(shù)后35年。因此，對(duì)于甲狀腺癌的治療，預(yù)防其復(fù)發(fā)是重要的治療策略。分化型甲狀腺癌的治療方法主要包括手術(shù)治療、術(shù)后131I治療、促甲狀腺素(thyroid stim ulating horm one，TSH)抑制治療。目前主張對(duì)分化型甲狀腺癌的患者進(jìn)行個(gè)體化的綜合治療。分化型甲狀腺癌術(shù)后的TSH抑制治療是指手術(shù)后應(yīng)用甲狀腺激素將TSH抑制在正常低限或低于正常值、甚至檢測(cè)不到的程度，一方面補(bǔ)充甲狀腺癌患者術(shù)后所缺乏的甲狀腺激素，另一方面抑制分化型甲狀腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)[6]。分化型甲狀腺癌術(shù)后TSH抑制治療雖然可以明顯地減少?gòu)?fù)發(fā)的幾率，但是也帶來(lái)了患者心臟及骨質(zhì)疏松等疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加?？梢哉f(shuō)，如何確定及調(diào)整患者最佳的TSH抑制的目標(biāo)值，是醫(yī)學(xué)實(shí)踐中的一門藝術(shù)。

甲狀腺癌術(shù)后進(jìn)行TSH抑制治療的機(jī)制

從病理細(xì)胞來(lái)源上看，甲狀腺癌包括濾泡上皮細(xì)胞、濾泡旁細(xì)胞及淋巴系細(xì)胞三類。濾泡上皮細(xì)胞來(lái)源的甲狀腺癌又分為分化型甲狀腺癌(包括乳頭狀癌和濾泡狀癌)及未分化型甲狀腺癌。

研究發(fā)現(xiàn)，分化型甲狀腺癌細(xì)胞表面存在TSH受體，TSH與TSH受體結(jié)合，通過(guò)cAMP信號(hào)通路調(diào)節(jié)甲狀腺特異基因[甲狀腺球蛋白(thyrog lobu lin，Tg)、甲狀腺過(guò)氧化物酶(thyroid peroxidase，TPO)及鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)酶(Na+/I-sym porter，NIs)等]的表達(dá)，來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的增生分化[6]。降低血清TSH水平，可以達(dá)到抑制殘余甲狀腺癌組織的生長(zhǎng)。目前，服用超生理劑量的外源性甲狀腺激素，可以達(dá)到抑制垂體分泌TSH的作用。TSH抑制治療的用藥首選左旋甲狀腺素口服制劑，甲狀腺片中甲狀腺激素的劑量及T3/T4的比例不穩(wěn)定，可能帶來(lái)TSH波動(dòng)，因此不建議在長(zhǎng)期抑制治療中作為首選。

TSH抑制治療的療效評(píng)價(jià)

多高的TSH水平是最理想的，不僅可達(dá)到減少腫瘤復(fù)發(fā)，還可以提高生存率。1996年一項(xiàng)回顧研究[7]發(fā)現(xiàn)，保持長(zhǎng)期TSH高度抑制(≤0.1m IU/L)較非TSH抑制(1m IU/L)者，甲狀腺癌的復(fù)發(fā)率更低(P<0.01)。1998年，國(guó)際甲狀腺癌治療合作研究組織(NTCCSG)第一次提出，從控制疾病進(jìn)展角度看，高危(Ⅲ期和Ⅳ期)患者TSH需抑制到<0.1m IU/L[8]。當(dāng)血清TSH<0.1m IU/L時(shí)，垂體TSH對(duì)促甲狀腺素釋放激素(thyrotropin-releasing horm one，TRH)刺激完全不起反應(yīng)，達(dá)到TSH完全被抑制狀態(tài)。TSH抑制水平與分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和癌腫相關(guān)死亡的關(guān)系密切。當(dāng)TSH抑制到<0.1m IU/L時(shí)，與正常TSH相比較，分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移顯著降低[9]?，F(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)，TSH抑制療法的療效不僅與血清TSH抑制水平有關(guān)，也與分化型甲狀腺癌的危險(xiǎn)分級(jí)有關(guān)。對(duì)于低危患者，當(dāng)TSH完全被抑制時(shí)，復(fù)發(fā)和生存等方面效益并不顯著增加[10]。

對(duì)于分化型甲狀腺癌患者，TSH抑制治療是否達(dá)到目標(biāo)療效，重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)是甲狀腺功能，包括甲狀腺激素水平(T3、T4)以及TSH。血清TSH測(cè)定方法經(jīng)歷了4個(gè)階段的發(fā)展，第一代TSH測(cè)定，靈敏度較差，為1IU/L，不能滿足TSH抑制治療的監(jiān)測(cè)需求。第二代TSH測(cè)定以免疫放射法為代表，稱為敏感TSH，靈敏度0.1m IU/L。第三代、第四代TSH測(cè)定方法為超敏感TSH測(cè)定方法，靈敏度可以達(dá)到0.01～0.001m IU/L。在TSH抑制治療的患者中建議選擇三代以上的TSH測(cè)定方法，為實(shí)施TSH抑制治療在檢測(cè)方面提供可行性保障。

根據(jù)患者腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度和TSH抑制治療的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到個(gè)體化的TSH控制目標(biāo)(本文后續(xù)內(nèi)容會(huì)詳細(xì)闡述)，使TSH處于偏低水平以抑制甲狀腺癌的復(fù)發(fā)。同時(shí)，使患者的甲狀腺激素水平(T3、T4)維持在正常范圍，達(dá)到一個(gè)亞臨床甲亢的水平。為使甲狀腺激素對(duì)心臟、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)相對(duì)較小，應(yīng)避免使患者的甲狀腺功能處于臨床甲亢的水平。對(duì)于存在影響甲狀腺結(jié)合球蛋白水平的疾病或因素(比如低蛋白血癥、妊娠等)時(shí)，要同時(shí)測(cè)定游離T3、游離T4，以便準(zhǔn)確地了解甲狀腺功能的狀態(tài)。甲狀腺激素的需要量會(huì)受多種因素的影響而發(fā)生變化，對(duì)于甲狀腺存在且功能正常者來(lái)說(shuō)，機(jī)體通過(guò)調(diào)節(jié)垂體TSH分泌，自行調(diào)整甲狀腺激素水平，按需分泌。但分化型甲狀腺癌患者的TSH抑制治療，不能進(jìn)行自動(dòng)調(diào)節(jié)，需要根據(jù)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能結(jié)果進(jìn)行藥物調(diào)整。在冬季機(jī)體對(duì)甲狀腺激素的需求量常常增加，夏季時(shí)甲狀腺激素需求量減少。另外，患者在長(zhǎng)達(dá)幾十年的隨診治療期間，分化型甲狀腺癌的情況、患者自身的情況(年齡變化，絕經(jīng)等)、合并癥的情況會(huì)出現(xiàn)很多變化，都需要調(diào)整TSH的控制目標(biāo)及藥物劑量。

分化型甲狀腺癌進(jìn)行TSH抑制治療的患者，在隨訪時(shí)除監(jiān)測(cè)甲狀腺功能外，還需監(jiān)測(cè)甲狀腺球蛋白水平和甲狀腺影像學(xué)檢查。

TSH抑制治療的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

在甲狀腺癌患者的TSH抑制治療中，給予充足的左甲狀腺素鈉，使TSH水平抑制在低于正常水平，也就是達(dá)到亞臨床甲亢的狀態(tài)。這種非生理狀態(tài)對(duì)身體會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，因而在TSH抑制治療的患者中，需要密切關(guān)注這些不良反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，TSH抑制療法的不良反應(yīng)與TSH的抑制水平，TSH受抑制的持續(xù)時(shí)間、患者年齡以及患者的基礎(chǔ)疾病等因素相關(guān)。TSH抑制治療的常見不良反應(yīng)主要包括對(duì)患者心臟、骨骼等的影響，正確認(rèn)識(shí)及監(jiān)測(cè)這些不良反應(yīng)，能夠使TSH抑制治療更加安全有效。

TSH長(zhǎng)期抑制治療會(huì)增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生，并可能導(dǎo)致患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對(duì)于擬行TSH抑制治療的患者，治療前需要進(jìn)行骨密度的測(cè)定，以及血、尿鈣磷水平和骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)的檢測(cè)，并進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。而對(duì)于患分化型甲狀腺癌的絕經(jīng)后婦女，擬進(jìn)行TSH抑制治療者，建議接受骨質(zhì)疏松的預(yù)防治療，補(bǔ)充鈣劑和維生素D。對(duì)于已經(jīng)達(dá)到骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行TSH抑制治療，則需要在補(bǔ)充鈣劑和維生素D的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他骨質(zhì)疏松的治療藥物。

長(zhǎng)期使用超生理劑量甲狀腺激素，形成亞臨床甲亢。特別是TSH需長(zhǎng)期維持在很低水平(<0.1m IU/L)時(shí)，可能影響分化型甲狀腺癌患者的心血管病相關(guān)事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高。超生理劑量的甲狀腺激素，對(duì)心臟的不利影響主要包括加重心臟負(fù)荷和心肌缺血，引發(fā)或加重心律失常，引起靜息性心動(dòng)過(guò)速、心肌重量增加、平均動(dòng)脈壓增大、舒張和(或)收縮功能失調(diào)等。減少甲狀腺素劑量后則上述諸多受損情況可逆轉(zhuǎn)。對(duì)需要進(jìn)行TSH抑制治療的分化型甲狀腺癌患者，治療前需要評(píng)估基礎(chǔ)心臟情況；定期監(jiān)測(cè)心電圖，有癥狀的患者或者心臟疾病高?；颊咝枰M(jìn)行動(dòng)態(tài)心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查；定期進(jìn)行血壓、血糖和血脂水平監(jiān)測(cè)。必要時(shí)可測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度來(lái)協(xié)助評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性。對(duì)于TSH抑制治療的患者，為減輕對(duì)心臟的不良反應(yīng)，如無(wú)β受體阻滯劑禁忌證，應(yīng)考慮給予該類藥物。文獻(xiàn)報(bào)道，使用β受體阻滯劑3～4個(gè)月后.外源性亞臨床甲亢帶來(lái)的心臟舒張功能和運(yùn)動(dòng)耐力受損可以得到顯著改善，并能改善心血管事件(尤其是心房顫動(dòng))的相關(guān)死亡率。對(duì)于有心臟基礎(chǔ)疾病或心血管事件的高危因素患者，應(yīng)規(guī)范使用心血管藥物治療，并適當(dāng)放寬TSH抑制治療的目標(biāo)。不同TSH的抑制水平，對(duì)心臟的影響程度也有差異。

有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)不同甲狀腺功能狀態(tài)的60歲以上老年人觀察房顫發(fā)生率隨訪10年的研究[11]發(fā)現(xiàn)，血清TSH≤0.1m IU/L的亞臨床甲亢的患者房顫累積發(fā)生率為28/1000患者年，甲狀腺功能正常者(TSH 0.4～5m IU/L)房顫累積發(fā)生率為11/1000患者年。TSH明顯降低的老年人發(fā)生房顫的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是TSH正常者的3.1倍(95%CI 1.7～5.5，P<0.001)，而TSH輕度降低(0.1～0.4 m IU/L)或者升高(TSH＞5m IU/L)的患者與TSH正常者相比，房顫的10年發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。

TSH受抑制對(duì)心臟事件及全因死亡的影響，不但與TSH的降低水平相關(guān)，還與持續(xù)時(shí)間有關(guān)。有文獻(xiàn)[12]報(bào)道，70歲婦女診斷亞臨床甲亢后2年、5年和10年死亡率分別多增加1.5%、4.0%和8.7%，男性患者分別增加2.3%、5.7%和10.7%。由此可見，TSH抑制水平越低、持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)越大。

既然TSH抑制治療可能發(fā)生的不良反應(yīng)與TSH的抑制水平以及TSH受抑制的持續(xù)時(shí)間相關(guān)，因此，對(duì)于分化型甲狀腺癌的患者要進(jìn)行個(gè)體化的TSH抑制治療。對(duì)不同的患者，采取不同的TSH抑制程度就顯得非常必要?；谶@種個(gè)體化管理的策略，2012年發(fā)表的我國(guó)《甲狀腺結(jié)節(jié)及分化型甲狀腺癌指南》[14]建議，給予分化型甲狀腺癌的患者雙風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)定個(gè)體化的TSH控制目標(biāo)(具體目標(biāo)值詳見下文)。以減少TSH長(zhǎng)期受抑制所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。有文獻(xiàn)報(bào)道，雙風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不僅能顯著降低分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，還能明顯減少外源性亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致的心血管疾病及其他疾病相關(guān)事件的門診就診率、住院率[13]。該研究中將患者分為兩組：①A組(304例)：未進(jìn)行雙風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估直接行術(shù)后TSH抑制治療；②B組(252例)：按照分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層條件和TSH抑制治療的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)分層條件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，按照雙風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果制定DTC術(shù)后TSH抑制治療目標(biāo)。結(jié)果A組患者3年內(nèi)的無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率為96.8%；B組患者3年內(nèi)的無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率為99.2%。B組3年無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率明顯高于A組(P=0.044)。B組患者的心血管及其他疾病相關(guān)事件的住院率較A組患者降低了89%。

由此可見，根據(jù)雙風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，即分化型甲狀腺癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度和TSH抑制治療的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)體化的TSH抑制目標(biāo)，以減少TSH抑制治療的不良反應(yīng)。

TSH的控制目標(biāo)

近年來(lái)，TSH抑制治療的理念發(fā)生了轉(zhuǎn)變，摒棄單一標(biāo)準(zhǔn)，制定個(gè)體化治療目標(biāo)。針對(duì)分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)程度及TSH抑制治療的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)制定的TSH抑制的目標(biāo)，不同地區(qū)、不同的指南也不完全相同。

在中國(guó)2012年發(fā)表的 《甲狀腺結(jié)節(jié)及分化型甲狀腺癌指南》中[14]，將患者的甲狀腺癌及基礎(chǔ)疾病進(jìn)行綜合評(píng)估，甲狀腺癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層見表1，將患者分為低危、中危、高危三組；TSH抑制治療不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)分層見表2，同樣也分為低危、中危、高危三組。不同組別，TSH抑制治療的目標(biāo)有所差異。在術(shù)后1年之內(nèi)的治療初期，與之后的隨訪期相比，TSH抑制治療的目標(biāo)在各組都相對(duì)更加嚴(yán)格，詳見表3。TSH抑制治療的目標(biāo)經(jīng)歷了一個(gè)從單純強(qiáng)調(diào)減少腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，到根據(jù)雙風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定個(gè)體化抑制目標(biāo)的漫長(zhǎng)過(guò)程，更好地向“以患者為中心”的疾病管理模式轉(zhuǎn)化。

表1 腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層

表2 TSH抑制治療不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)分層

表3a TSH抑制治療初治期(術(shù)后1年)

表3b TSH抑制治療隨訪期

小 結(jié)

TSH抑制治療分化型甲狀腺癌，對(duì)不同的患者采取不同的TSH抑制標(biāo)準(zhǔn)十分必要。通過(guò)個(gè)體化的TSH抑制治療，達(dá)到在減少腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、降低癌腫相關(guān)死亡的同時(shí)，也盡量避免和減少由于TSH長(zhǎng)期抑制帶來(lái)的亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)導(dǎo)致的不良反應(yīng)。但是這種個(gè)體化管理，對(duì)臨床工作實(shí)施帶來(lái)了更大的挑戰(zhàn)，需要醫(yī)生全面深入地理解和掌握TSH抑制治療的策略。

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